專利名稱:7-[(間位取代的)苯基甘氨酸]1-碳代-1-去硫頭孢菌素的制作方法
本發(fā)明講的是新的具有改進(jìn)治療性能的β-內(nèi)酰胺抗生素。
美國專利第4，335，211號說明書中描述了一類在經(jīng)典的頭孢菌素分子中通常被硫占據(jù)的位置上有一亞甲基的β-內(nèi)酰胺抗菌素。盡管在合成上存在著相當(dāng)大的困難，然而由于它們的藥理性質(zhì)，目前對這種“碳代頭孢菌素”仍有著極大的興趣。上述美國專利的中心是關(guān)于生產(chǎn)旋光純未取代的和對-羥基苯甘氨酰衍生物的一種酶方法，然而也附帶談到了用甲磺酰胺基取代苯甘氨?；目赡苄浴?br>出人意料地現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在這種類型化合物中，在間位上發(fā)生苯甘氨酰基的取代產(chǎn)生了引人注目的改良的藥理性質(zhì)。
這樣，根據(jù)本發(fā)明提供了式Ⅰ的化合物，
(式中R1為C1至C4的烷基)或其一種可作藥用的鹽。
術(shù)語“C1至C4烷基”的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及叔丁基。但這一組中的較簡單的成員，換言之即甲基和乙基類似物表現(xiàn)出特別有前途。這樣，甲基和乙基類似物(即R1為甲基和乙基)顯示出卓越的抗菌活性與非常有利的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)的極好結(jié)合。這些優(yōu)越的性質(zhì)將以后結(jié)合說明書表1和表2進(jìn)行討論。
本發(fā)明的兩個較好的化合物是7β-〔2′-(R)-2′-(間-(甲基磺酰胺基)苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸和7β-〔2′-(R)-2′-(間-(乙基磺酰胺基)苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸。
術(shù)語“可作藥用的鹽”是指在式1化合物的4位上的羧基和/或2′位上的氨基通過標(biāo)準(zhǔn)的酸堿反應(yīng)生成的鹽。羧酸鹽可在4位上的羧基負(fù)離子和一正的反離子間生成。反離子最好是選自堿金屬和堿土金屬(象鋰、鈉、鉀、鋇和鈣);銨;有機(jī)正離子(例如二芐基銨、芐銨、2-羥乙基銨、雙(2-羥乙基)銨、苯基乙基芐銨、二芐亞乙基二銨及同類正離子)。以上術(shù)語所包含的其它正離子包括質(zhì)子化形式的普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺及質(zhì)子化形式的堿性氨基酸、象甘氨酸、烏氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸之類。
術(shù)語“鹽”還包括堿性基團(tuán)(例如(2′)氨基)與有機(jī)或無機(jī)酸通過標(biāo)準(zhǔn)的酸堿反應(yīng)形成的鹽。這種酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)(pamoic acid)、粘酸、D-谷氨酸、d-樟腦酸、戊二酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸及類似的酸。
那些熟練的技術(shù)人員將會立即明白，本發(fā)明的化合物由于有2′-氨基和4-羧基而可以以內(nèi)鹽(“兩性離子”)的形式存在。式Ⅰ化合物的這種兩性離子構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式Ⅰ化合物也可以作為溶劑化物和水合物存在。例如，這些化合物可以與水合作用的水一起，或是與一個或許多或其任何部分的母液溶劑分子一起結(jié)晶。本發(fā)明包括了這種化合物的溶劑化物和水合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物制劑，包括式Ⅰ化合物或它的一種可作藥用的鹽以及可作藥用的載體。
在談到口服制劑時(例如片劑和膠囊)，術(shù)語“可作藥用的載體”包括一般的賦形劑，象粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍糖、聚乙烯吡咯烷、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖及淀粉)、填料和載體(例如玉米淀粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高岺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉、藻酸)、崩解劑(例如croscarmellose sodium、微晶纖維素、玉米淀粉、淀粉乙醇酸鈉、藻酸)和可變化的濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)，以及潤滑劑(如硬脂酸鎂和其它硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、硅氧烷流體、滑石、蠟、油及膠體二氧化硅)。諸如薄荷、冬青油、櫻桃調(diào)味香料等的調(diào)味劑也可以用。加入著色劑使劑型在外觀上更具有美感或有助于識別產(chǎn)品將是值得的。片劑也可用本領(lǐng)域中熟知的方法包膜。
本發(fā)明的藥物制劑也可以是口服液體制劑的形式。這種制劑可以是(a)水或油的懸浮體、溶液、乳劑或漿體，或(b)使用前用水或其它適宜的調(diào)料重新配制的干粉。當(dāng)與這種口服液體制劑一起使用時，“可作藥用的載體”這一術(shù)語包括常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑(例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或象杏仁油、精餾的椰子油之類的氫化食用油、油狀脂、丙二醇或乙醇)和象對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸之類的防腐劑。
根據(jù)本發(fā)明更為滿意的是那些適于口服的藥物制劑。
藥物也可用于靜脈注射(IV)。具體地說，水溶型的抗生素化合物可以溶于一種平常用的靜脈用流體并經(jīng)輸注給藥。當(dāng)與靜脈注射用的藥劑結(jié)合使用時，術(shù)語“可作藥用的載體”包括象生理食鹽水、林格爾溶液或5%葡萄糖溶液。
為肌內(nèi)注射用，可以將抗菌素化合物的一種適宜的鹽型(例如鹽酸化物或鈉鹽)與可作藥用的載體配制成無菌制劑。這種無菌制劑的實例是將一種合適的鹽型溶于一種藥用稀釋劑(例如注射用水、生理食鹽水、5%葡萄糖溶液)里，或懸浮在含水基質(zhì)或可作藥用的油中(例如象油酸乙酯之類的長鏈脂肪酸酯)。
局部用的制劑可用諸如親水或憎水基質(zhì)的“可作藥用的載體”配制，這種基質(zhì)包括油膏、乳化劑或洗劑。
抗菌素化合物的獸用藥物制劑可用家畜喂食或飲水的方式給藥?；蛘撸衔锟梢杂靡环N“可作藥用的載體”(例如長期釋放或快速釋放基質(zhì))配制成乳房內(nèi)制劑。
式Ⅰ化合物也可以配制成單位劑型的無菌小藥瓶、相互隔開的無菌塑料小囊或無菌密封安瓿的形式。式Ⅰ化合物(或相應(yīng)的可作藥用的鹽)可以是干粉或晶體或者凍干型。每單位劑量的抗菌素化合物的量可在約100毫克至10克之間變動。
式Ⅰ化合物的治療有效量通常每次為每公斤體重由約2.5毫克至50毫克化合物。成年人通常總量為每天約0.25毫克至12克。
式Ⅰ化合物用于治療或控制溫血動物中革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌引起的疾病。這個方法包括對傳染寄主給予治療有效量的抗菌素化合物。
在實施這一方法時，抗菌素化合物可以每天一次給藥或多次給藥。治療安排可以要求在加長的時間內(nèi)給藥，例如幾天或2至3周。每次給藥量或給藥總量決定于傳染病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、病人的年齡和一般健康狀況以及病人和傳染病中的微生物對式Ⅰ化合物的耐藥量這些因素。
選擇的式Ⅰ化合物和作為對照的具有類似結(jié)構(gòu)的化合物的抗菌活性以下列體外試驗數(shù)據(jù)說明。表Ⅰ中列出了化合物對廣范圍的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的最小抑制濃度(MIC)。MIC值是用標(biāo)準(zhǔn)的瓊脂稀釋試驗法得到的。鑒于申請化合物的高度的溶液穩(wěn)定性，它們的卓越的體外試驗活性特別令人驚異。一種β-內(nèi)酰胺化合物的高度的溶液穩(wěn)定性直到現(xiàn)在還被當(dāng)作指示β-內(nèi)酰胺的低酰化能力以及這種化合物的低抗菌活性。
本發(fā)明的甲基化合物的鄰位類似物的抗菌活性，作為化合物3列于表1中。特別要注意R1取代基的位置使這類化合物的抗菌活性有巨大的差別。
表Ⅰ所選擇的化合物對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的對照體外試驗抗菌活性試驗微生物＊試驗化合物5最小抑制濃度(微克/毫升)1 2 3金黃色葡萄球菌X1.1 1 2 64金黃色葡萄球菌V4144 8 128金黃色葡萄球菌S13E1，42 2 64表皮葡萄球菌EPI134 8 128表皮葡萄球菌EPI232 4 128釀膿鏈球菌C203 0.25 0.25 16肺炎鏈球菌派克I 1 2 64流感嗜血桿菌C.L. 2 2 16大腸埃希氏桿菌N10 0.5 2 128大腸埃希氏桿菌EC14 0.25 0.25 64大腸埃希氏桿菌TEM10.25 0.25 64肺炎克雷伯氏菌X26 0.25 0.25 32肺炎克雷伯氏菌X68 0.25 0.5 64產(chǎn)氣腸桿菌C32 2 4 128+產(chǎn)氣腸桿菌B17 1 2 128+陰溝腸桿菌EB5 4 8 128+傷寒沙門氏菌X514 0.5 2 128
續(xù)表Ⅰ試驗微生物＊試驗化合物5最小抑制濃度(微克/毫升)1 2 3傷寒沙門氏菌1335 0.5 2 128宋內(nèi)氏志賀氏菌N9 0.5 2 128＊試驗微生物名稱后邊的數(shù)字和字母指的是菌株。
1β-內(nèi)酰胺酶制造者3抗二甲氧基苯青霉素4抗青霉素G5試驗化合物是按以下編為1，2和3號的。
1、7-(R)-〔2′-(R)-2′-氨基-2′-(間-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽。
2、7-(R)-〔2′-(R)-2′-氨基-2′-(間-(乙基磺酰胺基)苯基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽。
3、7-(R)-〔2′-(R)-2′-氨基-2′-(鄰-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽。
本發(fā)明化合物的另一特征是在象鼠類這樣的試驗動物中表現(xiàn)出優(yōu)良的體內(nèi)血液中濃度。例如，本發(fā)明化合物的優(yōu)良的體內(nèi)試驗藥物代謝動力學(xué)列于下面表Ⅱ中。這個表中，列出了式1的甲基和乙基化合物連同三個其它的對照化合物在鼠體靜脈內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)。(三個對照化合物是式Ⅰ的甲基化合物的對位異構(gòu)體，以及式1化合物的未取代的苯甘氨酰類似物和對-羥苯基甘氨酰類似物。未取代的苯基甘氨酰類似物和對-羥苯基甘氨酰類似物在美國專利第4，335，211中是作為實例闡述的。)。試驗是用本技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的方法進(jìn)行的。(例如見Frank C.Tinsley等，J.Appl.Physiol.Resp-irat.Environ.Exercise Physiol.(54/5)1422-1426(1983)。
雄性Sprague-Dawley鼠按20毫克/公斤的劑量由靜脈注射給藥。給藥的化合物在血漿中的濃度是用大腸埃希氏菌菌株通過生物測定法進(jìn)行監(jiān)測的。由model-independent分析得來的生物測定結(jié)果列于下邊表Ⅱ在Ⅳ給藥的鼠體內(nèi)血漿參數(shù)試驗化合物a動物/時點 AUCb半存留期(分)1 5 28.5 3342 6 119 3173 5 18 334 6 12 415 6 20 39a試驗化合物按下面編為1，2，3，4和5號1、7-(R)-〔2′-(R)-2′-氨基-2′-(間-(乙基磺酰胺基)苯基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽。
2、7-(R)-〔2′-(R)-2′-氨基-2′-(間-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽。
3、7-(R)-〔2′-(R)-2′-氨基-2′-(對-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽。
4、7-(R)-〔2′-(R)-2′-氨基-2′-苯基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽。
5、7-(R)-〔2′-(R)-2′-氨基-2′-(對-羥苯基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽。
bAUC＝曲線下面積本發(fā)明化合物的卓越活性和藥物代謝動力學(xué)的大致情況使它們可用于治療或預(yù)防革蘭氏陽性和革蘭氏陰性及抗酸細(xì)菌對溫血動物引起的感染。
抗菌化合物可以口服給藥、非腸道給藥(例如靜脈、肌內(nèi)或皮下的)，或作為局部用的藥膏或溶液。口服給藥最好。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備式Ⅰ化合物或其可作藥用的鹽的方法，包括(a)由式Ⅱ化合物去掉氨基和/或羧基保護(hù)基
式中Q為氫或-氨基保護(hù)基，Q2為氫或-羧基保護(hù)基，規(guī)定不能Q和Q2都是氫;
(b)式Ⅲ化合物的?；?br> 其中Q2如上限定，在Q2不是氫時，去掉所帶的羧基保護(hù)基和所有的氨基保護(hù)基;或(c)式Ⅱ的外消旋化合物的拆分，其中Q和Q2為氫。
式Ⅱ的羧基保護(hù)基Q2為通常的羧基保護(hù)基，最好是沒有空間阻礙。這種基團(tuán)的例子有芐基和取代的芐基(例如4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、4-甲基芐基、3，5-二甲基芐基及4-氯代芐基)、甲硅烷基(例如三烷基硅基(三甲基硅基))以及鹵代烷基(例如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基和2-碘代乙基)。最好的酯基是芐基酯或取代的芐基酯。
用酰基側(cè)鏈?；舰蟮?β-氨基核化合物類似于?；?-氨基青霉烷酸、7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸及7-氨基頭孢烷酸的方法。
通常，?；磻?yīng)可由下式的?；瘎﹣韺崿F(xiàn)。
其中R1為C1至C4烷基，Q為氫或者更為滿意的為-氨基保護(hù)基，L為-好的離去基團(tuán)(例如氯、溴或-活化酯)。未保護(hù)的?；瘎┮部梢砸运峒映甥}的形式使用，例如鹽酸鹽。基團(tuán)L可以由游離酸不經(jīng)分離形成。酰化反應(yīng)通常是在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑中于約15℃至50℃下進(jìn)行的。合適的溶劑包括二氯甲烷。
一種方法是在一酸凈化劑存在下使7β-氨基核與-酰氯或酰溴簡單地混合。酰氯或酰溴可在原容器中生成。另一方法是把7β-氨基核與側(cè)鏈的游離羧酸(或它的酸性鹽)和縮合劑混合。適宜的縮合劑有N，N′-二取代的碳化二亞胺、諸如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二(正丙基)碳化二亞胺、N，N′-二(異丙基)碳化二亞胺、N，N′-二烯丙基碳化二亞胺、N，N′-雙(對-二甲胺基苯基)碳化二亞胺、N-乙基-N′-(4″-乙基嗎啉基)碳化二亞胺等。其它一些適宜的碳化二亞胺縮合劑已被Sheehan在美國專利第2，938，892號和Hofmann等人在美國專利第3，065，224號中公開。唑類(azolides)象N，N′-羰基二咪唑和N，N′-亞硫?；溥虻纫部捎米骺s合劑。象三氯氧磷、烷氧基乙炔及2-鹵代吡啶鎓鹽(例如碘化甲基2-氯代吡啶鎓、碘化甲基2-氟代吡啶鎓)之類的脫水劑也可用于游離酸或其酸性鹽與7β-氨基核的偶聯(lián)。
另一種?；ㄐ枰紫葘Ⅴ；鶄?cè)鏈的游離羧酸(或相應(yīng)的鹽)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的活化酯衍生物，然后再用它來?；恕；罨パ苌锸怯没鶊F(tuán)(例如對-硝基酚、2，4-二硝基酚、三氯酚、五氯酚、2-氯-4，6-二甲氧基三氮烯、N-氯代琥珀酰亞胺、N-氯代馬來酰亞胺、N-氯代鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑或1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑)酯化游離酸生成的?；罨パ苌镆部梢允怯芍T如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基、三氯甲基羰基和異丁-2-基羰基等基團(tuán)與?；鶄?cè)鏈羧酸形成的混合酸酐。混合酸酐是通過?；；鶄?cè)鏈的羧酸合成的。
或7β-氨基核可用酰基側(cè)鏈的N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)衍生物進(jìn)行?；?。通常，?；鶄?cè)鏈的游離酸與EEDQ是在惰性的極性有機(jī)溶劑中(例如四氫呋喃、乙腈等)中反應(yīng)的。所得到的EEDQ衍生物不經(jīng)分離即可用于?；?β-氨基核。
另一?；?β-氨基化合物的方法需要用酶助法，該法在美國專利第4，335，211中描述。
一種更為滿意的?；椒òò咽舰蠡衔锏柠}酸鹽懸浮在二氯甲烷中，加入N-甲基嗎啉和氨基保護(hù)的側(cè)鏈(作為游離酸)并冷卻此溶液。加入吡啶和磷酰氯以在原容器中產(chǎn)生側(cè)鏈形式的酰氯。反應(yīng)物在室溫下攪拌至反應(yīng)基本完全并以常規(guī)法分出?；暮水a(chǎn)物。
氨基和羧基保護(hù)基可用本技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的方法去掉。去掉這兩種保護(hù)基的條件的例子可分別在標(biāo)準(zhǔn)著作中找到，例如E.Haslam，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”(Protective Groups in Organ-ic Chemistry)，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第2和第5章及T.W.Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(Protective Groups in Orga-nic Synthesis)，John Wiley and Sons，New York，N.Y.1981，第5和7章。
去掉氨基保護(hù)基和羧基保護(hù)基的方法的例子也可在實驗章節(jié)中找到。例如叔丁氧羰基氨基保護(hù)基是用三氟乙酸去掉的，對硝基芐基羧基保護(hù)基是用氫解去掉的。
式Ⅱ化合物的外消旋混合物的拆分也可用常規(guī)方法完成。
式Ⅱ化合物是新的并由本發(fā)明進(jìn)一步提供。
式Ⅲ的7β-氨基-3-氯-1-碳代-1-去硫頭孢烯化合物可由相應(yīng)的3-羥基化合物按照下面方案1中的方法合成。
方案1
上面方案1中Q2為-羧基保護(hù)基，A′為-氨基保護(hù)基或酰基。
上面方案1中第一個反應(yīng)(式Ⅲb→式Ⅲa)代表的3-羥基的磺酰化可在惰性溶劑中有叔胺存在時于約0℃至35℃間進(jìn)行。適用的胺包括三乙胺、三(正丁)胺、吡啶、叔丁基二乙胺、二(異丙基)乙胺等胺類。有位阻的三烷基胺更好些。酰化劑可以是三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)、三氟甲磺酰氯(triflic chlo-ride)或三氟甲磺酸的其它適宜的酸性衍生物。此方法中所用的惰性溶劑有鹵代烴類(象氯仿、二氯甲烷、三氯乙烷等)、象四氫呋喃一類的醚類溶劑、象乙酸乙酯一類的酯、或象乙腈一類的其它惰性溶劑(例如見歐洲專利第211，540號)。
三氟甲磺酸酯(式Ⅲa)可用常規(guī)的分離方法從反應(yīng)混合物中回收，例如通過萃取。
?；^程中，側(cè)鏈基團(tuán)A′中也能被?；乃谢顫娀鶊F(tuán)都應(yīng)予以保護(hù)。例如，所有氨基取代基都要用常規(guī)的氨基保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，以免在與期望的磺?；磻?yīng)的競爭中生成酰胺。
在前面的反應(yīng)方案1中第二步的氯化反應(yīng)(式Ⅲa→式ⅡA)，可在溫度范圍大約為60～95℃利用氯化鋰在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。
能夠用于氯化反應(yīng)的非質(zhì)子傳遞極性溶劑有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈及其它類似的溶劑。二甲基甲酰胺更為可取。
反應(yīng)最好是在約75℃至85℃的溫度內(nèi)用比計算量過量的氯化鋰進(jìn)行。
Q2上更為滿意的羧基保護(hù)基是芐基或取代的芐基。
氯化反應(yīng)完成后，3-鹵代-1-碳代-3頭孢烯羧酸酯可用常規(guī)的分離方法由反應(yīng)混合物中回收并用色譜法純化。
同反應(yīng)方案1中第一個反應(yīng)一樣，起始物中存在的所有氨基在氯化反應(yīng)中都應(yīng)事先保護(hù)。在反應(yīng)的一個實例中將7β-苯氧乙酰胺基-3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-1-去硫頭孢烯-4-甲酸芐酯溶于二甲基甲酰胺中并加入過量的(例如過量3-4摩爾)氯化鋰。溶液在約80℃下攪拌5至6小時。氯化反應(yīng)的進(jìn)行情況可周期性地取出少量反應(yīng)混合物用薄層層析跟蹤。反應(yīng)完成后，混合物用與水不混溶的有機(jī)溶劑稀釋，水洗，干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)品(7β-苯氧乙酰胺基-3-氯-1-碳代-1-去硫頭孢烯-4-甲酸芐酯)用色譜法(例如通過硅膠)進(jìn)行純化。
上面方案1中的末一步反應(yīng)是本技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的反應(yīng)，它可以是氨基的去保護(hù)基或由部分式子A′-NH-所代表的酰胺基的斷鏈(化合物ⅡA→化合物Ⅲ)。去氨基保護(hù)基在前面提到的關(guān)于式Ⅲ化合物的酰化及隨后的去保護(hù)基的參考文獻(xiàn)中都講了。
7-(酰胺基)側(cè)鏈的酰胺鍵的斷裂方法是本技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的。美國專利第3，507，862號作為實例闡明的一個方法是用亞硝酰氯。另一方法是在堿存在下(最好是含氮的有機(jī)堿)使用五氯化磷。后一種方法在例如美國專利第3，549，628、美國專利第3，679，515和美國專利第3，868，368中都描述了。
如在美國專利4211702號所述，在上述五氯化磷方法的一種改進(jìn)辦法中可使用亞磷酸三苯酯一氯動力學(xué)試劑。在美國專利第4，226，986號中陳述的類似的條件下，過量的(2至3當(dāng)量)這種試劑既可用于7-酰胺基的斷裂，也可用于1-碳代-1-去硫頭孢烯-3-烯醇的3-羥基(例如上述式Ⅲb的化合物)的氯化。
合成式Ⅲ的7-氨基化合物的另一方法是在英國專利第2，041，923A號說明書及其等同專利(例如歐洲專利第14，475A號說明書)所論述的方法。它一般需要將一個苯硫酚加到3-氫-1-碳代-1-去硫頭孢烯-4-甲酸7-疊氮酯化合物上。所產(chǎn)生的3-硫代-3，4-飽和化合物被氧化成相應(yīng)的3-亞砜化合物。3-亞砜化合物經(jīng)氯化，生成物3-亞砜-3-氯代化合物用堿處理(消除亞砜)得到3-氯-3-頭孢烯化合物。
圖解1中的3-羥基起始物(式Ⅲb)可按美國專利第4，665，171號說明書或歐洲專利第209，352號說明書中所描述的方法制成(有關(guān)論述還可見D.A.Evans等，Tetrahedron Lette-rs，26卷，第3783-3786和3787-3790頁(1985))。
這一方法在歐洲專利211，540和D.A.Evans等，Tetr-ahedron Letters，26，第3787-3790(1985)中有進(jìn)一步的描述。
第二種制備3-羥基1-碳代-1-去硫頭孢菌素的方法在M.Hatanaka等，Tet.Letters，24，第4837-4838(1983)中作了描述。此法與Evans法的相似之處在于β-內(nèi)酰胺環(huán)首先是通過2+2環(huán)加成生成的。但是，Hatanaka等人利用連接在1位氮上的乙酸酯形成六員環(huán)，氮原子在Dieckmann縮合一步中是作為親核試劑的。
在下面的制備和實例中，術(shù)語核磁共振譜、高效液相層析、場解吸質(zhì)譜、快速原子轟擊質(zhì)譜及比旋度分別縮寫為n.m.r.，HPLC，f.d.m.s.f.a.b.m.s.及o.r.。
在n.m.r.譜中使用了下列縮寫詞“S”為單峰，“d”為雙重峰，“dd”為雙重峰的雙重峰，“t”為三重峰，“g”為四重峰，“M”代表多重峰，“DMSO-d6”為全部質(zhì)子被氘代的二甲亞砜。
n.m.r.譜是用Varian聯(lián)社EM-390 90MHz核磁共振儀、Jeol FX-90Q 90MHz核磁共振儀、Jeol FX-90Q 90MHz核磁共振儀、Bruke公司270MHz或500MHz核磁共振儀以及通用電氣公司QE-300 300MHz核磁共振儀得到的?；瘜W(xué)位移以δ值(用四甲基硅為內(nèi)標(biāo)低場百萬分之幾)表示。
制備例1間-(甲磺酰胺基)苯甲醛將間-氨基苯甲醛聚合物(1210克，10.0摩爾)、四氫呋喃(12，000毫升)和水(495毫升)混合并在室溫下攪拌過夜。生成的淤漿冷卻到約5℃至10℃并加入吡啶(1580克，20摩爾)。反應(yīng)液大約保持在10℃時滴入甲基磺酰氯(2290克，20摩爾)。反應(yīng)物在冰浴上攪拌過夜，在此期間浴中冰融化，反應(yīng)溫度升至約15°至20℃。將四氫呋喃于減壓下蒸去，余物中加入1N鹽酸(6升)。得到的漿狀物于室溫下攪拌約8小時。漿中的橙色細(xì)粒狀物過濾收集，水洗(約6升)，在40℃下干燥48小時得1833克物料。取940克這種物料，以含有炭黑和碳酸鈉的乙酸乙酯混合物重結(jié)晶，由此溶液中得到的兩批晶體共874克間-(甲磺酰胺基)苯甲醛n.m.r.(360MHz、DMSO-d6)δ3.05(S，3)，7.5-7.9(m，4).9.9(S，1)，10.1(S，1)。
制備例2D，L-2-氨基-2-(間-(甲基磺酰胺基)苯基)乙腈將濃氨氧化銨(43毫升)冷至10℃。加入氰化鈉(5.4克，110毫摩爾)、氯化銨(5.5克，102毫摩爾)及間-甲磺酰胺基苯甲醛(10.0克，50毫摩爾)，所形成的溶液于10°至15℃下攪拌4小時，于15℃下減壓除去過量的氨，加入濃鹽酸將余物的pH調(diào)至7.0。生成的溶液用乙酸乙酯萃取(6次)，合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗(2次)，以硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)得到10.6克94%棕色油狀的D，L-2-氨基-2-(間-(甲磺酰胺基)苯基)乙腈n.m.r.(DMSO-d6，90MHz)δ3.0(S，3)，5.0(S，1)，7.2-7.6(m，4)。
制備例32-(R)-2-氨基-2-(間-(甲磺酰胺基)苯基)乙腈，L-酒石酸鹽，醋酸溶劑化物，L-(+)-酒石酸(8.25克，55毫摩爾)溶于乙酸(90%)，加熱使之成溶液，將此溶液加至D，L-2-氨基-2-((間-甲磺酰胺基)苯基)乙腈(10.6克，47毫摩爾)中，將生成的溶液慢慢冷卻。慢慢加入乙酸乙酯(25毫升)，所得到的沉淀于室溫下攪拌過夜，過濾，收集的沉淀用醋酸和乙酸乙酯洗滌，然后在36℃的真空下干燥，得到5克49%的2-(R)-2-氨基-2-(間-(甲磺酰胺基)苯基)乙腈，酒石酸鹽，醋酸溶劑化物n.m.r.(D2O/DCl，90MHz)δ2.1(S，1)，3.2(S，3)，4.8(S，1)，5.8(S，1)，7.3-7.7(m，4)，O.r.〔α〕25°D＝+27.66°(1NHCl，C1)。
制備例42-(R)-2-氨基-2-(間-(甲磺酰胺基)苯基)乙酸，鹽酸鹽
2-(R)-2-氨基-2-(間-(甲磺酰胺基)苯基)乙腈，L-酒石酸鹽，醋酸溶劑化物(18克，48毫摩爾)溶于6N鹽酸(200毫升)迴流加熱約6小時。減壓下除去過量鹽酸，加入炭黑并將懸浮液通過一過濾槽進(jìn)行過濾，加入5N氫氧化鈉溶液將濾液的pH調(diào)至5.0。濾液就地用于制備例5。
制備例52-(R)-(N-叔丁氧碳基氨基)-2-(間-甲磺酰胺基苯基)乙酸加入5N氫氧化鈉溶液將前邊制備例4得到的溶液的pH調(diào)至9，先后加入四氫呋喃(300毫升)和di(t-butyl dicarbonate)(15.7克，72毫摩爾)，加入5N NaOH溶液把pH重新調(diào)至9.0。將溶液在室溫下攪拌48小時，然后在減壓下除去四氫呋喃，生成的濃縮物用乙醚洗滌(2次)，水層中加入6N鹽酸將其pH調(diào)至2。酸化的水層用乙酸乙酯提取(4次)，合并乙酸乙酯層，以硫酸鎂干燥，過濾，于真空下蒸發(fā)得11克泡沫狀物。將其在制備量的高壓液相層析的硅膠柱上進(jìn)行層析，以甲苯對50%乙酸乙酯/甲苯進(jìn)行梯度洗脫，得6.85克41%的R∶S(84∶16)的2-(R)-(N-叔丁氧羰基胺基)-2-(間-(甲磺酰胺基)苯基)乙酸的混合物;n.m.r.(300MHz，CDCl3)δ1.3(S，9)，5.1(d，1)，5.3(d，1)，7.1-7.5(m，4)，7.9(d，1);O.r.＝〔α〕25°D＝-74.4°(甲醇，C1)。
制備例67β-氨基-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸對-硝基芐基酯鹽酸鹽在氮氣氛下，將7β-〔苯氧乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯-4-甲酸對-硝基芐酯(770毫克、1.58毫摩爾)(見實例5，歐洲專利第211，540號)溶于二氯甲烷中(15毫升)。然后先后加入吡啶(160微升，1.98毫摩爾)和五氯化磷(380毫克，1.82毫摩爾)，將反應(yīng)液于室溫及氮氣氛下攪拌4小時。加入異丁醇(1.1毫升，11.85毫摩爾)，將溶液攪拌至產(chǎn)生晶體。以外加冰浴將混合物冷至0°至5℃間再攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶，以冷二氯甲烷洗滌，室溫下真空干燥過夜，得568毫克，93%產(chǎn)率的標(biāo)題產(chǎn)物。
制備例77β-〔2′-(R)-2′-(間-甲磺酰胺基苯基)-2′-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸對-硝基芐酯將7β-氨基-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸對-硝基芐酯鹽酸鹽(194毫克，0.5毫摩爾)懸浮在二氯甲烷(3.5毫升)中，然后加入N-甲基嗎啉(55.5微升)。加入2-(R)-2-〔(間-甲磺酰胺基)苯基〕-2-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酸(172毫克，0.5毫摩爾)并將溶液冷至0℃，再先后加入吡啶(170微升，2.1毫摩爾)和五氯化磷(79.1微升，0.85毫摩爾)并將溶液于約0°至5℃攪拌2小時。加入1N鹽酸(10毫升)并在減壓下除去二氯甲烷。加入乙酸乙酯(50毫升)，溶液先后用1N鹽酸(2次)和鹽水洗，以硫酸鎂干燥，過濾，真空下蒸發(fā)得245毫克泡沫狀物，將其在硅膠柱的HPLC上進(jìn)行層析，以乙酸乙酯/己烷/異丙醇(48%/48%/4%)的混合物洗脫，得165毫克49%的7β-〔2′-(R)-2′-(間-甲磺酰胺基苯基)-2′-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸對-硝基芐酯n.m.r.(300MHz，CDCL3)δ1.4(S，9)，1.6-1.9(m，2)，2.5-2.8(m，2)，3.0(S，3)，3.8-4.0(m，1)，5.2(d，1)，5.4(q，2)，5.9(q，1)，7.1-7.4(m，4)，7.6(d，2)，8.2(d，2)。
制備例87β-〔2′-(R)-2′-(間-甲磺酰胺基苯基)-2′-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸將5%的鈀炭(150毫克)用乙醇濕潤，再加入7β-〔2′-(R)-2′-(間-甲磺酰胺基苯基)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸對-硝基芐酯(300毫克，0.44毫摩爾)(溶于最小量的乙酸乙酯)。得到的懸浮液在40磅/平方英寸的氫氣壓力下氫化20分鐘。過濾懸浮液，再用1N鹽酸洗(3次)，鹽水洗(2次)，以硫酸鎂干燥，過濾，真空下蒸發(fā)成固體。將固體在乙醚中攪拌48小時，過濾收集并在真空下干燥。固體以乙醚重結(jié)晶，與乙醚一起研磨，過濾，再于真空下干燥，得50毫克62%的7β-〔2-(R)-2-(間-甲磺酰胺基苯基)-2-〔N-(叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸f.a.m.s.M++1＝543。
實例17β-〔2′-(R)-2′-(間-甲磺酰胺基苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸三氟乙酸鹽將三氟乙酸(約10毫升)冷至約0℃，加入7β-〔2′-(R)-2′-(間-甲磺酰胺基苯基)-2′-〔N-(叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸(397毫克0.73毫摩爾)，將所得溶液于約0℃下攪拌20分鐘，再熱至室溫。真空下蒸去溶劑得到一油。將該油與乙醚混合，所得固體與乙醚研磨90分鐘。過濾混合物，將固體于真空下干燥，得392毫克，96%的7β-〔2′-(R)-2′-(間-甲磺酰胺基苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸三氟乙酸鹽n.m.r.(300MHz，DMSO-d6)δ1.4(m，2)，2.3-2.7(m，2)，3.0(S，3)，3.8(m，1)，4.9(S，1)，5.4(S，1)，7.1-7.5(m，4)，3.3(S，2)9.9(寬峰，1)。
實例27β-〔2′-(R)-2′-(間-(甲磺酰胺基)苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽用制備量的HPLC在20μC18反相二氧化硅柱上對7β-〔2′-(R)-2′-(間-甲磺酰胺基苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸三氟乙酸鹽進(jìn)行層析，以5-15%乙腈/1%乙酸/水進(jìn)行梯度洗脫，得73.6毫克的7β-〔2′-(R)-2′-(間-甲磺酰胺基苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽n.m.r.(270MHz，DMSO-d6)δ1.48(m，2)，2.33(m，2)，2.99(S，3)，3.73(m，1，J＝4.7，5.0，10.0Hz)，4.64(S，1)，5.26(d，1，J＝4.7Hz)，7.1-7.4(m，4)。
制備例9間-(乙基磺酰胺基)苯甲醛將間-氨基苯甲醛(11.9克，0.1摩爾)，乙腈(50毫升)和水(1毫升)混合，激烈攪拌，然后于冰浴上冷卻。溶液中加入吡啶(16毫升，0.2摩爾)，然后滴加乙基磺酰氯(25克，0.2摩爾)。將溶液室溫下攪拌過夜，再于真空下濃縮，濃縮物中加入5%鹽酸(200毫升)并將所得溶液攪拌1小時。以乙酸乙酯萃取溶液(2次，200毫升)，合并乙酸乙酯萃取液，先用5%鹽酸洗，再用鹽水洗，萃取液以硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。濃縮物以四氯化碳處理。過濾收集生成的晶體，然后干燥，得78%，16.7克間-(乙基磺酰胺基)苯甲醛n.m.r.(90MHz，DMSO-d6)δ1.4(t，3)，3.2(q，2)，7.6(m，4)，10.0(S，1)，10.2(S，1)。
制備例10D，L-2-氨基-2-(間-乙基磺酰胺基苯基)乙酸，鹽酸鹽將氰化鈉(12克，0.24摩爾)、氯化銨(13.2g，0.24摩爾)及氫氧化銨(20毫升，24克，0.11摩爾)混合，攪拌并冷卻。將間-(乙基磺酰胺基)苯甲醛(24克)加至此混合物中，所得溶液于室溫下攪拌過夜。將溶液倒至乙酸乙酯(200毫升)和水(600毫升)的混合液中并使之分層。水層用乙酸乙酯萃取(2次，200毫升)。合并乙酸乙酯萃取液，再用鹽水和20%鹽酸洗(4次，50毫升)。酸性水洗液合并，迴流3小時，加入濃鹽酸(100毫升)，所得溶液再迴流2小時。將溶液冷卻然后于真空下蒸發(fā)成漿狀的D，L-2-氨基-2-(間-乙基磺酰胺基苯基)乙酸。漿狀物不經(jīng)純化用于制備例11中。
制備例11D，L-2-(N-叔丁氧羰基胺基)-2-(間-乙基磺酰胺基苯基)乙酸將D，L-2-氨基-2-(間-乙基磺酰胺基苯基)乙酸鹽酸鹽(來自制備例10的漿狀物)溶于60∶40的乙腈∶水的混合液中(100毫升)，于混合物中加入1N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至8.0。加入二碳酸二叔丁酯(8.1克，1當(dāng)量)，將溶液于室溫下攪拌72小時。間隔性地加入1N氫氧化鈉溶液使反應(yīng)液的pH保持在約8.0。真空下濃縮反應(yīng)溶液，然后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)。用乙酸乙酯萃取該混合物，接著將乙酸乙酯層用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗。合并水層并再用乙酸乙酯提取一次。合并的水層加入新的乙酸乙酯分層，水層中加入20%鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.5，混合物再用乙酸乙酯萃取(2次，200毫升)。合并兩次的乙酸乙酯洗液再用鹽水洗用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到5.7克粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)物以制備HPLC在硅膠柱上以甲苯對50%乙酸乙酯/甲苯進(jìn)行梯度洗脫，得到1.8克D，L-2-(N-叔丁氧羰基胺基)-2-(間-乙基磺酰胺基苯基)乙酸n.m.r.(90MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，3)，1.38(S，9)，3.08(q，2)，5.02(d，1)，7.18(m，4)，7.5(d，1)，9.8(S，1)。
制備例127β-〔2′-(R，S)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸對-硝基芐酯將D，L-2-(叔丁氧羰基胺基)-2-(間-乙基磺酰胺基苯基))乙酸(1.2克，0.003摩爾)溶于二氯甲烷(20毫升)。將溶液在冰浴上冷卻，然后加入2，4，6-氯二甲氧基三氮烯(580毫克)和N-甲基嗎啉(333毫克)的二氯甲烷(10毫升)溶液。所得到的溶液在冰浴上攪拌將近40分鐘。
將7β-氨基-3-氯-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸對-硝基芐酯(1.2克，0.003摩爾)懸浮在二氯甲烷中(15毫升)，將此懸浮液在冰浴上冷卻。加入三乙胺(0.42毫升，1當(dāng)量)并將此溶液攪拌近5分鐘。將此溶液加至來自上段的溶液中并將所得到的溶液在室溫下攪拌45分鐘，然后在真空下濃縮成油(1.78克)。將油在真空中蒸發(fā)成泡沫狀的7β-〔2′-(R，S)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸對-硝基芐酯f.d.m.S.M++1＝691。
制備例137β-〔2′-(R，S)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸將7β-〔2′-(R，S)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸對-硝基芐酯(600毫克，0.87毫摩爾)溶于乙酸乙酯(25毫升)和甲醇(5毫升)中，將5%的鈀炭(300毫克)懸浮在乙醇(10毫升)、甲醇(2毫升)和乙酸乙酯(2毫升)中。將鈀炭的混合物在40磅/平方英寸的氫氣壓力下保持10分鐘。將對-硝基芐(PNB)酯的乙酸乙酯/甲醇溶液加至此漿中，將懸浮液于40磅/平方英寸的氫氣壓力下氫化2小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液在真空下濃縮得到520毫克泡沫狀的7β-〔2′-(R，S)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸。
實例37β-〔2′-(R，S)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸三氟乙酸鹽室溫下將7β-〔2′-(R，S)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-(N-叔丁氧羰基胺基)乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸(520毫克)與三氟乙酸(15毫升)混合。將溶液放置10分鐘，然后在真空下蒸發(fā)。加入乙醚(50毫升)，將溶液攪拌并經(jīng)聲波處理以得到沉淀。過濾收集沉淀并在40℃于真空下干燥10分鐘得到350毫克64.2%的7β-〔2′-(R，S)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸三氟乙酸鹽。
實例47β-〔2′-(R)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽將7β-〔2′-(R，S)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸三氟乙酸鹽(165毫克)溶于水(1.5毫升)和幾滴乙腈中。將溶液在分析量的HPLC的C18反相柱上以水對乙腈進(jìn)行梯度洗脫。在這一體系上的幾次分離得到10毫克7β-〔2′-(R)-2′-(間-乙基磺酰胺基苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽n.m.r.(500MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，3)，1.49/1.44(m，2)，2.46/2.27(m，2)，3.10(m，3)，3.69(m，1)，4.60(S，1)，5.22(寬峰d，1，J＝4.55Hz)，7.12，7.16，7.28，7.30(m，5)。
實例57β-(2′-(R)-2′-(間-(正丙基磺酰胺基)苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽用類似于前邊實例和制備的方法，得到約100毫克標(biāo)題產(chǎn)物n.m.r.(300MHz，DMSO-d6)δ0.9(t)，1.4(m)，1.65(m)，2.3(d)，3.0(t)，3.7(m)，4.6(S)，5.2(S)，7.2(m)，9.1(S);f.a.b.m.S.(M++1)＝471。
實例67β-〔2′-(R)-2′-(間-(異丙基磺酰胺基)苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸，兩性離子鹽用類似于前邊實例和制備的方法得到約1.58克，66%產(chǎn)率的間-異丙基磺酰胺基標(biāo)題產(chǎn)物n.m.r.(300MHz，DMSO-d6)δ1.2(m)，1.4(m)，2.3(d)，3.8(m)，4.7(S)，5.3(S)，7.2(m)，9.2(S);f.a.b.m.s.(M+1+)＝471;UV(EtOH)λmax＝264nm;εmax＝10100。
權(quán)利要求
1.制備式1化合物或其可作藥用的鹽的方法
式中R1為C1至C4烷基，該方法包括(A)從式Ⅱ的化合物上去掉氨基和/或羧基保護(hù)基
式中Q為氫或一氨基保護(hù)基，Q2為氫或一羧基保護(hù)基，條件是Q和Q2不能都是氫；(B)下式化合物的?；?br>式中Q2如上面所限定，在Q2不是氫時去掉所帶的羧基保護(hù)基和所有氨基保護(hù)基；或(C)式Ⅱ化合物的外消旋混合物的拆分，這里Q和Q2都是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的制備其中所述的式Ⅰ化合物的方法，其中R1為甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1制備7β-〔2′-(R)-2′-(間-(甲基磺酰胺基)苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸的一種方法。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1制備7β-〔2′-(R)-2′-(間-(乙基磺酰胺基)苯基)-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-(1-碳代-1-去硫頭孢烯)-4-甲酸的一種方法。
專利摘要
式I化合物和它們的可作藥用的鹽是很有價值的抗生素，式中R
文檔編號C07D471/04GK87107149SQ87107149
公開日1988年5月18日 申請日期1987年10月1日
發(fā)明者羅賓·戴維·格雷·床珀, 約翰·阿倫·韋伯 申請人:伊萊利利公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan