一種(-)-丹參素鈉的不對(duì)稱(chēng)合成方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種物質(zhì)的合成方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 天然丹參素（tanshinol)為唇形科植物丹參（Saivia miltiorrhiza Bge.)的主要 水溶性成分，化學(xué)名為?-(+)-β-(3, 4-二羥基苯基）乳酸。在治療心血管方面的疾病中， 顯示出獨(dú)特的療效。近幾年的研究還表現(xiàn)出更為廣泛的藥理作用。開(kāi)發(fā)前景良好。目前丹 參素主要來(lái)源于植物，其在丹參中的含量?jī)H為千分之五，原植物的來(lái)源又非常有限，加之提 取分離步驟繁瑣，純化困難，限制了丹參素的大規(guī)模的應(yīng)用，因此有機(jī)化學(xué)家一直在探索用 人工合成的方法來(lái)解決這些問(wèn)題。
[0003] 目前，外消旋丹參素的合成方法已有報(bào)道。它的傳統(tǒng)的合成方法是經(jīng)過(guò)噁唑酮， 丙烯酸，丙酮酸的制備，最后經(jīng)Clemmensen還原得到產(chǎn)物。該方法的缺點(diǎn)在于反應(yīng)時(shí)用 時(shí)長(zhǎng)，反應(yīng)不均一，產(chǎn)率低。以3, 4-二羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過(guò)芐基保護(hù)，Darzens反 應(yīng)，Lewis酸選擇性開(kāi)環(huán)，硼氫化鈉還原，水解，氫化6步反應(yīng)得到丹參素。由于丹參素結(jié)構(gòu) 中有兩個(gè)極易被氧化的酚羥基，因此，難以對(duì)外消旋丹參素進(jìn)行手性拆分。對(duì)天然丹參素 D- ( + )-β- (3, 4二羥基苯基）乳酸的合成也有較多報(bào)道。但所使用的路線均較長(zhǎng)而且其 中有些化學(xué)試劑較為昂貴。
[0004] 由于丹參素在自然界中不穩(wěn)定，故通常做成鈉鹽，功效和丹參素一樣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的是提供一種原料易得、操作簡(jiǎn)單的非天然（_)-丹參素鈉的合成方法 及其應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是： 一種（-)_丹參素鈉的不對(duì)稱(chēng)合成方法，具體步驟如下： Α、以式I所示的左旋多巴為原料，經(jīng)羥基乙?；玫绞絀I所示的S-3- (3,4二乙?；?苯基）-2-氨基丙酸鹽酸鹽
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種（-)-丹參素鈉的不對(duì)稱(chēng)合成方法，其特征在于，所述方法的步驟如下： A、 以式I所示的左旋多巴為原料，經(jīng)羥基乙酰化得到式II所示的S-3- (3,4二乙酰基 苯基）_2_氛基丙酸鹽酸鹽
B、 將步驟A所得S-3- (3, 4二乙?；交?2-氨基丙酸鹽酸鹽經(jīng)過(guò)重氮化反應(yīng)得到 式III S_3_ (3, 4二乙醜基苯基）_2_羥基丙酸
C、 將步驟B所得S-3- (3, 4二乙?；交?-2-羥基丙酸水解得到式IV S-3- (3, 4-二 羥基苯基）-2-羥基丙酸
D、 向步驟C所得S-3- (3, 4-二羥基苯基)-2-羥基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氫鈉飽 和溶液反應(yīng)成鈉鹽得到式V (-)-丹參素鈉
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟A中乙?；磻?yīng)的溫度為 50°C，乙酰氯與左旋多巴的體積質(zhì)量比為0. 75 :1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟B中S-3-(3, 4二乙酰基苯 基）-2-氨基丙酸鹽酸鹽與亞硝酸鈉的質(zhì)量比為1. 5-2:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟C中反應(yīng)是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn) 行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟D中S-3- (3, 4-二羥基苯 基）-2-羥基丙酸與碳酸氫鈉飽和溶液質(zhì)量體積比為1: 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法的步驟如下： A、以式I所示的左旋多巴為原料，加入乙酰氯，乙酰氯與左旋多巴的體積質(zhì)量比為 0. 75 :1，反應(yīng)的溫度為50°C，經(jīng)羥基乙?；玫绞絀I所示的S-3-(3, 4二乙?；交?-2-氨 基丙酸鹽酸鹽
B、 將步驟A所得S-3- (3, 4二乙?；交?2-氨基丙酸鹽酸鹽與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮 化反應(yīng)，S-3- (3, 4二乙?；交?-2-氨基丙酸鹽酸鹽與亞硝酸鈉的質(zhì)量比為1. 5-2:1，反 應(yīng)得到式III S-3- (3, 4二乙?；交?2-羥基丙酸
C、 將步驟B所得S-3- (3, 4二乙?；交?2-羥基丙酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行水解得到 式IV S-3- (3, 4-二羥基苯基）-2-羥基丙酸
D、 向步驟C所得S-3- (3, 4-二羥基苯基)-2-羥基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氫鈉飽 和溶液反應(yīng)成鈉鹽得到式V (_)-丹參素鈉，S-3- (3, 4-二羥基苯基）-2-羥基丙酸與碳酸 氫鈉飽和溶液質(zhì)量體積比為1:1
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述（-)_丹參素鈉在制備治療心肌 缺血和心肌梗塞藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種（-）-丹參素鈉的不對(duì)稱(chēng)合成方法及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體步驟如下：A、以式Ⅰ所示的左旋多巴為原料，經(jīng)羥基乙?；玫绞舰蛩镜腟-3-（3,4二乙酰基苯基）-2-氨基丙酸鹽酸鹽；B、將步驟A所得S-3-（3,4二乙?；交?2-氨基丙酸鹽酸鹽經(jīng)過(guò)重氮化反應(yīng)得到式ⅢS-3-（3,4二乙?；交?2-羥基丙酸；C、將步驟B所得S-3-（3,4二乙?；交?2-羥基丙酸水解得到式ⅣS-3-（3,4-二羥基苯基）-2-羥基丙酸；D、向步驟C所得S-3-（3,4-二羥基苯基）-2-羥基丙酸的乙醇溶液中滴加碳酸氫鈉飽和溶液反應(yīng)成鈉鹽得到式Ⅴ（-）-丹參素鈉。本發(fā)明的方法原料易得、操作簡(jiǎn)單，治療心肌缺血和心肌梗塞效果好。
【IPC分類(lèi)】C07C59-52, A61P9-10, C07C51-41, A61K31-192
【公開(kāi)號(hào)】CN104744242
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310721650
【發(fā)明人】閆建輝, 姚子儉, 陳媛, 楊麗娜, 王翠翠, 孟二輝, 郝夢(mèng)安, 楊青瑞, 盧會(huì)剛, 安堃, 粱辰, 唐思文, 張彥芬, 朱慧明, 王海榮, 王宏濤
【申請(qǐng)人】河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年12月25日