專利名稱:1，3-二取代咪唑鹽的制作方法
本發(fā)明涉及一類新的具有如下通式的咪唑鎓碳酸氫鹽
其中，符號Q表示亞芳基或雜亞芳基，基團-NR1R2代表堿性氨基基團，R3表示氫，低級烷基，低級羥烷基，低級烷氧烷基，低級鹵代烷基，低級烷硫基，低級烷氧基或基團-(A)n-Ra，R4表示飽和或部分不飽和的低級碳氫基團，堿性氨基基團或基團-N＝CRc-Rb，-CHRcRd，-NH-CHRcRd，-NH-CO-Re或-CHRc-CO-Re，R5表示氫，低級烷基，低級羥烷基，低級烷氧烷基，低級鹵代烷基，芳基或稠合苯環(huán)，R6表示氫或低級烷基，Ra和Rb各表示芳基、雜芳基或堿性氨基基團，Rc表示氫或低級烷基，Rd表示芳基或雜芳基，Re表示氫，飽和的或部分不飽和的經(jīng)氧原子任意連接的低級碳氫基團;或者，經(jīng)低級烷基任意連接的芳基，雜芳基或堿性氨基基團，A表示1，2-亞乙烯基或低級亞烷基，n表示數(shù)字0或1，虛線表示另外的一個雙鍵。
與這些新化合物相應(yīng)的可作藥用的鹽類具有有價值的藥理性質(zhì)。特別是它們具有抗菌，抗真菌，殺原蟲和(或)抗蠕蟲的性質(zhì)。具有通式Ⅰ的上述化合物可以經(jīng)簡單和廉價的方法，用以制造可作藥用的，特別是水溶性的鹽類。
本發(fā)明的目的是式Ⅰ化合物本身;它們的制備方法;制造相應(yīng)的可作藥用鹽類的方法;以及應(yīng)用這些化合物生產(chǎn)可作藥用的相應(yīng)的鹽類。
術(shù)語“低級”是指最多具有7個碳原子，最好為4個碳原子的殘基或化合物。術(shù)語“烷基”，單獨用或結(jié)合用，如“烷基”，“烷氧基”，和“烷硫基”，是指直鏈或支鏈的飽和碳氫殘基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基。
術(shù)語“飽和或部分不飽和碳氫基團”是指開鏈和環(huán)狀基團以及它們的結(jié)合體。飽和的或部分不飽和的低級碳氫基團的例子有低級烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，仲丁基和異丁基;低級鏈烯基如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基;被低級烷基任意取代的低級環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)戊基，2-甲基環(huán)戊基，環(huán)己基和3-甲基-環(huán)己基;被低級烷基任意取代的低級環(huán)烯基如3-環(huán)戊烯基，1-甲基-3-環(huán)戊烯基和3-環(huán)己烯基;被低級環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的低級烷基或鏈烯基如環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己烯基甲基和3-環(huán)丙基-2-丙烯基。優(yōu)選的低級碳氫基團是飽和的。低級烷基和低級環(huán)烷基，尤其是低級烷基，是特別好的低級碳氫基團。
術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)芳香基團，優(yōu)選的是單或雙環(huán)的，即苯基和萘基，尤其是苯基。這些基團可被一個，兩個或三個取代基任意取代，這些取代基包括堿性氨基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷酰基，低級烷氧羰基，芳基(特別是苯基)，鹵素，三氟甲基，羥基，硝基和氰基。這些基團最好是未被取代的或被一，二或三個取代基所取代的，取代基包括低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，鹵素，硝基和二(低級烷基)氨基。
術(shù)語“亞芳基”是指帶有兩個自由價鍵的碳環(huán)芳香基團，優(yōu)選的是單或雙環(huán)基團，即亞苯基和亞萘基，尤其是1，4或1，2亞苯基，特別是1，4亞苯基。這些基團可被一或二個取代基所取代，取代基包括低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷?；?，低級烷氧羰基，芳基(尤其是苯基)，鹵素，三氟甲基，羥基，硝基和氰基。它們最好是未被取代的。
術(shù)語“雜芳基”是指雜環(huán)芳香基團，優(yōu)選的是單或雙環(huán)基團，尤其是五-或六-元芳雜環(huán)，它們可以和苯環(huán)任意稠合，或者，被一個、二個或三個取代基任意取代，取代基包括堿性氨基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷?；?，低級烷氧羰基，芳基(尤其是苯基)，鹵素，三氟甲基，羥基，硝基和氰基。五元芳香雜環(huán)最好含有一個氧原子或硫原子、或亞氨基作為雜環(huán)的成員;并且，可任意地再另有一個或二個氮原子。六元芳香雜環(huán)最好含有一個，二個或三個氮原子作為雜環(huán)的成員。
術(shù)語“雜亞芳基”是指帶有兩個自由價鍵的雜環(huán)芳香基團，優(yōu)選的是單或雙環(huán)基團，尤其是帶有兩個自由價鍵的五元和六元芳香雜環(huán)，它們可以是和苯環(huán)任意稠合的，或是被一個或二個取代基所取代的，取代基包括低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷?；图壨檠豸驶?，芳基(尤其是苯基)，鹵素，三氟甲基，羥基，硝基和氰基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴、碘四種形式。
術(shù)語“堿性氨基基團”或“堿性氨基”是指具堿性的、未被取代的、或單一或雙取代的氨基。堿性氨基基團可用通式-NRR′來表示。其中，R最好是氫或低級烷基，R′最好是氫或一個飽和或部分不飽和的低級碳氫基團，該基團可以被一個或兩個低級烷氧基或羥基任意取代，或被氨基，低級烷氨基，低級二烷氨基，氧，低級烷氧羰基或低級亞烷二氧基任意取代;或者，R和R′連同氮原子一起表示一個四元到七元飽和的氮雜環(huán)，該雜環(huán)被一個或二個低級烷基任意取代，并且可含有一個氧或硫原子或基團＞SO，＞SO2，＞CO，＞CH-Rf或＞N-Rg來代替亞甲基作為環(huán)的成員，其中，Rf代表羥基，低級烷?；图壨檠豸驶?，氨基甲?；?，單一或雙(低級烷基)氨基甲酰基，或者，飽和或部分不飽和的經(jīng)氧原子任意連接的低級碳氫基團，并且這些低級碳氫基團可以被一個或二個低級烷氧基或羥基，或者被氨基，低級烷氨基，低級二烷氨基，氧，低級烷氧羰基或低級亞烷二氧基任意取代;Rg表示氫，低級烷?；?，低級烷氧羰基，氨基甲?；瑔我换螂p(低級烷基)氨基甲?；?，或飽和的或部分不飽和的低級碳氫基團，這些碳氫基團可以被一或二個低級烷氧基或羥基，或被氨基，低級烷氨基，低級二烷氨基，氧，低級烷氧羰基或低級亞烷基二氧基任意取代。
特別好的堿性氨基基團-NRR′是R表示氫或低級烷基，R′表示飽和的低級碳氫基團，或者，R和R′連同氮原子一起表示一個四，五或六元飽和氮雜環(huán)，該氮雜環(huán)可被羥基，低級烷氧基，低級羥烷基或低級烷氧烷基任意取代，或者是表示一個六元的飽和氮雜環(huán)，該氮雜環(huán)可被一或二個低級烷基任意取代，并且，它含有氧或硫原子或亞氨基或低級烷亞氨基代替亞甲基。
尤其好的堿性氨基基團-NRR′是R和R′各表示低級烷基或連同氮原子一起表示1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，2，6-二甲基-4-嗎啉基，4-硫代嗎啉基或4-甲基-1-哌嗪基。
如果式Ⅰ化合物含有一個以上的堿性氨基基團，則它們可以是相同的，也可以是不同的。
術(shù)語“離去基團”首先是指鹵原子如氯、溴、碘，低級烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基以及芳香磺酰氧基如對甲苯磺酰氧基。
在具體的實施例中，本發(fā)明涉及到上述式Ⅰ的化合物，其中R3表示低級烷基。
在更具體的實施例中，本發(fā)明涉及到上述式Ⅰ的化合物，其中R3表示基團-(A)n-Ra。最好是，n表示數(shù)字0，并且Ra表示未被取代的苯基或被一個，二個或三個取代基取代的苯基，其中取代基包括低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，鹵素，硝基和二(低級烷基)氨基，更好的是，Ra表示未被取代的苯基或被低級烷基，低級烷氧基或鹵素單取代的苯基，諸如苯基，對氯苯基，對甲苯基和間甲氧苯基;或者，n表示數(shù)字1，A表示1，2-亞乙烯基，并且Ra表示基團-NRR′，其中R和R′各表示氫或低級烷基，或連同氮原子一起表示五或六元飽和雜環(huán)，這些雜環(huán)被一或二個低級烷基任意取代，并且它們含有一個或二個氮原子，或者一個氮原子和一個氧或硫原子作為雜原子，在這種情況下，R和R′最好各自表示低級烷基，尤其是甲基，或連同氮原子一起表示4-嗎啉基或1-哌啶基。
符號R5優(yōu)先表示氫。
在一個較好的實施例中，R4表示基團-N＝CR6-Q-NR1R2。
在另一個較好的實施例中，R4表示基團-N＝CRc-Rb，其中，Rc優(yōu)先表示氫，Rb優(yōu)先表示未被取代的苯基或被一個、二個或三個取代基取代的苯基，取代基包括低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，鹵素和硝基。Rb特代表對硝基苯基。
符號Q優(yōu)先表示被一個或二個取代基任意取代的1，4-亞苯基，取代基包括低級烷基和低級烷氧基。在一個特別好的實施例中，符號Q表示1，4-亞苯基。
R1和R2各優(yōu)先表示低級烷基。在一個特別好的實施例中，R1和R2各表示甲基。
符號R6優(yōu)先表示氫。
下文所列的咪唑鎓鹽是由式Ⅰ所定的一類物質(zhì)中優(yōu)選的代表物1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-〔2-(二甲基氨基)乙烯基〕咪唑鎓碳酸氫鹽，1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓碳酸氫鹽，1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓碳酸氫鹽，1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓碳酸氫鹽。
依據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ新化合物可以通過用濃的堿金屬碳酸氫鹽水溶液處理通式Ⅱ的化合物來制備。
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，Q和虛線具有前述含義，Y-表示陰離子。
優(yōu)選使用飽和的碳酸氫鹽溶液。鈉為優(yōu)選的堿金屬。依據(jù)本發(fā)明，該方法也可以在與水不相混溶的有機溶劑中進行，尤其可考慮用如氯仿等鹵代碳氫化合物。Y-最好是鹵化物，尤其是氯化物，溴化物或碘化物。反應(yīng)最好在室溫進行。
依據(jù)本發(fā)明，咪唑鎓碳酸氫鹽實際上不溶于反應(yīng)介質(zhì)，因而可以過濾分離。
如前所述，這些咪唑鎓碳酸氫鹽可用于以簡單和廉價的方法來生產(chǎn)相應(yīng)的，可作藥用的，特別是水溶性的鹽類。將咪唑鎓碳酸氫鹽轉(zhuǎn)變成具有通式Ⅲ的相應(yīng)的可作藥用鹽的方法是將咪唑鎓碳酸氫鹽用與所需可藥用的陰離子相應(yīng)的酸處理。水和低級醇如甲醇或其混合液可優(yōu)選作為溶劑。反應(yīng)最好在室溫進行。
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Q和虛線具有前述的含義，A-表示藥學(xué)上可用的陰離子。
與藥學(xué)上可用的陰離子相應(yīng)的適宜的酸有醋酸，苯磺酸，苯甲酸，酒石酸，氫溴酸，鹽酸，檸檬酸，富馬酸，蘋果酸，馬來酸，扁桃酸，甲磺酸，磷酸，琥珀酸，硫酸和對甲苯磺酸。
鑒于這樣一個事實，即在反應(yīng)產(chǎn)物中除了所期望的鹽和水外，還有連續(xù)釋放的二氧化碳，因此，不必使用大量過量的上述酸。通常，根據(jù)酸的強度無需過量用酸。
式Ⅱ的化合物可用以下方法制備a)，使通式Ⅳa或通式Ⅳb化合物與通式Ⅴ的羰基化合物反應(yīng)
其中，R3，R4，R5，虛線，Y-具有前述含義其中，R1，R2，R6和Q具有前述含義或者，b)，將通式Ⅵ的化合物與通式Ⅶ的化合物反應(yīng)
其中，R1，R2，R3，R5，R6和Q具有前述含義其中，R41表示飽和的或部分不飽和的低級碳氫基團，或基團-CHRcRd或-CHRc-CO-Re，X表示離去基團，Rc，Rd及Re具有前述含義或者.
c)，使通式Ⅱa的化合物與通式Ⅷ的醛縮合
其中，R1，R2，R4，R5，R6，Q，Y-和虛線具有前述含義其中，Ra具有前述含義或者，d)，使通式Ⅱb的化合物與氨或堿性伯胺或仲胺進行反應(yīng)。
其中，R1，R2，R4，R5，R6，Q，Y-和虛線具有前述含義，R″表示低級烷基以上方法a)-d)中，有些需用保護基對起始原料中的任何活性氨基和(或)羥基進行保護。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，這些情況是很容易識別的，同時，對他們來說，選擇各自的合適的保護基團也不成問題。
依據(jù)方法變式a)，胺與醛或酮的反應(yīng)本身是已知的，并且為任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。合適的溶劑有如水，低級脂肪酸如醋酸和丙酸，低級醇如甲醇，乙醇，1-丙醇和2-丙醇，低級脂肪酸酯如乙酸乙酯，低級醚如乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃和二噁烷，鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，芳香碳氫化合物如苯，甲苯，二甲苯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，如反應(yīng)可在大約0℃到所選擇溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行。然而，在室溫進行反應(yīng)為好。當與活性較小的式Ⅴ(R6為低級烷基)所示的酮進行反應(yīng)時，最好用縮合劑如三乙基氧鎓四氟硼酸鹽。
依據(jù)方法變式b)，式Ⅱ化合物可通過將式Ⅵ的咪唑衍生物進行烷基化來制備，在式Ⅱ中，R4表示飽和的或部分不飽和的低級碳氫基團，或是基團-CHRcRd或-CHRc-CO-Re。該反應(yīng)本身也是已知的，并且為任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。合適的溶劑有例如鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷，開鏈或環(huán)醚如乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃和二噁烷，低級脂肪酸酯如乙酸乙酯，低級醇如甲醇，乙醇，1-丙醇和2-丙醇，芳香碳氫化合物如苯，甲苯和二甲苯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜。諸如2-丙醇等低級醇或乙腈是優(yōu)先應(yīng)用的。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，例如，反應(yīng)可在約0℃到溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行，最好在室溫到約60℃范圍。
依據(jù)方法變式c)，式Ⅱ的化合物(其中R3表示基團-CH＝CH-Ra)可通過將式Ⅱa的化合物與式Ⅷ的醛縮合來制備，同樣，該反應(yīng)本身是已知的，并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。在Ra表示芳基或雜芳基的情況下，反應(yīng)最好在仲胺，尤其是環(huán)狀胺如哌啶或嗎啉中進行。合適的溶劑有如低級醇如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，芳香碳氫化合物如苯和甲苯，開鏈或環(huán)醚如乙二醇二甲醚，四氫呋喃和二噁烷，鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜。反應(yīng)最好在所選溶劑的回流溫度進行。在一個較好的實施例中，用一種共沸劑作為溶劑，如芳香碳氫化合物或鹵代低級碳氫化合物，反應(yīng)中生成的水用分水器降去。
在Ra表示堿性氨基的情況下，式Ⅷ的醛最好用其相應(yīng)的二(低級烷基)縮醛，在本例子中，前述的各種溶劑也同樣適用。優(yōu)先選用的溶劑有低級醇如1-丙醇，鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷或二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)可在大約室溫到所選溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行，然而，反應(yīng)最好在大約室溫到約100℃之間進行。
依據(jù)方法變式d)，式Ⅱ的化合物(其中R3表示堿性氨基基團)可通過將式Ⅱb的化合物與氨或堿性伯或仲胺反應(yīng)來制備。同樣，此時反應(yīng)本身是已知的，并為任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。合適的溶劑有例如，鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷，開鏈和環(huán)醚如乙醚，叔丁基甲基醚，四氫呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈和二甲亞砜。優(yōu)選的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，例如該反應(yīng)可在大約0℃到所選溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行。然而，反應(yīng)最好在室溫進行。
例如，作為起始原料的式Ⅳa的化合物，可按照下列反應(yīng)圖解Ⅰ′來制備，其中，R3，R5，Y-和虛線具有前述含義。
反應(yīng)圖解Ⅰ
例如，式Ⅳa的化合物(其中，R3表示低級烷硫基)可按照下列反應(yīng)圖解Ⅱ來制備，其中，R5，R″，Y-和虛線具有前述含義，φ表示苯基。
反應(yīng)圖解Ⅱ
例如，式Ⅳa(其中，R3表示基團-CH＝CH-Ra)的化合物可按照下列反應(yīng)圖解Ⅲ來制備，其中，R5，Ra，Y-，虛線和φ具有前述含義。
反應(yīng)圖解Ⅲ
例如，式Ⅳa(其中R3表示堿性氨基)的化合物可按照下列反應(yīng)圖解Ⅳ來制備，其中，R5，Y-，虛線和φ具有前述含義，R″表示堿性氨基基團。
反應(yīng)圖解Ⅳ
例如，式Ⅳa的化合物(其中，R3表示基團-A′-Ra″，A′表示低級亞烷基，Ra″表示堿性氨基基團)可按照下列反應(yīng)圖解Ⅴ來制備，其中，R5，Ra″，A′，φ，Y-和虛線具有前述含義，X′表示鹵原子。
反應(yīng)圖解Ⅴ
式Ⅳb的化合物可按前述的反應(yīng)圖解Ⅰ-Ⅴ來制備，在每一例中，用式ⅩⅤ的相應(yīng)化合物代替式Ⅹ的化合物作為起始原料。
其中，Rh表示氫，甲基，基團-A′-OH或R3和A′，R3，R4及R5具有前述含義。
例如，式Ⅳb的化合物(其中，R4表示飽和的或部分不飽和的低級碳氫基團或基團-CHRcRd或-CHRc-CO-Re)可按照下列反應(yīng)圖解Ⅵ來制備，其中，R3，R41，R5，Y-，φ和虛線具有前述含義。
反應(yīng)圖解Ⅵ
制備式Ⅳb化合物(其中R4表示飽和的或部分不飽和的低級碳氫基團;或基團-CHRcRd或-CHRc-CO-Re，R3表示基團-SR″，-CH＝CH-Ra，Ra″或-A′-Ra″)亦可按照前述的反應(yīng)圖解Ⅵ，將式Ⅹb，Ⅹc或Ⅹe′化合物(代替式Ⅹa的化合物)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式ⅩⅦa化合物，并以其代替式Ⅻ化合物，按照反應(yīng)圖解Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ對它進一步加工。
以下對反應(yīng)圖解中涉及到的反應(yīng)步驟A-G作較詳細的解釋，在每個反應(yīng)圖解中，反應(yīng)本身是已知的，并為任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
Aa此步反應(yīng)為親電性胺化反應(yīng)，用O-(2，4-二硝基苯基)羥胺，O-均三甲基苯磺?；u胺或者胲基O-磺酸或其與無機堿成的鹽作為胺化劑。最好用胲基O-磺酸的堿金屬鹽，例如，用其鈉鹽并在水溶液中進行此反應(yīng)。在這種情況下，一般得到含式Ⅳa或Ⅺ的二胺及式Ⅹ單胺的混合物。這兩種化合物可用已知的，且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法加以分離。下述的實例中包含了關(guān)于分離所得混合物的細節(jié)。
Ab此步反應(yīng)為親電性胺化反應(yīng)，用如O-二苯基氧膦基羥胺或O-均-三甲基苯磺?；u胺作為胺化劑。在與胺化劑反應(yīng)之前，先用強堿將起始原料轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽。例如合適的堿有低級堿金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉及堿金屬氫化物，如氫化鈉。合適的溶劑有如N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，低級醇，醚類如四氫呋喃，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，二甘醇二丁醚。優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍為大約0℃到100℃，反應(yīng)最好在室溫進行。
Ac此步反應(yīng)為親電性胺化反應(yīng)，用如O-二苯基氧膦基羥胺或O-均三甲基苯磺酰基羥胺作為胺化劑。合適的溶劑有如，鹵代低級碳氫化合物如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，醚類如乙醚，四氫呋喃，低級醇如乙醇，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜及上述溶劑的混合物。反應(yīng)溫度范圍在約0℃至所選溶劑的回流溫度，反應(yīng)最好在室溫進行。
B在此步反應(yīng)中，用苯甲醛將相應(yīng)的起始原料轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛亞胺。合適的溶劑有例如低級脂肪酸如乙酸和丙酸，低級醇如甲醇，乙醇及2-丙醇，酸性水介質(zhì)，鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷，氯仿及二氯乙烷，開鏈及環(huán)醚如乙醚，二異丙基醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二乙醚，四氫呋喃及二噁烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及二甲亞砜。反應(yīng)可在大約0℃到所選溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行，反應(yīng)最好在室溫進行。
C例如，在合適的溶劑如吡啶中，并有叔胺存在下，用元素態(tài)硫處理起始原料，可以引入所需的硫代基團。反應(yīng)可在約室溫到反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)進行。
D例如，將起始原料用烷化劑諸如三(低級烷基)氧鎓四氟硼酸鹽(如三甲基氧鎓四氟硼酸鹽)處理，可進行所需的烷基化。合適的溶劑有如鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷，反應(yīng)最好在室溫進行。
E此步反應(yīng)為醛亞胺的水解。在一個較好的實施例中，用酸水溶液處理相應(yīng)的起始原料，并用水蒸汽蒸餾除去得到的芳香醛。合適的酸有例如，稀鹽酸，稀氫溴酸及四氟硼酸。
F此步反應(yīng)為式Ⅻc的化合物與式Ⅷ的醛縮合。當Ra表示芳香基或雜芳基時，反應(yīng)最好在仲胺，尤其是環(huán)胺如哌啶或嗎啉存在下進行。合適的溶劑有例如，低級醇如甲醇，乙醇，1-丙醇及2-丙醇，芳香碳氫化合物如苯及甲苯，開鏈及環(huán)醚如乙二醇二甲醚，四氫呋喃及二噁烷，鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺及二甲亞砜。反應(yīng)最好在所選溶劑的回流溫度進行。在一個較好的實施例中，用共沸劑如芳香碳氫化合物或鹵代低級碳氫化合物作為溶劑，反應(yīng)中生成的水用分水器除去。
當Ra表示一個堿性氨基時，或Ⅷ的醛最好用其相應(yīng)的二(低級烷基)縮醛，前述的各種溶劑在此仍適用。優(yōu)先用的溶劑有低級醇如1-丙醇，鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷或二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)可在大約室溫到所選溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行。然而，反應(yīng)最好在約室溫至約100℃進行。
G此反應(yīng)是式ⅩⅣb的化合物與氨或堿性的伯或仲胺反應(yīng)。合適的溶劑有例如鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷，開鏈及環(huán)醚如乙醚，叔丁基甲基醚，四氫呋喃及二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈及二甲亞砜。優(yōu)選的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，例如該反應(yīng)可在約0℃至所選溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行。然而，反應(yīng)最好在室溫進行。
H此反應(yīng)是式Ⅻe′的化合物與鹵化劑如亞硫酰氯，三氯氧磷反應(yīng)，最好用過量的鹵化劑作溶劑。反應(yīng)可在約0℃至反應(yīng)混合物回流溫度范圍內(nèi)進行。
I此反應(yīng)是式Ⅻe的化合物與氨或堿性的伯或仲胺反應(yīng)。最好用丙酮或N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑。反應(yīng)可在約室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)進行。
J此步反應(yīng)為相應(yīng)的起始原料與上述式Ⅵ的化合物反應(yīng)。合適的的溶劑有例如鹵代低級碳氫化合物如二氯甲烷，氯仿及二氯乙烷，開鏈及環(huán)醚如乙醚，二異丙基醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二乙醚，四氫呋喃及二噁烷，乙腈及N，N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)可在約0℃至所選溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行。
用作起始原料的式Ⅵ化合物可類似于方法變式a)來制備，或類似于前述反應(yīng)步驟B，以式Ⅹa的化合物與式Ⅴ的醛或酮反應(yīng)來制備。
前面已經(jīng)提到，相應(yīng)于式Ⅰ化合物的，可作藥用的鹽類(即式Ⅲ的化合物)，具有價值的藥理性質(zhì)。例如，它們顯示抗寄生蟲性質(zhì)，對寄生原蟲和蠕蟲尤其有活性。它們對寄生蠕蟲，特別是對線蟲如絲蟲活性尤為顯著。這些藥理性質(zhì)可用試驗方法測定，這些方法是已知的，并對任何本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟悉的。
式Ⅲ化合物的殺絲蟲活性可在已被棉鼠絲蟲(Litomosoides carinii)感染了的棉鼠(Sigmodon hispidus)身上進行測定。棉鼠絲蟲的感染是通過吸血螨(Bdellonyssus bacoti)傳染的，微絲蚴在吸血螨體內(nèi)發(fā)育成有傳染性的蚴。棉鼠暴露在已被傳染的螨中，任其叮咬而受到感染。14周后，感染組中的2-4只動物，以皮下注射待試化合物進行治療。經(jīng)待試化合物治療42天之后，將實驗動物解剖，將成年絲蟲從胸腔內(nèi)取出。把活的和死的或者被莢膜包圍的蠕蟲彼此分開并稱重。殺絲蟲的活性以每治療組的微絲蚴死亡的百分率表示。然后使用不同劑量組的值采用概率單位分析法測出ED90值。ED90值是能使自胸腔取出的蠕蟲有90%為死蟲所需的劑量。在下列表格中，匯集了前述試驗所得的結(jié)果，被測試物質(zhì)系具有通式Ⅲ的一類化合物中的幾個有代表性的成員。此外，該表的數(shù)據(jù)包括這些化合物中的一些化合物在小鼠一次口服給藥情況下的急性毒性(毫克/千克)。
表
化合物A為1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕氯化咪唑鎓。
化合物B為1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基氯化咪唑鎓。
化合物C為1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基氯化咪唑鎓。
化合物D為1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-苯基氯化咪唑鎓。
式Ⅲ的化合物可作藥用，例如，以藥物制劑的形式經(jīng)腸內(nèi)或腸胃外用藥。它們可以片劑、包衣片，糖衣片，硬及軟明膠膠囊、溶液，乳劑或懸浮劑的形式口服給藥，以栓劑形式直腸給藥，或以注射液的形式腸胃外給藥。
該藥物制劑的制備可以用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法，即將所述的式Ⅲ化合物，任意與其它有治療價值的物質(zhì)連同合適的，無毒的，惰性的，對治療適合的固態(tài)或液態(tài)載體物質(zhì)一起，組成一個可用的蓋制劑形式。如果需要的話，可加入常見的藥用輔助劑。
作為載體物質(zhì)，不僅無機載體物質(zhì)，而且有機載體物質(zhì)也同樣適用。因此，例如乳糖，玉米淀粉或它們的衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽可用作片劑、包衣片、糖衣丸及硬膠囊的載體物質(zhì)。對于軟膠囊來說，合適的載體有例如植物油，蠟，脂肪及半固態(tài)和液態(tài)的多元醇(然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟膠囊中無需載體)。對制造溶液和糖漿制劑，合適的載體物質(zhì)是如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖及葡萄糖。對注射液，合適的載體物質(zhì)為如水，醇，多元醇，甘油及植物油。對栓劑，合適的載體物質(zhì)有如天然油或硬質(zhì)油，蠟，脂肪及半固態(tài)或液態(tài)的多元醇。
作為藥物輔助劑，可考慮通常的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤濕劑，乳化劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，助溶劑，著色劑，涂層劑及抗氧化劑。
式Ⅲ化合物的劑量可在很寬的范圍內(nèi)變化，取決于所治療的疾病，病人的年齡和個體狀況以及給藥的方式。當然在每一特定情況下調(diào)節(jié)到個體的需求量。為了預(yù)防及治療由細菌、真菌及寄生蟲引起的感染性疾病，對于成年病人，可考慮每日劑量為約0.01g至約4g，尤其是約0.05g至約2g。根據(jù)劑量大小，將每日劑量分成幾個單位劑量給藥較為適宜。
藥物制品以含約10～1000mg式Ⅲ化合物較為合適，更合適的為50～500mg。
下列實例用以較詳細地闡述本發(fā)明，然而，并不想以任何方式對本發(fā)明的范圍加以限制。所有溫度均以攝氏溫度給出。
實例1ⅰ)將0.22g(1.5mmol)的1，3-二氨基-2-甲基氯化咪唑鎓溶于5ml冰醋酸中，溶液用5ml溶有0.45g(3mmol)4-二甲氨基苯甲醛的冰醋酸溶液處理。攪拌2小時后，濾出黃色沉淀。經(jīng)干燥后，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基氯化咪唑鎓，分解點264～266℃。用乙醚處理母液，從中得到第二份所需產(chǎn)品，所得物質(zhì)用熱水重結(jié)晶，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基氯化咪唑鎓，分解點270°。
ⅱ)在50°將2.02g1，3-二氨基-氯化咪唑鎓及4.5g 4-二甲氨基苯甲醛溶于100ml冰醋酸中，該溶液在室溫攪拌15小時，產(chǎn)生黃色結(jié)晶。向其中加入100ml乙醚，抽濾該混合物，并用100ml乙醚洗滌，產(chǎn)物在60°干燥。用250ml乙醇重結(jié)晶，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕氯化咪唑鎓，熔點244°。
a)將3.28g(8mmol)的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基氯化咪唑鎓懸浮于200ml氯仿及400ml飽和碳酸氫鈉溶液中，并于室溫攪拌18小時。濾出產(chǎn)品，用水洗滌，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓碳酸氫鹽，熔點144～146°(分解)。
用類似的方法b)從1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕氯化咪唑鎓得到1，3-雙〔〔對-〔二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕咪唑鎓碳酸氫鹽，熔點103～104°(分解)。
實例2
ⅰ)將1.49g(10mmol)的4-二甲氨基苯甲醛加到15ml溶有0.88g(5mmol)1，3-二氨基-2-異丙基氯化咪唑鎓的冰醋酸溶液中。室溫放置2天，加入乙醚后析出結(jié)晶，用乙醇重結(jié)晶，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基氯化咪唑鎓，熔點241°。
ⅱa)將2.16g(10mmol)的3，4，5-三甲氧基氯芐加到10ml溶有1.99g(10mmol)1-苯亞甲基氨基-2-乙基咪唑的乙腈溶液中，該混合物加熱迴流28小時。濾出析出的結(jié)晶產(chǎn)品，用乙醚洗滌，得到1-苯亞甲基氨基-2-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)氯化咪唑鎓，熔點205°。
ⅱb)將3.1g(7.45mmol)的1-苯亞甲基氨基-2-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)氯化咪唑鎓溶于70ml水中，溶液用8ml 25%的鹽酸處理，用水蒸汽蒸餾除去產(chǎn)生的苯甲醛。蒸發(fā)后，產(chǎn)品用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到1-氨基-2-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)氯化咪唑鎓，熔點174°。
ⅱc)將1.9g(5.8mmol)1-氨基-2-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)氯化咪唑鎓溶于38ml冰醋酸中，溶液用0.86g(5.8mmol)對-二甲氨基苯甲醛處理，室溫攪拌52小時，蒸發(fā)該溶液。產(chǎn)品用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到2-乙基-1-〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)氯化咪唑鎓，熔點211°。
ⅲ)將含2.42g(10mmol)1-〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-乙基咪唑的溶液用2.42g(10mmol)對-二甲氨基苯甲酰甲基溴處理，在40°攪拌30分鐘之后，加入乙醚，使產(chǎn)物結(jié)晶析出。用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶，得到3-〔對-(二甲氨基)苯甲酰甲基〕-1-〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-乙基溴化咪唑鎓，熔點274°。
a)將3.0g(6.8mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基氯化咪唑鎓懸浮于200ml飽和碳酸氫鈉溶液中，室溫攪拌18小時。濾出產(chǎn)品，先用水再用乙醚洗滌，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓碳酸氫鹽，熔點124～126°(分解)。
用類似的方法b)從2-乙基-1-〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)氯化咪唑鎓得到2-乙基-1-〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)咪唑鎓碳酸氫鹽，熔點75°(分解)。
c)從3-〔對-(二甲氨基)苯甲酰甲基〕-1-〔〔對-(二甲氨基〕苯亞甲基〕氨基〕2-乙基溴化咪唑鎓得到3-〔對-(二甲氨基)苯甲酰甲基〕-3-〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓碳酸氫鹽，熔點122°(分解)。
實例3a)將1.3g(2.6mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓碳酸氫鹽溶于10ml甲醇中，并向其中加入2ml冰醋酸。室溫攪拌1.6小時后，將該溶液濃縮，加乙醚后析出產(chǎn)物結(jié)晶。用甲醇/乙醚重結(jié)晶二次，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓醋酸鹽，熔點150～151°。
用類似的方法b)從1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓碳酸氫鹽得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓醋酸鹽，熔點159～162°。
實例4a)將48mg(0.1mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓碳酸氫鹽溶于4ml甲醇中，并向其中加入9.6mg(0.1mmol)甲磺酸。10分鐘后將該溶液在室溫減壓濃縮。加入乙醚使產(chǎn)物結(jié)晶析出，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓甲磺酸鹽，熔點238～239°。
用類似的方法b)從1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓碳酸氫鹽得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基-咪唑鎓甲磺酸鹽，熔點255～257°(分解)。
實例5將25mg(0.05mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓醋酸鹽懸浮于5ml飽和碳酸氫鈉溶液中。攪拌3天后，濾出產(chǎn)品，用水洗滌，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓碳酸氫鹽，熔點122～124°。
實例6
將100mg(0.2mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓碳酸氫鹽懸浮于3ml水中，向其中加入2ml10%的溴化氫溶液。15分鐘后濾出產(chǎn)品，用水洗滌。用乙醇重結(jié)晶。得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基溴化咪唑鎓，熔點241°(分解)。
實例7ⅰ)將2.05g(5mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基氯化咪唑鎓與7.35g(50mmol)N，N-二甲基甲酰胺二乙縮醛在150ml1-丙醇中，于100℃攪拌45分鐘，加入乙醚使產(chǎn)品沉淀，產(chǎn)品用二氯甲烷/甲醇結(jié)晶，用乙醇重結(jié)晶，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕氯化咪唑鎓，熔點246～248°。
a)將2.75g(5.7mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕氯化咪唑鎓懸浮于100ml飽和碳酸氫鈉溶液中，并于室溫攪拌16小時，濾出產(chǎn)品并用水洗滌，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓碳酸氫鹽，熔點160～161°。
實例8將1.0g(1.9mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓碳酸氫鹽溶于20ml甲醇及3ml冰醋酸中，20分鐘后，將該溶液于室溫減壓濃縮。加乙醚使產(chǎn)品結(jié)晶，用甲醇/乙醚重結(jié)晶3次，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓醋酸鹽，熔點182°(分解)。
實例9ⅰ、a)用無水四氫呋喃洗滌32.8g(0.75mmol)氫化鈉(含量55%，分散在油中)。在0℃向其中滴加1500ml溶有53.1g(0.37mol)2-苯基咪唑的N-甲基吡咯烷酮溶液。混合物于0℃攪拌半小時，后在室溫攪拌約1.5小時(直至看不到有氣體溢出)。此時向其中加入85g(0.36mol)O-二苯基氧膦基羥胺。將該混合物在室溫攪拌20小時，隨后向其中加入910ml水。該深色溶液于室溫攪拌1小時，并用二氯甲烷提取七次，每次用300ml。提取液用硫酸鈉干燥，然后進行蒸發(fā)。剩余的油狀物置于一裝有900g硅膠的柱子上，用二氯甲烷/乙醇(85∶15)洗脫1-氨基-2-苯基咪唑。
ⅰ、b)在2000ml溶有30.1g(0.188mol)1-氨基-2-苯基咪唑的二氯甲烷溶液中，加入43.8g(0.188mol)O-二苯基氧膦基羥胺。于室溫攪拌3天后，再加入21.9g(0.094mol)O-二苯基氧膦基羥胺。一天以后將該混合物過濾，濾出物用二氯甲烷洗四次，每次150ml。殘余物置于裝有700ml陰離子交換樹脂400(氯離子型)的柱子上，用水洗脫。蒸發(fā)洗脫液，殘余物用乙醇處理再蒸發(fā)。用氫氧化鉀在高真空系統(tǒng)下干燥后，得到1，3-二氨基-2-苯基氯化咪唑鎓。
ⅰ、c)將0.45g(2.1mmol)1，3-二氨基-2-苯基氯化咪唑鎓溶于6ml冰醋酸，向其中加入0.64g(4.3mmol)4-二甲氨基苯甲醛。攪拌24小時后，加入約1ml無水乙醚。一天后蒸發(fā)該混合物，將殘余物置于裝有25g硅膠的柱子上，用二氯甲烷/乙醇(98∶2)洗脫，用乙醇/乙醚結(jié)晶，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕2-苯基氯化咪唑鎓，熔點242°。
a)將95mg(0.2mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-苯基氯化咪唑鎓懸浮于10ml飽和碳酸氫鈉溶液中，懸浮液于室溫攪拌18小時。濾出產(chǎn)品1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓碳酸氫鹽，用水和乙醚洗滌。隨后將仍潮濕的產(chǎn)品溶于10ml甲醇中，并用2ml冰醋酸處理。在室溫減壓蒸發(fā)該溶液，殘留物用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓醋酸鹽，熔點167°。
實例A采用已知的方法，用1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓醋酸鹽為活性物質(zhì)，生產(chǎn)具有下列組成的片劑mg/片活性物質(zhì) 100乳糖 192玉米淀粉 80水解玉米淀粉 20硬脂酸鈣 8片重 400mg下面列出的化合物也可作活性物質(zhì)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓醋酸鹽;
1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓醋酸鹽;
1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓甲磺酸鹽;
1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓醋酸鹽;
1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基咪唑甲磺酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種制備通式Ⅰ化合物的方法，
其中，符號Q表示亞芳基或雜亞芳基；基團-NR1R2表示堿性氨基基團；R3表示氫，低級烷基，低級羥烷基，低級烷氧烷基，低級鹵代烷基，低級烷硫基，低級烷氧基或基團-(A)n-Ra；R4表示飽和或部分不飽和的低級碳氫基團，堿性氨基基團或基團-N=CRc-Rb，-CHRcRd，-NH-CHRcRd，-NH-Co-Re或-CHRc-CO-Re；R5表示氫，低級烷基，低級羥烷基，低級烷氧烷基、低級鹵代烷基，芳基或稠合苯環(huán)；R6表示氫或低級烷基；Ra和Rb各表示芳基，雜芳基或堿性氨基基團；Rc表示氫或低級烷基；Rd表示芳基或雜芳基；Re表示氫，飽和或部分不飽和的經(jīng)氧原子任意連接的低級碳氫基團，或者，經(jīng)低級烷基任意連接的芳基，雜芳基或堿性氨基基團；A表示1，2-亞乙烯基或低級亞烷基；n表示數(shù)字0或1；虛線表示另外一個雙鍵。該方法包括將通式Ⅱ的化合物用濃的堿金屬碳酸氫鹽水溶液處理。
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Q及虛線具前述含意，Y表示一個陰離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中使用飽和碳酸氫鹽溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的方法，其中使用碳酸氫鈉溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1-3中任意一項的方法，其中反應(yīng)在有機溶劑存在下進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-4中任意一項的方法，其中Y是一個鹵化物陰離子。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R3表示低級烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R3表示基團-(A)n-Ra。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的方法，其中n表示數(shù)字0，Ra表示未取代的苯基或一個單、雙或三取代的苯基，取代基有低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，鹵素，硝基及二(低級烷基)氨基。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8的方法，其中Ra表示未取代的苯基或被低級烷基，低級烷氧基或鹵素單取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求
7的方法，其中n表示數(shù)字1，A表示1，2-亞乙烯基，Ra表示基團-NRR′，R和R′各自表示氫或低級烷基，或與氮原子一起表示五元或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可隨意被一個或兩個低級烷基取代且含有一個或兩個氮原子或一個氮原子和一個氧或硫原子作為雜原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10的方法，其中R和R′各表示低級烷基或連同氮原子一起表示4-嗎啉基或1-哌啶基。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1及6-11中任意一項的方法，其中R5表示氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1及6-12中任意一項的方法，其中R4表示基團-N＝CR6-Q-NR′R2。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1及6-12中任意一項的方法，其中R4表示基團-N＝CRc-Rb
15.根據(jù)權(quán)利要求
14的方法，其中Rc表示氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求
14或15的方法，其中Rb表示未取代的苯基或單，雙或三取代的苯基，取代基有低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，鹵素及硝基。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1及6-16中任意一項的方法，其中Q表示1，4-亞苯基，該亞苯基可被低級烷基及低級烷氧基單或雙取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求
17的方法，其中Q表示1，4-亞苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求
1及6-18中任意一項的方法，其中R1和R2各表示低級烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求
1及6-19中任意一項的方法，其中R6表示氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中，制備1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓碳酸氫鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中，制備1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-異丙基咪唑鎓碳酸氫鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中，制備1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓碳酸氫鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中，制備1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)苯亞甲基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓碳酸氫鹽。
25.制備通式Ⅲ化合物的方法。
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Q及虛線具有權(quán)利要求
1中給出的含義，A-表示藥學(xué)上可用的陰離子。該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求
1方法制得的化合物，用相應(yīng)于藥學(xué)上可用的陰離子A-的酸AH進行處理。
26.如上文所述的本發(fā)明。
專利摘要
相應(yīng)于通式I的，可作藥用的新咪唑 碳酸氫鹽，具有有價值的抗菌、抗真菌、殺原蟲和(或)驅(qū)腸蟲的性質(zhì)。式I的咪唑碳酸氫鹽，可通過簡單和廉價的方法用于生產(chǎn)可藥用的，特別是水溶性的鹽類。
文檔編號C07D233/38GK87107148SQ87107148
公開日1988年5月18日 申請日期1987年9月30日
發(fā)明者赫爾穆特·林克 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan