(e)-2-苯基-3-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯)丙烯酸的提純方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領域，涉及一種順式苯烯莫德中間體的提純方法，具體涉及一種 (萬)_2_苯基_3 (3, 5_二甲氧基_4_異丙基苯）丙條酸的提純方法。
【背景技術】
[0002] 苯烯莫德（Benvitimod)是新一代消炎藥物，可用于治療多種重大自身免疫性疾 病，如牛皮癬、濕瘆、發(fā)濃性結腸炎和多種過敏性疾病。合成苯烯莫德的產(chǎn)物中通常伴有順 式異構體雜質(zhì)的存在。
[0003] 中國發(fā)明專利申請CN103992212A公開了一種"順式苯烯莫德的合成方法及順式 苯烯莫德的應用"給出了順式苯烯莫德的合成方法，以3, 5-二羥基-4-異丙基苯甲酸為原 料，經(jīng)過甲基化、還原、氧化、縮合的方法制得（E) _2_苯基_3 (3, 5_二甲氧基_4_異丙基 苯）丙烯酸的粗品，反應方程式如下：
【主權項】
1. 一種（幻-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸的提純方法，其特征在 于：它包括兩步，第一步是將純度為80~85%的（萬)-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙 基苯）丙烯酸進行選擇性酯化反應，制得純度為90~95%的（幻-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧 基_4_異丙基苯）丙條酸a;第二步是重結晶反應，最終制得99%的（萬)_2_苯基_3 (3， 5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸。
2. 根據(jù)權利要求1所述的（幻-2_苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯)丙烯酸的提 純方法，其特征在于：所述的選擇性酯化反應按照以下步驟順序進行： 將純度為80~85%的（萬）-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸粗品加 入到醇溶劑中攪拌溶解，滴加濃硫酸，升溫至60~80°C，反應3~8h后，冷卻至室溫，除去 醇溶劑，加入乙醚和飽和碳酸鈉攪拌2~4h，分層后水相用乙醚萃取3次，水相中加入濃度 為10%的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3,二氯甲烷萃取3次，去除二氯甲烷，制得純度為90~95%的 (萬) _2-苯基-3 (3, 5- 二甲氧基_4-異丙基苯）丙條酸a。
3. 根據(jù)權利要求2所述的（幻-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯)丙烯酸的提 純方法，其特征在于：所述的選擇性酯化反應中的醇溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁 醇、叔丁醇中的一種。
4. 根據(jù)權利要求2所述的（幻-2_苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯)丙烯酸的提 純方法，其特征在于：所述的（幻-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸粗品與 醇溶劑的質(zhì)量/體積比為1 :6~10。
5. 根據(jù)權利要求2所述的（幻-2_苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯)丙烯酸的提 純方法，其特征在于：所述的（幻-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸粗品與 濃硫酸的質(zhì)量比為1 :〇. 01~0. 03。
6. 根據(jù)權利要求1所述的（幻-2_苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯)丙烯酸的提 純方法，其特征在于：所述的重結晶反應按照以下步驟順序進行： 將純度為90~95%的（萬)-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸a中加 入重結晶試劑，加熱至完全溶解，自然冷卻至有純白色固體析出，抽濾即得純度為99%的 (萬)_2-苯基 -3 (3, 5- 二甲氧基_4-異丙基苯）丙條酸。
7. 根據(jù)權利要求6所述的（幻-2_苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯)丙烯酸的提 純方法，其特征在于：所述的（幻-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸a與重 結晶試劑的質(zhì)量/體積比為1 :3~8。
8. 根據(jù)權利要求6或7所述的（幻-2-苯基-3 (3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯)丙烯酸 的提純方法，其特征在于：所述的重結晶試劑為甲苯、乙酸乙酯、石油醚中的一種、兩種或兩 種以上的混合。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種（E）-2-苯基-3（3，5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸的提純方法，它包括兩步，第一步是將純度為80～85%的（E）-2-苯基-3（3，5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸進行選擇性酯化反應，制得純度為90～95%的（E）-2-苯基-3（3，5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸a，將雜質(zhì)酸生成相應的酯，而產(chǎn)品由于空間位阻較大，在相同反應條件下，所形成的相應酯的量非常少，從而達到選擇性酯化的效果；第二步是進行重結晶反應，選擇合適的重結晶試劑，得到純度為99%以上的（E）-2-苯基-3（3，5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸。本發(fā)明適用于（E）-2-苯基-3（3，5-二甲氧基-4-異丙基苯）丙烯酸的提純，進一步的適用于順式苯烯莫德的制備。
【IPC分類】C07C59-64, C07C51-42
【公開號】CN104744243
【申請?zhí)枴緾N201510074560
【發(fā)明人】張越, 楊吉霞, 宋永興, 陳愛兵, 呂海軍, 瞿紅穎
【申請人】河北科技大學
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年2月12日