專利名稱：光學(xué)活性α-取代芐胺的不對稱合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)活性α-取代芐胺的不對稱合成方法，屬有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
光學(xué)活性胺類化合物是有機(jī)化學(xué)中一類重要的化合物，它被廣泛地用作手性拆分劑，拆分有機(jī)酸類。而且，它是有機(jī)合成工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、香料工業(yè)等的重要中間體。
過去，人們一般通過拆分消旋體而得到光學(xué)活性胺類(《美國化學(xué)會志》1951年5783頁)，但拆分法費(fèi)時(shí)，操作繁雜，收率低，同時(shí)要用大量手性拆分劑，導(dǎo)致成本高。近十多年來，人們都在企圖尋找一種不對稱合成方法來合成一種單一構(gòu)型的光學(xué)活性胺類化合物。1977年德國科學(xué)家霍納(Horner)等在《利比錫化學(xué)年報(bào)》1365頁報(bào)導(dǎo)了用一系列手性季胺鹽誘導(dǎo)電化學(xué)還原西夫堿來制備光學(xué)活性胺，其光學(xué)產(chǎn)率0～12.8%。另一較成功的方法是哈奇里斯(Hutchins)等在1987年美國《有機(jī)化學(xué)雜志》702頁報(bào)導(dǎo)了采用手性氫化試劑還原二苯基膦酰亞胺〔R1R2C＝N-OP(C6H5)2〕，再經(jīng)酸水解得到光學(xué)產(chǎn)率為1～100%的光學(xué)活性胺類。雖然，哈奇里斯的還原法都得到了一些光學(xué)純度較高的產(chǎn)物，但是制備不同的胺，就要用不同的底物(二苯基膦酰亞胺)。它們制備復(fù)雜;同時(shí)，不同的底物的立體選擇性差別也較大。1987年，蔣躍忠等在《合成通訊》(Synth.Commu.)1545頁以(+)-樟腦與芐胺縮合產(chǎn)物樟腦酮亞胺為手性模板，合成了0～90%的光學(xué)產(chǎn)率的光學(xué)活性α-取代芐胺。該方法較還原法操作簡單，利用同一手性模板(也就是反應(yīng)底物)，通過變換不同的烷基化試劑，便可得到不同的α-取代芐胺;但該手性模板隨著烷基化試劑的不同，立體選擇性的差異也較大。有些基團(tuán)，如環(huán)己基，光學(xué)產(chǎn)率僅為29%;甲基則光學(xué)產(chǎn)率幾乎為零。同時(shí)光學(xué)純(-)-樟腦不易得到，就難以合成(S)-α-取代芐胺。
本發(fā)明合成的光學(xué)活性α-取代芐胺，光學(xué)產(chǎn)率高達(dá)93.9～99.9%，且光學(xué)產(chǎn)率不隨烷基化試劑不同而不同。比傳統(tǒng)的拆分法省時(shí)，操作簡單。
本發(fā)明的目的是采用(+)-或(-)-2-羥基蒎烷酮-3(以下簡稱為羥基蒎烷酮)與芐胺的縮合產(chǎn)物，N-芐基-2-羥基蒎烷酮-3-亞胺(以下簡稱羥基蒎烷酮亞胺)為手性模板，通過不對稱烷基化反應(yīng)，高選擇性地合成光學(xué)活性α-取代芐胺。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的以羥基蒎烷酮與芐胺的縮合產(chǎn)物羥基蒎烷酮亞胺為手性模板，再經(jīng)去質(zhì)子化、不對稱烷基化，與羥胺反應(yīng)得光學(xué)活性α-取代芐胺，其反應(yīng)式為
其中X＝氯，溴，碘;
R′＝1～6個(gè)碳的脂肪族烷基，甲氧基，氯，溴，碘，羥基，硝基;
R＝1～6個(gè)碳的脂肪族烷基，環(huán)己基，環(huán)戊基，芐基，間甲氧基芐基，對甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基等。
以上反應(yīng)的具體實(shí)施步驟由以下三步組成(1)在反應(yīng)瓶中，加入(+)或(-)-羥基蒎烷酮，芐胺，其摩爾比為1∶1～3，再加入三氟化硼乙醚溶液(1～5ml/mol羥基蒎烷酮)及溶劑(苯或甲苯，已經(jīng)3A或5A分子篩干燥，1500～3000ml/mol羥基蒎烷酮)。裝上Cope去水裝置，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫回流7～16小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去溶劑，減壓蒸餾得微黃色液體羥基蒎烷酮亞胺。
(2)在長頸反應(yīng)瓶中加入羥基蒎烷酮亞胺的四氫呋喃溶液，干冰浴冷卻至-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下加入丁基鋰正己烷溶液(2-4mol/mol羥基蒎烷酮亞胺)，在-78℃下攪拌0.5～6小時(shí)，然后加入鹵代烷的四氫呋喃溶液(1-4mol/mol羥基蒎烷酮亞胺)，然后在-78℃攪拌10～100小時(shí)，反應(yīng)用薄層色譜控制(展開劑∶醋酸乙酯與石油醚體積比為1∶2～10)。反應(yīng)完畢后加入飽和氯化銨水溶液，升至室溫，反應(yīng)液用苯提取4次，提取液經(jīng)飽和和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸去溶劑，得淺黃色油狀物，再經(jīng)柱色譜分離(硅膠H，10～40μ為吸附劑，展開劑∶醋酸乙酯與石油醚體積比為1∶2～10)得到羥基蒎烷酮亞胺的烷基化產(chǎn)物。
(3)將烷基化產(chǎn)物和醋酸羥胺無水乙醇溶液(摩爾比1∶1～4)混合，在10～40℃下攪拌3～15小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除溶劑得淺黃色混合物，再溶于苯，用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水各洗滌三次，以無水硫酸鎂干燥，再過濾，減壓蒸去苯，得淺黃色油狀液。加入5%鹽酸，攪拌0.5～5小時(shí)成鹽后，用乙醚提取3～5次，醚層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥、過濾，除去乙醚，得白色固體肟。水層用5～20%碳酸鉀水溶液中和至PH＝8～11，用乙醚提取多次，醚層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥、過濾，蒸去溶劑，得淡黃色殘液，經(jīng)減壓蒸餾，得光學(xué)活性α-取代芐胺無色液體。
與現(xiàn)有方法相比，本發(fā)明具有以下特點(diǎn)1.合成的光學(xué)活性α-取代芐胺的光學(xué)產(chǎn)率高達(dá)93.9～99.9%，且光學(xué)產(chǎn)率不隨著烷基化試劑不同而不同?？偦瘜W(xué)收率31.1～54.6%。比傳統(tǒng)的拆分法省時(shí)，操作簡單，成本低。
2.采用同一手性模板(底物)，選用不同的烷基化試劑，便可得不同的α-取代芐胺。
3.該發(fā)明采用的手性源-羥基蒎烷酮是由α-蒎烯氧化而得。而α-蒎烯在我國有豐富的天然資源。同時(shí)，羥基蒎烷酮在使用以后還可以以肟的形式得到，采用已有技術(shù)可經(jīng)三氯化鈦?zhàn)饔没厥?。且采用不同?gòu)型的手性源，便可得到不同構(gòu)型的α-取代芐胺。
以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明。
1.(+)-N-芐基-2-羥基蒎烷酮-3-亞胺和(-)-N-芐基-2-羥基蒎烷酮-3-亞胺的合成在250ml反應(yīng)瓶中，加入17.1g芐胺(0.16mol)，13.4g(-)-羥基蒎烷酮(0.08mol)，170ml苯和0.3ml三氟化硼乙醚溶液，裝上放有少許分子篩的Cope去水裝置和球形冷凝管，在N2保護(hù)下回流12hr，蒸去苯溶劑，減壓蒸餾得15.2g(+)-羥基蒎烷酮亞胺，呈淺黃色油狀物，產(chǎn)率74%.b.p134～136℃/0.15mmHg.[α]25D＝+1.4·(C，2.0，EtOH).υmax1650，695，730，3430，3560cm-1;δH0.85(3H，S)，1.33，1.52(6H，2S)，1.6～2.55(7H，m)4.47(2H，S)7.20～7.35(5H，m)ppm;m/z258(M++1)(-)-N-芐基-2-羥基蒎烷酮-3-亞胺可以用(+)-羥基蒎烷酮如上述操作方法得到。產(chǎn)率77%.b.p134～136℃/0.15mmHg.[α]25D＝-1.7°(C，1.8，EtOH)，υmax695，730，1650，3430，3560cm-1，δH0.85(3H，S)，1.35，1.62(6H，2S)，1.65～2.65(7H，m)4.25(2H，S)7.20～7.35(5H，m)ppm;m/z258(M++1)2.(R)-(+)-α-甲基芐胺的合成在50毫升的干燥圓底燒瓶中，加入1.54g(+)-羥基蒎烷酮亞胺(6mmol)和10ml四氫呋喃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至-78℃，然后滴加9ml丁基鋰正己烷溶液(12mmol)攪拌4小時(shí)后，加入2ml碘甲烷和5ml四氫呋喃的溶液，在-78℃下攪拌10小時(shí)(用薄層色譜檢測反應(yīng)終點(diǎn)，展開劑∶石油醚和醋酸乙酯的體積比為8∶1)。待反應(yīng)完畢，加入10ml飽和氯化銨水溶液，讓其升至室溫，用苯(4×10ml)提取，合并的提取液經(jīng)飽和食鹽水(4×20ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去苯，得淺黃色油狀物。用柱色譜分離(洗脫劑∶石油醚與醋酸乙酯的體積比為8∶1)，得0.92g烷基化產(chǎn)物，產(chǎn)率56.5%。υmax700，760，1650，3450，3560cm-1，δH0.97(3H，S)，1.38，1.60(6H，2S)，1.45，1.52(3H，d，J＝6Hz)，2.00～2.65(7H，m)，4.46，4.55，4.64，4.80(1H，q，J1＝J2＝7H2)7.25～7.40(5H，m)ppm;m/z;271;
在50ml圓底燒瓶中，加入0.92g所得的烷基化產(chǎn)物(3.4mmol)20ml0.5M醋酸羥胺無水乙醇溶液，室溫?cái)嚢?.5hr。減壓蒸去溶劑，加入50ml苯使殘液溶解，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水各洗滌三次，無水硫酸鎂干燥、過濾，蒸去苯，得淺黃色油狀物。
將15ml5%鹽酸加入得到的油狀物中，攪拌2hr，讓其成鹽，用乙醚(20×6ml)提取，合并的醚提取液經(jīng)飽和食鹽水洗滌、干燥，蒸去乙醚，可以回收得肟。
水層用10%碳酸鉀溶液中和至PH值達(dá)8～9，用乙醚提取8次。乙醚提取液經(jīng)飽和食鹽水洗滌、干燥、蒸去乙醚，得淡黃色液體。減壓蒸餾，收集50～60℃/0.5mmHg餾份，得0.2g無色液體，為(R)-(+)-α-甲基芐胺。產(chǎn)率48.6%.[α]25D＝28.7°(C，0.5，絕對乙醇)，與《美國化學(xué)會志》1965年1757頁報(bào)導(dǎo)的[α]25D＝30°(C，2.0，絕對乙醇)比較得光學(xué)產(chǎn)率為95.7%。
υmax700，765，3300，3370cm-1;δH1.42，1.50(3H，d，J＝6Hz)，4.00，4.08，4.16，4.25(1H，q.J1＝J2＝7Hz)，4.80(2H，S)7.15-7.35(5H，m)ppm;m/z;121.
3.(R)-(-)-α-芐基芐胺的合成在50ml圓底燒瓶中，加入1.03g(+)-羥基蒎烷酮亞胺(4mm-ol)和10ml四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌，冷卻至-78℃，滴加9ml丁基鋰正己烷溶液(12mmol)，攪拌5小時(shí)后加入1.4ml芐氯(12mmol)和4ml四氫呋喃的溶液。在-78℃下反應(yīng)46小時(shí)(用薄層色譜控制反應(yīng)終點(diǎn)，展開劑石油醚和醋酸乙酯的體積比為7∶1)。反應(yīng)完畢，如上法處理后，經(jīng)柱層析(洗脫劑石油醚、醋酸乙酯的體積比為8∶1)，得0.71g烷基化產(chǎn)物，產(chǎn)率50.8%，υmax695，710，750，755，1635，3350，3400cm-1;δH;0.32，1.18(6H，2S)，1.42(3H，S)，1.70～2.55(7H，m)3.08，3.17(2H，d，J＝6Hz)，4.65，4.74，4.83(1H，t，J＝7Hz)，7.0～7.40(10H，m)ppm;m/z348(M++1)。
0.71g烷基化產(chǎn)物和20ml 0.5M醋酸羥胺無水乙醇溶液，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，如上法處理。減壓蒸餾，收集100～110℃/0.05mmHg餾份，得0.25g無色液體，為(R)-(-)-α-芐基芐胺，產(chǎn)率60.5%。[α]25D＝-45.6°(C，1.1，無水乙醇);與《美國化學(xué)會志》1971年2282頁報(bào)導(dǎo)的[α]25D＝-45°(C，2.0，乙醇)相比較得光學(xué)產(chǎn)率＞99.9%。υmax700，755，3300，3370cm-1;δH2.87，2.98(2H，d，J＝8Hz)，3.40(2H，S)，4.05，4.14，4.23(1H，t，J＝7Hz);7.00～7.40(10H，m)ppm;m/z;198(M++1).
4.(R)-(+)-α-環(huán)己基芐胺的合成在50ml圓底燒瓶中，加入1.03g(+)-羥基蒎烷酮亞胺(4mmol)和10ml四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌，冷卻至-78℃，滴加9ml丁基鋰正己烷溶液(12mmol)。攪拌6小時(shí)，滴加1.5ml溴代環(huán)己烷(12mmol)和5ml四氫呋喃溶液，反應(yīng)46小時(shí)經(jīng)后處理，得0.87g烷基化產(chǎn)物產(chǎn)率64.1%，υmax700，760，1650，3450，3570cm-1;δH0.92(3H，S)，1.0～2.6(24H，m)4.05，4.15(1H，d，J＝8Hz)7.15～7.33(5H，m)ppm;m/z;340(M++1).
0.71g烷基化產(chǎn)物和25ml0.5M醋酸羥胺無水乙醇溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。經(jīng)后處理后，減壓蒸餾，收集60～65°/0.1mmHg餾份，得0.27g(R)-(+)-環(huán)己基芐胺，產(chǎn)率60.5%，[α]25D＝+10.7°(C，1.0，苯)，與美國《有機(jī)化學(xué)雜志》1974年2309頁報(bào)導(dǎo)的[α]25D＝+9.8°(C，2.0，苯)相比較得光學(xué)產(chǎn)率＞99.9%;υmax700，765，3300，3375cm-1;δH0.70～2.00(13H，m)，3.46，3.55(1H，d，J＝7Hz)7.10～7.25(5H，m)ppm;m/z189.
5.(S)-(+)-α-芐基芐胺的合成在50ml圓底燒瓶中，加入1.03g(-)-羥基蒎烷酮亞胺(4mm-ol)和10ml四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌冷卻至-78℃，滴加9ml丁基鋰正己烷溶液(12mmol)攪拌5小時(shí)后，加入1.4ml芐氯(12mmol)和4ml四氫呋喃溶液，在-78℃下反應(yīng)60小時(shí)。經(jīng)后處理，得0.6g烷基化產(chǎn)物，產(chǎn)率43%。υmax695，705，750，760，1635，3350，3410cm-1;δH0.32，1.15(6H，2S)，1.47(3H，S)，1.65～2.55(7H，m)，3.00，3.10(2H，d，J＝6Hz)4.63，4.72，4.80(1H，t，J＝7Hz)7.02～7.32(10H，m)ppm，m/z348(M++1).
0.5g烷基化產(chǎn)物和25ml 0.5M醋酸羥胺無水乙醇溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。經(jīng)后處理，減壓蒸餾，收集120～125°/0.07mmHg餾份，得0.2g(S)-(+)-α-芐基芐胺，產(chǎn)率70.4%，[α]25D＝+46.4°(C，1.2，無水乙醇)，與《美國化學(xué)會志》1971年2282頁報(bào)導(dǎo)的[α]25D＝+45°(C，2.1，乙醇)，相比較得光學(xué)產(chǎn)率＞99.9%。υmax700，765，3300，3370cm-1;δH2.90，3.04(2H，d，J＝8Hz)，4.02，4.12，4.22(1H，t，J＝7Hz)，5.04(2H，S)，7.00～7.30(10H，m)ppm，m/z198(M+1).
6.(S)-(-)-α-環(huán)己基芐胺的合成在50ml圓底燒瓶中，加入1.03g(-)-羥基蒎烷酮亞胺(4mm-ol)和10ml四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌，冷卻至-78℃，滴加9ml丁基鋰正己烷溶液(12mmol)，攪拌5小時(shí)后，滴加1.5ml溴代環(huán)己烷(12mmol)的5ml四氫呋喃溶液，反應(yīng)72小時(shí)，經(jīng)后處理得0.95g烷基化產(chǎn)物，產(chǎn)率69.9%，υmax700，760，1652，3450，3570cm-1;δH0.92(3H，S)1.0～2.60(24H，m)，4.05，4.15(1H，d，J＝8HZ)，7.15～7.33(5H，m)ppm;m/z340(M++1).
0.85g烷基化產(chǎn)物和25ml 0.5M醋酸羥胺無水乙醇溶液，室溫?cái)嚢?0小時(shí)。經(jīng)后處理，減壓蒸餾，收集60～65/0.1mmHg餾份，得0.37g(S)-(-)-α-環(huán)己基芐胺，產(chǎn)率78.1%。[α]25D＝-9.2°(C，2.0，苯)，與美國《有機(jī)化學(xué)雜志》1974年2309頁報(bào)導(dǎo)的[α]25D＝-9.8°(C，2.0，苯);相比較得光學(xué)產(chǎn)率為93.9%。υmax700，765，3310，3380cm-1，δH0.70～2.10(13H，m)，3.55，3.64(1H，d，J＝7HZ)，7.20～7.35(5H，m)ppm;m/z189.
權(quán)利要求
1.光學(xué)活性α-取代芐胺的不對稱合成，其特征是以(+)或(-)-2-羥基蒎烷酮-3(以下簡稱羥基蒎烷酮)與芐胺的縮合產(chǎn)物N-芐基-2-羥基蒎烷酮-3-亞胺(以下簡稱羥基蒎烷酮亞胺)為手性模板(Chiral Template)其結(jié)構(gòu)式為
其中R′=1-6個(gè)碳的脂肪族烷基、甲氧基、氯、溴、碘、羥基、硝基。該化合物經(jīng)去質(zhì)子化、不對稱烷基化，再與羥胺反應(yīng)即得到光學(xué)活性α-取代芐胺，其步驟為(1)在反應(yīng)瓶中，加入羥基蒎烷酮、芐胺、摩爾比1∶1～3，再加入三氟化硼乙醚溶液(1～5ml/mol羥基蒎烷酮)及溶劑(苯或甲苯、經(jīng)3A或5A分子篩干燥，1500～3000ml/mol羥基蒎烷酮)。裝上Cope去水裝置，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫回流7～16小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸去溶劑，減壓蒸餾得N-芐基-2-羥基蒎烷酮-3-亞胺，呈微黃色液體。(2)在長頸反應(yīng)瓶中加入上述羥基蒎烷酮亞胺的四氫呋喃溶液，用干冰浴冷卻至-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下加入丁基鋰正已烷溶液(2～4mol/mol羥基蒎烷酮亞胺)，在-78℃下攪拌0.5～6小時(shí)，然后加入鹵代烷的四氫呋喃溶液(1～4mol/mol羥基蒎烷酮亞胺)。然后在-78℃下攪拌10～100小時(shí)，反應(yīng)用薄層色譜控制(展開劑醋酸乙酯與石油醚的體積比為1∶2～10)。反應(yīng)完畢，加入飽和氯化銨水溶液，升至室溫。反應(yīng)液用苯提取4次，提取液經(jīng)飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸去溶劑，得淺黃色油狀物，再經(jīng)柱色譜分離(硅膠H，10～40μ為吸附劑，體積比為1∶2～10的醋酸乙酯和石油醚的混合溶劑為展開劑)，得到羥基蒎烷酮亞胺的烷基化產(chǎn)物。(3)將烷基化產(chǎn)物和醋酸羥胺無水乙醇溶液(摩爾比為1∶1～4)混合，在10～40℃下攪拌3～15小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除溶劑得淺黃色混合物，溶于苯，用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水各洗滌三次無水硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸去苯，得淺黃色油狀液，加入5%鹽酸攪拌0.5～5小時(shí)成鹽后，用乙醚提取3～5次，醚層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，除去乙醚，得白色固體肟。水層用5～20%碳酸鉀水溶液中和至PH=8～11，用乙醚提取多次。醚層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥、過濾，蒸去溶劑，得淡黃色殘液，經(jīng)減壓蒸餾，得無色液體α-取代芐胺。
全文摘要
光學(xué)活性α-取代芐胺的下對稱合成，以2-羥基-蒎烷酮-3為手性源，與芐胺縮合得羥基蒎烷酮亞胺作為手性模板，經(jīng)去質(zhì)子化、不對稱烷基化，再與羥胺反應(yīng)得到光學(xué)活性α-取代芐胺。產(chǎn)物的光學(xué)產(chǎn)率為93.9～99.9％，化學(xué)產(chǎn)率為31.1～54.6％。同時(shí)，2-羥基-蒎烷酮-3可以以肟的形式得到，采用現(xiàn)有技術(shù)可進(jìn)行回收，重復(fù)使用。
文檔編號C07C211/01GK1039582SQ8810592
公開日1990年2月14日 申請日期1988年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月26日
發(fā)明者陳元偉, 密愛巧, 肖, 蔣躍忠 申請人:中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所