專利名稱：咪唑并吡啶衍生物、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的咪唑并吡啶化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
從結(jié)構(gòu)的觀點看，很多咪唑并吡啶化合物的實例已經(jīng)在文獻中公開，尤其是它們的治療特性。例如，一些化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(WO 0153263)、病毒感染(WO 0100611)、過敏(EP 144101)或癌癥(WO 0244156)。
AMP-活性蛋白激酶(AMPK)是一種與能量應(yīng)力的細胞反應(yīng)有關(guān)的蛋白激酶。例如，在體育運動過程中，該蛋白由于細胞內(nèi)AMP的濃度增加和相隨的ATP濃度的降低而激活。
AMPK磷酸化并改變糖-脂代謝關(guān)鍵酶的活性。事實上，AMPK在脂肪生成中起重要作用，這是因為它通過使乙?；?輔酶A羧化酶和HMG輔還原酶失活而抑制了脂肪酸和膽固醇的合成。AMPK減少了控制甘油三酸酯的合成的脂肪酸合酶(FAS)的表達。
此外，AMPK還減少了新糖生成關(guān)鍵酶(PEPCK)之一的表達，這表明其自身對肝葡萄糖產(chǎn)生的抑制。
最后，AMPK通過促進肌肉中葡萄糖的傳輸來增加葡萄糖的利用。
所有這些性質(zhì)綜合起來使AMPK成為治療糖尿病以及與其相關(guān)的代謝紊亂的選擇目標(biāo)，因此對AMPK藥理學(xué)活化劑的探尋對治療這些疾病具有重要價值[見Winder WW和Hardie DGAMP-活性蛋白激酶，代謝總開關(guān)在II型糖尿病中的可能的作用(AMP-activated protein kinase，a metabolic master switchpossible roles in type 2diabetes)；Am.J.Physiol.，40E1-E10，(1999)和引用的參考文獻]。
現(xiàn)在申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有新的環(huán)烷基咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)的新咪唑并吡啶化合物具有AMPK活性，而且更精確的是具有抗糖尿病和抗高脂血性。
更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽
其中◆R1代表氫原子、鹵素原子或烷基、多鹵代烷基、氰基、硝基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，◆R2代表氫原子、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或R20-C(X)-基團，其中 R20代表烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基， X代表氧原子、硫原子或NR21，其中R21代表氫原子或烷基，◆R3代表氫原子或烷基，◆n代表1至6的整數(shù)， 指: 或 需要理解-術(shù)語“烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，-術(shù)語“烷氧基”表示烷基-氧基團，其中直鏈或支鏈的烷基鏈含有1至6個碳原子，-術(shù)語“芳基”表示苯基或聯(lián)苯基，-術(shù)語“多鹵代烷基”表示含有1至3個碳原子和1至7個鹵素原子的直鏈或支鏈碳鏈，-術(shù)語“雜芳基”表示具有5至11個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中至少一個環(huán)是芳香族的，而且其在單環(huán)系統(tǒng)或雙環(huán)系統(tǒng)中含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，以及-在芳基和雜芳基表述中使用的術(shù)語“任選取代的”是指所述芳基和雜芳基被一個或兩個選自鹵素原子和烷基、烷氧基、多鹵代烷基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個或兩個烷基取代)和其中Rd代表羥基、烷氧基和氨基的-C(O)Rd的相同或不同的取代基取代，需要理解，雜芳基還可以在雜芳基的非芳香族部分上被氧基取代。
不具有任何限制意義地可提到的藥用可接受酸有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
不具有任何限制意義地可提到的藥用可接受堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等。
代表的基團優(yōu)選是 本發(fā)明優(yōu)選的實施方案涉及其中R1代表氫原子的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為其中R2代表氫原子或R20-C(O)-的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及其中R3代表氫原子的式(I)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選R20是烷氧基，更優(yōu)選是乙氧基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，n代表整數(shù)4、5或6，更優(yōu)選其是5。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案涉及這樣的式(I)的化合物，即其中R1代表氫原子，R2代表氫原子或R20-C(O)-，其中R20代表烷氧基，且n是4或5。
可被提到的本發(fā)明優(yōu)選的化合物尤其為3-環(huán)庚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺和3-環(huán)辛基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)的化合物作為起始材料 其中R1和n如式(I)的定義，其中式(II)的化合物與式(III)的異硫氰酸酯化合物縮合
S＝C＝N-C(X)-R20(III)其中X和R20如式(I)的定義，獲得式(IV)的中間體 其中R1、n、X和R20如式(I)的定義，其中在堿性介質(zhì)中并在適宜的催化劑存在下，使式(IV)的化合物進行分子內(nèi)環(huán)化作用，從而獲得(I/a)化合物 其是式(I)化合物的具體情形，其中R1、n、X和R20如式(I)的定義，在酸性介質(zhì)中，任選地將式(I/a)的化合物轉(zhuǎn)變成式(I/b)的化合物 其是式(I)化合物的具體情形，其中R1和n如式(I)的定義，其中在堿性介質(zhì)中，在鹵代烷Alk-Z(其中Alk代表烷基，Z代表鹵素原子)幫助下，將式(I/b)化合物的胺官能團官能化，以獲得式(I/c)的化合物
其是式(I)化合物的具體情形，其中R1和n如式(I)的定義且Alk如上定義，在堿性介質(zhì)中，任選地在適宜的催化劑存在下，式(I/b)和(I/c)的化合物可以與R2-Z’(其中R2如式(I)的定義，Z′表示離核基團，例如鹵素原子或三鹵代烷基)反應(yīng)，以獲得式(I)的化合物，其中(I/a)、(I/b)和(I/c)構(gòu)成了式(I)化合物的全體，而且-必要時，可以根據(jù)常規(guī)的提純技術(shù)進行提純，-必要時，根據(jù)常規(guī)的分離技術(shù)分離成立體異構(gòu)體，-如果需要，轉(zhuǎn)變成與藥用可接受酸或堿的加成鹽，需要理解-在上述方法過程中，在合適的時間點，為了合成的需要，可保護起始反應(yīng)物(II)和(III)中的羰基、氨基或烷基氨基，接著在縮合后，脫保護，-可以根據(jù)文獻中已知方法制備反應(yīng)物(II)和(III)。
這些化合物尤其在減少甘油三酸脂和血糖水平方面呈現(xiàn)出優(yōu)異的活性。這些性質(zhì)表明它們可以用于治療和/或預(yù)防高血糖、脂血異常癥，尤其是治療非胰島素依賴性II型糖尿病、肥胖癥、葡萄糖不耐性和尤其是心血管領(lǐng)域的糖尿病的并發(fā)癥。
鑒于這些化合物的活性，它們還可用于治療和/或預(yù)防其它疾病，包括I型糖尿病、高甘油三酸癥、代謝綜合征、胰島素抗性、糖尿病脂血異常、高脂血和高膽醇血癥。
本發(fā)明還涉及包括至少一種式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物，該組合物還可以包括一種或多種惰性的、無毒的、藥用可接受的賦形劑或載體。
尤其可提到的本發(fā)明的藥物組合物為適合用于口服、腸道外和鼻腔給藥的那些、片劑或糖錠、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、藥膏、皮膚凝膠劑等。
給藥量根據(jù)病人的年齡和體重、疾病的類型和嚴(yán)重性以及給藥途徑而改變，給藥途徑可以是口服、鼻腔、腸道或非腸道。通常，1-3次給藥的單位劑量范圍為每24小時0.1-500mg。
下列實施例用于說明但不以任何形式限制本發(fā)明。所述化合物的結(jié)構(gòu)通過通常的分光和光譜分析技術(shù)來證實。
起始材料是已知的產(chǎn)品或根據(jù)已知的方法制備。
制備例1N2-環(huán)己基-2，3-吡啶二胺步驟aN-環(huán)己基-3-硝基-2-吡啶胺在碳酸鉀(13.81g)存在下，將250ml DMF中的由0.1mol(15.85g)2-氯-3-硝基吡啶和0.1mol(11.50ml)環(huán)己基胺組成的混合物在120℃加熱4小時。然后用200ml乙醚萃取該溶液并用水洗滌有機相三次。經(jīng)硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)掉乙醚。
步驟bN2-環(huán)己基-2，3-比啶二胺將800ml乙醇、0.05mol(11.06g)前述步驟制備的硝化化合物和3.5g鈀炭引入到高壓釜中。在50kg氫氣下在60℃加熱該混合物30分鐘，然后在環(huán)境溫度水平攪拌3個小時以均勻化該溶液。該時間過后，經(jīng)Büchner過濾該溶液，然后兩次過濾以去除最終的殘留物鈀炭，并且減壓蒸發(fā)掉乙醇。
制備例2N2-環(huán)庚基-2，3-吡啶二胺試驗方案與制備例1所用的相同，從代替步驟a中的環(huán)己基胺為環(huán)庚基胺開始。
制備例3N2-環(huán)辛基-2，3-吡啶二胺試驗方案與制備例1所用的相同，從代替步驟a中的環(huán)己基胺為環(huán)辛基胺開始。
實施例13-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酸乙酯步驟a{[2-(環(huán)己基氨基)-3-吡啶基]亞氨基}(二乙氨基)甲基氨基甲酸乙酯在環(huán)境溫度下攪拌50ml DMF中的由制備例1得到的0.02mol(3.82g)3-氨基-2-環(huán)己基氨基吡啶和0.02mol乙氧基羰基異硫氰酸酯的混合物3個小時。然后將該溶液冷卻到0℃，并順序加入0.05mol二丙基胺和0.02mol氯化汞。15分鐘后，移除冰浴并在環(huán)境溫度下攪拌該溶液4個小時。用100ml乙酸乙酯稀釋該溶液后，在硅藻土上進行過濾并減壓蒸發(fā)掉溶劑。然后用乙腈重結(jié)晶獲得的粗品。
步驟b3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酸乙酯將前述步驟中制備的0.0048mol化合物溶解在100ml甲醇溶液和15％氫氧化鈉溶液中(50/50)。回流加熱該溶液3個小時后，蒸發(fā)掉甲醇。抽濾出沉淀物，用水洗滌并用乙腈重結(jié)晶。
熔點264℃實施例23-環(huán)庚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基-2-氨基甲酸乙酯試驗方案與實施例1所用的相同，在步驟a中，用制備例2得到的3-氨基-2-環(huán)庚基氨基吡啶代替3-氨基-2-環(huán)己基氨基吡啶。
熔點177℃實施例33-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺將實施例1的化合物加入到100ml用氣態(tài)HCl飽和的二噁烷溶液中，回流加熱該溶液12個小時。冷卻該溶液后，抽濾出沉淀物，用碳酸氫鈉洗滌，然后用乙腈重結(jié)晶。
熔點210℃實施例43-環(huán)庚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺試驗方案與實施例3所用的相同，用實施例2的化合物作為起始材料。
熔點210℃實施例53-環(huán)辛基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺試驗方案與實施例1所用的相同，在步驟a中，用制備例3的3-氨基-2-環(huán)辛基氨基吡啶代替3-氨基-2-環(huán)己基氨基吡啶。
熔點198℃藥理學(xué)研究實施例A細胞模型中的AMPK活性從大鼠分離肝細胞根據(jù)Berry和Friend的方法[J.Cell Biol，43，506-520(1969)]分離肝細胞。根據(jù)Daveis等人[Eur.J.Biochem.，186，123-128(1989)]所述的方法，測定AMPK的活性。該方法首先進行肽底物(SAMS)的[γ-32P]-ATP的磷酸化作用，基于ACC的AMPK磷酸化的位點周圍的序列。測定AMPK活性的反應(yīng)以將等分反應(yīng)介質(zhì)沉淀在磷酸纖維素濾紙(Whatman P81)上結(jié)束，SAMS肽被固定在所述濾紙上，洗滌后測定其放射活性。
例如，以500μm濃度作用30分鐘后，實施例4的化合物可激活A(yù)MPK為312％(與基礎(chǔ)值比較)，然而用作參照的同樣濃度的AICA核糖核苷在同樣條件下激活A(yù)MPK為178％。
實施例B降脂血活性在肥胖的ob/ob小鼠的體內(nèi)測試本發(fā)明的產(chǎn)物，所述小鼠用作與胰島素抗性相關(guān)的肥胖癥的模型。例如，經(jīng)口給予125mg/kg實施例4的化合物大大減少了甘油三酸酯，然而，要經(jīng)口給予250mg/kg二甲雙胍才能獲得同樣的減少量。
在該模型中，證明本發(fā)明的化合物是有效的降脂血劑。
實施例C藥物組合物用于制備每片包含5mg化合物的1000片片劑的配方實施例4的化合物……………………………………5g羥丙基甲基纖維素…………………………………2g小麥淀粉……………………………………………10g乳糖…………………………………………………100g硬脂酸鎂……………………………………………3g。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽 其中◆R1代表氫原子、鹵素原子或烷基、多鹵代烷基、氰基、硝基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，◆R2代表氫原子、烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或R20-C(X)-基團，其中 R20代表烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基， X代表氧原子、硫原子或NR21，其中R21代表氫原子或烷基，◆R2代表氫原子或烷基，◆n代表1至6的整數(shù)，◆式 指 或 需要理解-術(shù)語“烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，-術(shù)語“烷氧基”表示烷基-氧基團，其中直鏈或支鏈的烷基鏈含有1至6個碳原子，-術(shù)語“芳基”表示苯基或聯(lián)苯基，-術(shù)語“多鹵代烷基”表示含有1至3個碳原子和1至7個鹵素原子的直鏈或支鏈碳鏈，-術(shù)語“雜芳基”表示具有5至11個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中至少一個環(huán)是芳香族，而且其在單環(huán)系統(tǒng)或雙環(huán)系統(tǒng)中含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，以及-在芳基和雜芳基的表述中使用的術(shù)語“任選取代的”是指所述芳基和雜芳基被一個或兩個選自鹵素原子和烷基、烷氧基、多鹵代烷基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個或兩個烷基取代)和其中Rd代表羥基、烷氧基和氨基的-C(O)Rd的相同或不同的取代基取代，需要理解所述雜芳基可以在雜芳基的非芳香族部分被氧取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中式 相應(yīng)于
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R1代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R2代表氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R2代表R20-C(O)-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R3代表氫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3、5和6中任一項的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R20代表烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中n代表4至6的整數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中 代表 R1代表氫原子，R2代表氫原子或其中R20代表烷氧基的R20-C(O)-，并且n代表4或5。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4、6、8和9中任一項的式(I)化合物，其是3-環(huán)庚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4、6和8中任一項的式(I)化合物，其是3-環(huán)辛基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。
12.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)化合物作為起始材料 其中R1和n如式(I)的定義，使式(II)的化合物與式(III)的異硫氰酸酯化合物縮合S＝C＝N-C(X)-R20(III)其中X和R20如式(I)的定義，獲得式(IV)的中間體 其中R1、n、X和R20如式(I)的定義，在堿性介質(zhì)中和適宜的催化劑存在下，使式(IV)的化合物進行分子內(nèi)環(huán)化作用，從而獲得化合物(I/a) 其是式(I)化合物的具體情形，其中R1、n、X和R20如式(I)的定義，在酸性介質(zhì)中，任選將式(I/a)的化合物轉(zhuǎn)變成式(I/b)的化合物 其是式(I)化合物的具體情形，其中R1和n如式(I)的定義，在堿性介質(zhì)中，在鹵代烷Alk-Z(其中Alk代表烷基，Z代表鹵素原子)幫助下，將式(I/b)化合物的胺官能團官能化，從而獲得式(I/c)的化合物 其是式(I)化合物的具體情形，其中R1和n如式(I)的定義且Alk如上定義，在堿性介質(zhì)中，任選地在適宜的催化劑存在下，使式(I/b)和(I/c)的化合物與R2-Z’(其中R2如式(I)的定義且Z′表示離核基團，例如鹵素原子或三鹵代烷基)反應(yīng)，獲得式(I)的化合物，其中(I/a)、(I/b)和(I/c)構(gòu)成了式(I)化合物的全體，而且-必要時，可以根據(jù)常規(guī)的提純技術(shù)進行提純，-必要時，根據(jù)常規(guī)的分離技術(shù)分離成立體異構(gòu)體，-如果需要，轉(zhuǎn)變成與藥用可接受酸或堿的加成鹽，需要理解-在上述方法過程，在合適的時間點，為了合成的需要，可保護起始反應(yīng)物(II)和(III)中的羰基、氨基或烷基氨基，接著在縮聚后，脫保護，-可以根據(jù)文獻中已知的方法制備反應(yīng)物(II)和(III)。
13.藥物組合物，該藥物組合物包括至少一種權(quán)利要求1-11任一項的化合物作為活性成分，或者還包括一種或多種惰性的、無毒的、藥用可接受的賦形劑或載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，該藥物組合物包括至少一種權(quán)利要求1-11中任一項的活性成分，其用于制備用作AMPK活化劑的藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，該藥物組合物包括至少一種權(quán)利要求1-11中任一項的活性成分，其用于制備治療非胰島素依賴性II型糖尿病、肥胖癥、I型糖尿病、高脂血癥、高膽固醇癥及其心血管并發(fā)癥的藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，該藥物組合物包括至少一種權(quán)利要求1-11中任一項的活性成分，其用于制備治療I型和II型糖尿病及其心血管并發(fā)癥的藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，該藥物組合物包括至少一種權(quán)利要求1-11中任一項的活性成分，其用于制備治療I型和II型糖尿病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開式(I)的化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，這些化合物可以用作藥物。在式(I)中，R
文檔編號A61P9/10GK1711261SQ200380102714
公開日2005年12月21日 申請日期2003年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月5日
發(fā)明者S·羅, J－C·朗瑟洛, M·科普, D-H·凱尼亞爾, B·普法伊費爾, P·勒納德, J－G·比佐－埃斯皮亞 申請人:瑟維爾實驗室