專利名稱：奎寧環(huán)酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療作用的新型奎寧環(huán)酰胺衍生物、它們的一些制備方法以及包含所述衍生物的藥用組合物。
本發(fā)明的新型結構為長效作用的抗毒蕈鹼藥物。具體地說，這些化合物對M3毒蕈鹼受體具有高親和力。這種毒蕈鹼受體亞型存在于腺體和平滑肌中，介導副交感神經(jīng)系統(tǒng)對腺體分泌和內(nèi)臟平滑肌收縮的興奮作用(Chapter 6，Cholinergic Transmission，in H.P.Rang etal.，Pharmacology，Churchill Livingstone，New York，1995)。
因此，已知M3拮抗劑用于治療特征為副交感神經(jīng)張力升高、腺體分泌過度或平滑肌收縮的疾病(R.M.Eglen和S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)462-469)。
這類疾病的實例為呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、支氣管超敏反應、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿道疾病，例如尿失禁、尿頻、神經(jīng)性膀胱或不穩(wěn)定性膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸道疾病，例如應激性腸綜合征、痙攣性結腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；以及心血管疾病，例如迷走神經(jīng)誘發(fā)的竇性心動過緩(Chapter 7，Muscarinic Receptor Agonists and Antagoinsts，inGoodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，10thedition，McGraw Hill，New York，2001)。
本發(fā)明化合物可單獨使用或與通常認為有效治療上述疾病的其它藥物聯(lián)合使用。例如，它們可同時、單獨或序貫與β2-激動劑、類固醇、抗變應性藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑聯(lián)合使用以治療呼吸道疾病。
本發(fā)明新型奎寧環(huán)酰胺衍生物具有以下結構式(I)的化學結構
其中R1代表氫原子或者直鏈或支鏈任選取代的低級烷基；R2代表結構式i)或ii)的基團， 其中R3選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；R4選自任選取代的低級烷基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的低級鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基甲基、苯基、芐基、苯乙基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；而R5代表氫原子或羥基、甲基或-CH2OH基團；結構式ii)的苯環(huán)以及R3和R4代表的環(huán)狀基團各自獨立任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、直鏈或支鏈任選取代的低級烷基、羥基、直鏈或支鏈任選取代的低級烷氧基、硝基、氰基、-CO2R′或-NR′R″，其中R′和R″各自獨立代表氫原子或者直鏈或支鏈任選取代的低級烷基，或者R′和R″與它們連接的原子一起構成環(huán)狀基團；Q代表單鍵或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-基團；p為1或2，并且酰胺基團位于氮雜二環(huán)的2、3或4位；或其藥物學上可接受的鹽；包括季銨鹽；以及所有單獨的立體異構體及其混合物；
前提條件是當p為2，酰胺部分位于奎寧環(huán)的3位，R1為氫且R3和R4都為未取代的苯基時，那么-當所述化合物不為藥物學上可接受的鹽或者為HCl鹽時，則R5不能為氫或羥基；-當所述化合物為具有與奎寧環(huán)的氮原子連接的甲基的季銨鹽時，則R5不能為羥基。
本發(fā)明化合物包括以下結構式(II)的季銨鹽， 其中R1、R2和p同前述定義；m為0-8的整數(shù)；n為0-4的整數(shù)；A選自-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR′-，其中R′和R″同前定義；R6代表氫原子，或者選自直鏈或支鏈任選取代的低級烷基、羥基、直鏈或支鏈任選取代的低級烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、 -OC(O)R′、 -SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、環(huán)烷基、苯基、萘基(naphthanelyl)、5，6，7，8-四氫萘基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、雜芳基或雜環(huán)基；R′和R″同前定義；并且其中R6代表的環(huán)狀基團任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、直鏈或支鏈任選取代的低級烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″同前述定義；X-代表藥物學上可接受的單價酸或多價酸陰離子；以及所有單獨的立體異構體和它們的混合物；前提條件是當p為2，酰胺部分位于奎寧環(huán)的3位，R1為氫，R3和R4都為未取代的苯基且R5為羥基時，則結構式(II)化合物的序列R6-(CH2)n-A-(CH2)m-不能為甲基。
本發(fā)明的進一步目的是提供制備所述化合物的方法；包含有效量所述化合物的藥用組合物；所述化合物在制備治療通過拮抗M3毒蕈鹼受體而改善的疾病的藥物上的用途；以及治療通過拮抗M3毒蕈鹼受體而改善的疾病的方法，該方法包括對需要治療的患者給予本發(fā)明化合物。
JP 09328469和WO 9316048公開了某些不在本發(fā)明范疇的奎寧環(huán)酰胺衍生物。
本文使用的烷基基團或部分可為直鏈或支鏈且通常為低級烷基或部分。低級烷基或部分包含1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子、更優(yōu)選1-4個碳原子。具體地說，優(yōu)選的烷基基團或部分為甲基、乙基、丙基(包括異丙基)或丁基(包括正丁基、仲丁基和叔丁基)基團或部分。
本文使用的鏈烯基基團或部分可為直鏈或支鏈并且通常為低級的鏈烯基基團或部分。低級鏈烯基基團或部分包含2-8個碳原子、優(yōu)選2-6個碳原子、更優(yōu)選2-4個碳原子。具體地說，優(yōu)選的鏈烯基基團或部分為乙烯基、烯丙基或1-丙烯基基團或部分。
本文使用的鏈炔基基團或部分可為直鏈或支鏈并且通常為低級的鏈炔基基團或部分。低級鏈炔基基團或部分包含2-8個碳原子、優(yōu)選2-6個碳原子、更優(yōu)選2-4個碳原子。具體地說，優(yōu)選的鏈炔基基團或部分為3-丁炔基或1-丙炔基基團或部分。
本文提及的任選取代的低級烷基、鏈烯基或鏈炔基包括上文定義的直鏈或支鏈低級烷基、鏈烯基或鏈炔基，它們可為未取代，或者在任何位上被1個或多個取代基(例如1-3個)取代。當存在2個或更多的取代基時，各個取代基可以相同或不同。所述取代基通常為鹵素原子(優(yōu)選氟原子)、羥基或烷氧基。
本文提及的烷氧基通常是指低級烷氧基，包含1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子、更優(yōu)選1-4個碳原子，烷氧基烴鏈為支鏈或直鏈并且任選在任何位上被1個或多個取代基(例如1-3個)取代。當存在2個或更多的取代基時，各個取代基可以相同或不同。所述取代基通常為鹵素原子(最優(yōu)選氟原子)和羥基。優(yōu)選的任選取代的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基或2-羥基丙氧基。
本文提及的環(huán)狀基團包括碳環(huán)和雜環(huán)基團。環(huán)狀基團可包含1個或多個環(huán)。碳環(huán)基團可以為芳族或脂環(huán)族的基團，例如環(huán)烷基。雜環(huán)基團還包括雜芳基。
除非另有說明，本文提及的環(huán)烷基和脂環(huán)族基團通常包含3-7個碳原子。3-7個碳原子的環(huán)烷基和脂環(huán)族基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
本文使用的芳族基團通常包含5-14個碳原子，優(yōu)選5-10個碳原子。芳族基團的實例包括苯基和萘基。
本文提及的雜環(huán)基或雜芳基通常是5-10元基團(例如5、6或7元基團)，其包含1個或多個選自N、S和O的雜原子。一般說來，存在1、2、3或4個雜原子，優(yōu)選1-2個雜原子。雜環(huán)基或雜芳基可以為單環(huán)或雙環(huán)或更多的稠合環(huán)，其中至少1個環(huán)包含雜原子。雜環(huán)基的實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、奎寧環(huán)基、三唑基、吡唑基、四唑基、噻吩基和二氧雜環(huán)戊烯基。雜芳基的實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、三唑基和吡唑基。
本文使用的鹵素原子包括氟、氯、溴或碘原子，通常為氟、氯或溴原子。
本文使用的藥物學上可接受的鹽是指與藥物學上可接受的酸或堿形成的鹽。藥物學上可接受的酸包括無機酸和有機酸，無機酸的實例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸和硝酸；有機酸的實例如檸檬酸、富馬酸、甲酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?。藥物學上可接受的堿包括堿金屬(例如，鈉或鉀)和堿土金屬(例如，鈣或鎂)氫氧化物和有機堿(例如，烷基胺、芳烷基胺和雜環(huán)胺)。優(yōu)選結構式(I)化合物的鹽為氮雜二環(huán)的氮原子和無機酸或有機酸形成的鹽。
其它本發(fā)明優(yōu)選鹽為結構式(II)的季銨鹽，其中等價陰離子(X-)與N原子的正電荷締合。X-可以為不同酸(無機酸或有機酸)的陰離子，無機酸陰離子例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；有機酸陰離子例如醋酸根、甲酸根、馬來酸根、延胡索酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸根、三氟醋酸根、甲磺酸根和對甲苯磺酸根。優(yōu)選X-陰離子選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、醋酸根、馬來酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟醋酸根。更優(yōu)選X-為氯離子、溴離子、三氟醋酸根或甲磺酸根。
優(yōu)選R1為氫、甲基或乙基、最優(yōu)選為氫的結構式(I)或(II)化合物。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，R2為結構式i)的基團，其中R3為任選被1個或多個鹵素原子取代的選自以下的基團苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基。更優(yōu)選R2為結構式i)的基團，其中R3代表任選被1個或多個鹵素原子取代的苯基、2-噻吩基或2-呋喃基。最優(yōu)選R3為苯基或2-噻吩基。
進一步優(yōu)選具有結構式i)基團的化合物中，R4代表線性基團，其選自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和1-丙炔基，或者為任選被1個或多個鹵素原子、甲基或甲氧基取代的選自以下的基團環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、2-噻吩基和3-呋喃基。更優(yōu)選具有結構式i)基團的化合物中，R4代表線性基團，其選自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基和1-丙炔基，或者為任選被1個或多個鹵素原子、甲基或甲氧基取代的選自以下的基團環(huán)戊基、苯基、芐基、苯乙基和2-噻吩基，最優(yōu)選R4為乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基、環(huán)戊基、苯基、芐基或2-噻吩基。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案中，R2為結構式ii)的基團，其中Q代表單鍵或氧原子。
在本發(fā)明的最優(yōu)選實施方案中，基團i)或ii)中的R5為氫原子或羥基。
優(yōu)選結構式(I)或(II)化合物中的p為2，且酰胺基團位于氮雜二環(huán)的3或4位，最優(yōu)選位于3位。
尤其優(yōu)選的結構式(II)化合物中，m為0-6的整數(shù)而n為0-4的整數(shù)，最優(yōu)選m為0-5而n為0-2；A選自-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(O)-、-NR′-和-S-；最優(yōu)選A為-CH2-、-CH＝CH-、-O-；且R6為氫原子、氰基、硝基、-C(O)OR′、-OC(O)R′，-SC(O)R′、-CH＝CH2、-CH＝CR′R″、C(O)NR′R″、任選被1個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、任選被1個或多個鹵素原子或羥基取代的直鏈C1-C4烷氧基、或任選被1個或多個選自以下的取代基取代的環(huán)狀基團鹵素原子、結構式-C(O)NR′R″的基團或者甲基、羥基、硝基或苯基，所述環(huán)狀基團選自環(huán)己基、苯基、5，6，7，8-四氫萘基、2-噻吩基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2-苯并噻唑基、萘基和二氧雜環(huán)戊烯基。更優(yōu)選的結構式(II)化合物中m為0-5的整數(shù)而n為0-2的整數(shù)；A選自-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(O)-、-NR′-和-S-；且R6為氫原子、氰基、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-CH＝CH2、-C(O)NR′R″、直鏈或支鏈C1-C4烷基、三氟甲基或環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自環(huán)己基、5，6，7，8-四氫萘基、2-噻吩基、1-吡咯基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2-苯并噻唑基、萘基、二氧雜環(huán)戊烯基和苯基，所述環(huán)狀基團任選被1個或多個選自鹵素原子、結構式-C(O)NR′R″的基團、甲基、羥基和苯基的取代基取代。最優(yōu)選R6選自氫、直鏈C1-C4烷基、-CH＝CH2、環(huán)己基、未取代的苯基或者被1-2個選自甲基和羥基的取代基取代的苯基、5，6，7，8-四氫萘基和2-噻吩基。
最優(yōu)選序列R6-(CH2)n-A-(CH2)m-為以下之一的結構式(II)化合物甲基、3-苯氧基丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、烯丙基、庚基、3-苯基丙基、3-苯基烯丙基、2-苯氧基乙基、2-芐氧基乙基、環(huán)己基甲基、3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)丙基、5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基、3-噻吩2-基丙基或3-環(huán)己基丙基，且X-為溴離子或三氟醋酸根。
上述本發(fā)明結構式(I)或(II)的化合物可具有1個或多個不對稱原子，例如奎寧環(huán)3位上的碳；R2為結構式i)的基團的化合物中被R3、R4和R5取代的碳；或者與R2為結構式ii)的基團的化合物中的羰基連接的碳。這些不對稱原子各自可具有R-或S-構型。純異構體和其混合物都屬于本發(fā)明范疇。
結構式(I)化合物尤其包括(1)N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(2)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(3)N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(4)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(5)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺(6)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰胺(7)(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非對映異構體1)(8)(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非對映異構體2)(9)(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非對映異構體1)(10)(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非對映異構體2)(11)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二苯基丙酰胺(12)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺(13)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基己酰胺(14)N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(15)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(16)N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(17)N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9-羥基-9H-芴-9-甲酰胺(18)N-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N-甲基-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(19)N-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N-乙基-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(20)N-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺(21)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰胺(22)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰胺(23)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔酰胺(24)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(25)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-3-基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺(26)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基乙酰胺(27)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9-羥基-9H-芴-9-甲酰胺(28)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(29)(2S)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺((*)構型未確定；可制備上述化合物的(2R)-或(2S)-異構體)。
結構式(II)化合物尤其包括(1)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(2)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(3)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(4)(3R)-1-烯丙基-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(5)(3R)-1-庚基-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(6)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(7)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-((E)-3-苯基烯丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(8)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(9)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(10)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(11)(3R)-1-(2-芐氧基乙基)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(12)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(13)(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(14)(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(15)1-甲基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(16)1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(17)(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(18)(3S)-1-烯丙基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(19)(3S)-1-庚基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(20)(3S)-1-環(huán)己基甲基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(21)(3S)-1-(3-環(huán)己基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(22)(3S)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(23)(3S)-1-[3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)丙基]-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(24)(3S)-1-[5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基]-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(25)3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(26)3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(27)(3R)-1-[3-(2-氨基甲?；窖趸?丙基]-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(28)(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(29)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(30)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(31)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯基硫基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(32)3-[甲基-(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(33)1-[3-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙基]-3-[乙基-(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(34)(3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(35)(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(36)(3R)-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔?；被?-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(37)(3R)-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁?；被鵠-1-[6-(4-苯基丁氧基)己基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(38)(3R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-羥基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(39)(3R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(40)(3R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(41)(3R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(42)(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(43)(3R)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(44)(3R)-1-(3-乙?；蚧?-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(45)(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(46)(3R)-1-(2-氨基甲酰基乙基)-3-(2-羥基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰基氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(47)(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基乙基)-3-(2-羥基-2-噻吩-2-基戊-4-烯?；被?-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(48)4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(49)(3R)-1-[3-(2-氨基甲?；窖趸?丙基]-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(50)(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽。
(51)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(52)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯基硫基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(53)(3R)-3-[甲基-(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(54)(3R)-1-[3-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙基]-3-[甲基-(9H-氧雜蒽-9-羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(55)(3R)-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔?；被?-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(56)(3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔?；被?-1-氮鎓-二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(57)(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔?；被?-1-氮鎓-二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(58)(3R)-3-{[(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙?；鵠氨基}-1-(2-羥基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(59)(3R)-3-{[(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(60)(3R)-3-{[(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙?；鵠氨基}-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(61)(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(62)(3R)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(63)(3R)-1-(3-乙酰基硫基丙基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(64)(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁?；被鵠-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(65)(3R)-1-(2-氨基甲?；一?-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁?；被鵠-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(66)(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物在再一個實施方案中，本發(fā)明提供制備結構式(I)和(II)的新型奎寧環(huán)酰胺衍生物的方法。
采用下列流程所示的兩種不同的方法(a)和(b)，用相應的結構式(III)羧酸，可制備結構式(I)化合物。
從商售獲得一些結構式(IV)化合物，例如3-氨基奎寧環(huán)(Aldrich，二鹽酸鹽)、(3R)-氨基奎寧環(huán)(Aldrich，F(xiàn)inorga，二鹽酸鹽)和(3S)-氨基奎寧環(huán)(Aldrich，二鹽酸鹽)。
(3R)-N-甲基奎寧環(huán)-3-胺已根據(jù)實驗部分介紹的方法制備。
其中R2為結構式i)的基團且R5為羥基的結構式(I)化合物也可用結構式(V)的化合物與相應的有機金屬衍生物反應而制備。
結構式(V)化合物可用相應的乙醛酸，根據(jù)流程1的方法(a)和(b)制備。
某些結構式(V)化合物為本發(fā)明范疇的新型化合物。具體包括N-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺結構式(II)的季銨衍生物可根據(jù)以下流程制備，用實驗部分詳述的兩種可能的方法-(d)或(e)-，使結構式(I)化合物與結構式(VI)的烷化劑反應。方法(e)包括使用并行制備幾種化合物的固相萃取技術。
在結構式(VI)中，W代表任何合適的離去基團，優(yōu)選為上文定義的結構式(II)化合物的X-。當W為非X-離去基團時，結構式(II)的季銨鹽可用方法(d)或(e)的產(chǎn)物制備，采用標準方法通過交換反應，用合適的陰離子X-置換陰離子W-。
按標準方法制備好不能通過商售獲得的通式(VI)的化合物。例如，其中n＝0并且A＝-O-、-S-、NR′的化合物通過使相應的醇、硫醇或者胺衍生物或其鈉鹽或鉀鹽與通式Y-(CH2)m-W的烷化劑反應獲得，其中W如上文定義；最優(yōu)選W為鹵素原子，而Y為鹵素原子或磺酸酯。在其它實施例中，n至少為1的通式(VI)化合物用通式(VII)的相應醇衍生物，通過本領域已知方法合成。
R6-(CH2)n-A-(CH2)m-OH(VII)結構式(I)和(II)化合物可具有1個或多個不對稱碳。所有可能的立體異構體、純異構體以及異構體混合物也屬于本發(fā)明范疇。化合物的非對映異構體可通過常規(guī)方法分離，例如用色譜法或結晶法。
化合物的結構可通過1H-NMR和MS鑒定。NMR光譜用Varian300 MHz儀或Bruker DPX-250儀記錄?；瘜W位移表示為百萬分之幾(δ)，以四甲基硅烷為內(nèi)標。化合物的純度通過HPLC使用反相色譜法在Waters儀器上測定。通過電噴霧電離質(zhì)譜法在Hewlett Packard儀上產(chǎn)生分子離子。
方法(a)制備N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基己酰胺(實施例27)根據(jù)標準方法，用1-氯丁烷烷化苯基乙酸制備2-苯基己酸。然后于0℃將草酰氯(0.88ml，0.0101mol)加入1.62g的2-苯基己酸(0.0084mol)和二甲基甲酰胺(DME，1滴)溶于25ml CHCl3(不含乙醇)的溶液。攪拌混合物并于室溫升溫。于該溫度1h后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CHCl3后再次蒸發(fā)。重復該步驟兩次。將所得油溶于CHCl3，所得溶液于0℃冷卻。加入(3R)-氨基奎寧環(huán)(1.28g，0.0101mol)溶于CHCl3的溶液。攪拌混合物，于室溫升溫。于該溫度1小時后，用CHCl3稀釋反應混合物，用10％的碳酸鉀水溶液洗滌，然后用水洗滌，Na2SO4干燥后蒸發(fā)，獲得3.57g油，將其用柱色譜法(硅膠，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 90∶10∶1為洗脫劑)提純。合并需要部分后蒸發(fā)，獲得2.42g固體，將其用異丙醚處理，獲得標題產(chǎn)物1.59g(63.1％)，其為非對映異構體的混合物。
mp136℃。
MS[M+1]+3011H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物50∶50)δ0.84(t，3H)，1.10-1.60(m，9H)，1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.25-2.50(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，2.94 & 3.05(m，1H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，7.15-7.40(m，5H)，8.04(m，1H，NH)。
制備N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(實施例47)將草酰氯(0.540ml，0.0062mol)于0℃加入9H-氧雜蒽-9-羧酸(1.16g，0.0051mol)和二甲基甲酰胺(2滴)溶于20ml CHCl3(不含乙醇)的溶液。攪拌下將混合物升溫至室溫，于該溫度保持1小時。然后將反應混合物真空濃縮至干，所得殘余物溶于CHCl3(15ml)后再次濃縮。重復該步驟兩次。所得殘余物溶于CHCl3，冷卻溶液至0℃。加入0.865g(0.0062mol)的(3R)-N-甲基奎寧環(huán)-3-胺(中間體I-4)溶于10ml CHCl3的溶液。攪拌下將混合物升溫至室溫，于該溫度4小時后，用K2CO3(飽和溶液)處理反應混合物，用CHCl3萃取水相。合并有機溶液，用K2CO3(飽和溶液)和水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后濃縮至干。所得殘余物用柱色譜法(硅膠，CHCl3∶NH4OH99∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 98∶2∶1作洗脫劑)提純，獲得標題產(chǎn)物900mg(50％)。
MS[M+1]+3491H-RMN(400MHz，60℃，CDCl3)δ7.26-7.19(m，4H)，7.10-7.01(m，4H)，5.51(s，1H)，4.18(寬多重峰，1H)，2.92(s，3H)，2.85-2.40(m，6H)，1.85-1.20(m，5H)。
制備(3R)-N-甲基奎寧環(huán)-3-胺(中間體I-4)將1g(0.0079mol)的(3R)-氨基奎寧環(huán)溶于20ml CH2Cl2，然后加入1.22ml(0.0087mol)三乙胺。將所得溶液冷卻至0℃，加入ClCO2Et(0.835ml，0.0087mol)，混合物于室溫攪拌15小時。然后真空蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物溶于CHCl3，用K2CO3(飽和溶液)和水洗滌溶液。Na2SO4干燥有機相，過濾后濃縮至干。所得殘余物無需進一步提純用于下述步驟。將所得殘余物溶于15ml的THF后冷卻至0℃，分批加入0.601g(0.016mol)的LiAlH4?；亓骷訜岱磻旌衔?小時。然后冷卻至0℃，攪拌下依次小心滴加入0.6ml的H2O、0.6ml的NaOH(10％溶液)和1.8ml的H2O分解過量的氫化物。完成分解后，過濾反應混合物，用THF和CHCl3洗滌泥狀沉淀物，合并有機溶液后濃縮至干，獲得標題產(chǎn)物830mg(75％)，其結構經(jīng)1H-RMN和13C-RMN鑒定。
13C-RMN(CDCl3)δ57.0(CH)，56.5(CH2)，47.5(CH2)，46.9(CH2)，34.3(CH3)，26.1(CH2)，24.6(CH)，19.9(CH2).
通過方法(a)，用恰當?shù)聂人嶂苽湟韵碌慕Y構式(I)實施例N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二苯基丙酰胺(實施例25)用2，3-二苯基丙酸制備上述標題化合物。
N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(實施例28)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(實施例31)N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(實施例33)上述三個實施例標題化合物都用9H-氧雜蒽-9羧酸制備。
方法(b)制備N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(實施例17)通過水解2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯制備2，2-二噻吩-2-基乙酸，其中2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯的制備方法參見F.Leonard和I.Ehranthal，J. Am.Chem.Soc，(1951)，Vol 73，pag 2216。將1.2g(0.0054mol)2，2-二噻吩-2-基乙酸溶于25ml的THF。向該溶液加入0.96g(0.00594mol)1，1′-羰基二咪唑，回流混合物1小時。通過TLC根據(jù)咪唑烷形成情況監(jiān)測反應。當反應完成時，加入0.75g(0.00594mol)(3R)-氨基奎寧環(huán)?；亓鞣磻旌衔?6小時，冷卻，用乙醚稀釋后用水洗滌。有機層用HCl2N萃取，酸溶液用K2CO3堿化后用CHCl3萃取。有機相用Na2SO4干燥后蒸發(fā)溶劑，獲得0.60g油，將其用柱色譜法(硅膠，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 90∶10∶1作洗脫劑)提純。合并需要部分后蒸發(fā)，獲得標題產(chǎn)物0.31g(17.3％)。
mp165℃MS[M+1]+3331H-NMR(CDCl3)δ1.43(m，2H)，1.63(m，2H)，1.92(m，1H)，2.4(m，1H)，2.65-2.85(m，4H)，3.31(m，1H)，3.97(m，1H)，5.37(s，1H)，5.98(d，1H，NH)，7.0(m，4H)，7.28(m，2H).
制備N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9-羥基-9H-芴-9-甲酰胺(實施例44)將5g(0.022mol)的9-羥基-9H-芴-9-羧酸溶于50ml無水DMF，加入4.2g(0.026mol)1，1′-羰基二咪唑。于室溫攪拌混合物1小時。然后加入3.26g(0.026mol)的(3R)-氨基奎寧環(huán)和0.324g(0.0027mol)DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)。于室溫攪拌反應混合物14小時，然后真空濃縮以除去DMF，將所得殘余物溶于AcOEt。有機溶液用NaHCO3(飽和溶液)和水洗滌。分離有機層，Na2SO4干燥后蒸發(fā)溶劑。所得產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，CHCl3∶NH4OH 100∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 80∶20∶1作洗脫劑)提純。合并需要部分后蒸發(fā)，獲得標題產(chǎn)物304mg(4％)。
MS[M+1]+3351H-RMN(CDCl3)δ7.67-7.62(m，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.32-7.25(m，2H)，6.08-5.93(m，NH，1H)，3.74(m，1H)，3.00-2.87(m，1H)，2.52-2.27(m，4H)，2.02-1.92(m，1H)，1.80-1.76(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.26-1.17(m，2H).
制備(2S)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺(實施例49)按實施例44介紹的方法，用(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酸為起始原料制備標題化合物。所得產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 99∶1∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 97∶3∶1作洗脫劑)提純，獲得不純的(含咪唑)標題產(chǎn)物800mg。將所得產(chǎn)物溶于CHCl3，用H2O(×3)洗滌。有機溶液用Na2SO4干燥，過濾后真空濃縮，獲得標題產(chǎn)物650mg(44％的起始原料酸)。其結構經(jīng)1H-RMN和MS鑒定。
MS[M+1]+3351H-RMN(CDCl3)δ7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.97(m，1H)，6.64(d，NH，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.33-3.23(m，1H)，2.88-2.69(m，5H)，2.42-2.33(m，1H)，1.87(m，1H)，1.69-1.36(m，12H)按WO/02053564所述方法制備(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酸通過方法(b)，用恰當?shù)聂人嶂苽湟韵碌慕Y構式(I)實施例N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺(實施例19)使用2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酸，該酸通過水解2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酸甲酯制備，制備方法參見E.Atkinson et al.，J.Med.Chem.，(1977)，Vol 20，n°12，1612-1617和WO02/053564。
N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺(實施例26)用2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙酸制備。
N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(實施例28)用9H-氧雜蒽-9羧酸制備。
N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9-羥基-9H-芴-9-甲酰胺(實施例41)用9-羥基-9H-芴-9-羧酸制備。
方法(c)制備N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中間體I-1)將草酰氯(4.5ml，0.0516mol)于0℃加入6.68g(0.0428mol)的2-氧代-2-噻吩-2-基乙酸和DMF(幾滴)溶于100ml CHCl3(不含乙醇)的溶液。攪拌混合物，升溫至室溫。于該溫度2小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CHCl3后再次蒸發(fā)。重復該步驟兩次。將所得油溶于CHCl3，于0℃冷卻所得溶液。加入(3R)-氨基奎寧環(huán)(5.91g，0.0468mol)溶于50ml CHCl3的溶液。攪拌混合物后升溫至室溫。于該溫度18小時后，用K2CO3水溶液洗滌反應混合物。用CHCl3再次萃取堿性水溶液。合并有機相，用水洗滌，Na2SO4干燥后蒸發(fā)，獲得標題產(chǎn)物11.34g。
MS[M+1]+2651H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.85(m，4H)，2.0(m，1H)，2.60(m，1H)，2.70-3.0(m，4H)，3.4(m，1H)，4.0(m，1H)，7.20(m，1H)，7.50(d，1H，NH)，7.85(m，1H)，8.40(m，1H).
按相同步驟，制備以下中間體N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中間體I-2)N-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中間體I-3)制備N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰胺(實施例4)用2.27g(0.094mol)鎂和15.4g(0.094mol)的2-溴噻吩溶于150mlTHF的溶液制備2-噻吩基溴化鎂。將該溶液加入11.34g(0.043mol)的N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中間體I-1)溶于120ml THF的溶液。于室溫攪拌混合物1小時，回流1小時，冷卻后用飽和氯化銨溶液處理。所得溶液用K2CO3溶液堿化，用CH2Cl2萃取。有機層用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥后用活性碳處理。所得溶液用賽力特硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑獲得固體，將其用乙醚處理后過濾，獲得標題產(chǎn)物8.77(58.5％)。
m.p.169℃MS[M+1]+3491H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(m，1H)，1.42-1.75(m，3H)，1.77(m，1H)，2.50-2.75(m，4H)，2.83(m，1H)，3.05(m，1H)，3.74(m，1H)，6.95(m，2H)，7.03(m，1H)，7.09(m，1H)，7.43(m，2H)，7.54(s，1H，OH)，7.97(d，1H，NH).
按方法(c)，用N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中間體I-1)和相應的格利雅試劑制備以下的結構式(I)實施例N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰胺(實施例20)。
(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非對映異構體1，實施例21)和(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非對映異構體2，實施例22)通過柱色譜法(硅膠，CHCl3/MeOH/NH4OH 90∶10∶1作洗脫劑)分離這兩種非對映異構體。非對映異構體1獲得的第1種非對映異構體，非對映異構體2獲得的第2種非對映異構體。
(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非對映異構體1，實施例23)和(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非對映異構體2，實施例24)這兩種非對映異構體通過柱色譜法(硅膠，CHCl3/MeOH/NH4OH90∶10∶1作洗脫劑)分離。非對映異構體1獲得的第1種非對映異構體，非對映異構體2獲得的第2種非對映異構體。
(*)構型未確定。
通過方法(c)，同樣制備下面的結構式(I)化合物N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(實施例15)用中間體I-2和2-噻吩基鋰(商售獲得)制備。
N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(實施例1)用中間體I-3和2-噻吩基鋰制備。
制備N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰胺(實施例48)將草酰氯(1.16ml，0.013mol)加入2-(5-溴噻吩-2-基)-2-氧代乙酸(2.6g，0.011mol)和兩滴DMF在30ml CHCl3(不含乙醇)中的冷卻至0℃的懸浮液。將混合物升溫至室溫并攪拌。1.5小時后，真空濃縮反應混合物至干，將所得殘余物溶于CHCl3(15ml)后再次濃縮。重復該步驟兩次。將所得殘余物溶于CHCl3(30ml)，冷卻溶液至0℃后，加入1.67g(0.013mol)的(3R)-氨基奎寧環(huán)。將混合物升溫至室溫，持續(xù)攪拌3小時。然后用K2CO3(飽和溶液)處理反應混合物，水層用CH2Cl2萃取。合并有機層，用水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)。所得產(chǎn)物(N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基)-2-氧代乙酰胺)無需進一步提純用于下述步驟。
將所得產(chǎn)物溶于無水THF(45ml)。將所得溶液冷卻至-80℃，然后加入14.4ml 1M 4-氟-3-甲基苯基溴化鎂(0.014mol)的THF溶液。于低溫下攪拌混合物3小時。然后用NH4Cl(飽和溶液)處理反應混合物，用AcOEt萃取。有機層用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)溶劑。所得產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 99∶1∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 96∶4∶1)提純，獲得標題化合物2.1g(42％的起始原料酸)，其為非對映異構體的混合物。
MS[M+1]+453，4551H-RMN(CDCl3)(非對映異構體的混合物)δ7.35-7.20(m，2H)，7.08-6.89(m，3H)，6.80(dd，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.69-2.58(m，4H)，2.33-2.22(m，4H)，1.92-1.87(m，1H)，1.63-1.42(m，4H)通過標準方法(EtOH，NaOH 2N，60℃，1.5h)，水解2-(5-溴噻吩-2-基)-2-氧代乙酸乙酯獲得2-(5-溴噻吩-2-基)-2-氧代乙酸。
制備N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔酰胺(實施例45)向1.72g(0.012mol)的2-呋喃-2-基-2-氧代乙酸和兩滴DMF在40ml CHCl3(不含乙醇)中的冷卻至0℃的懸浮液加入1.17ml(0.013mol)草酰氯。攪拌下將所得混合物升溫至室溫后，持續(xù)攪拌1小時。然后真空濃縮混合物至干，將所得殘余物溶于CHCl3(20ml)后再次濃縮。重復該步驟兩次。所得產(chǎn)物溶于CHCl3(50ml)，冷卻溶液至0℃，然后加入1.7g(0.013mol)(3R)-氨基奎寧環(huán)。將混合物升溫至室溫后持續(xù)攪拌16小時。然后用K2CO3(飽和溶液)處理反應混合物，用CH2Cl2萃取水層。合并有機層，用水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)。所得產(chǎn)物(N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-(2-呋喃基)-2-氧代乙酰胺)無需進一步提純用于下述步驟。
將所述產(chǎn)物溶于無水THF(50ml)。將所得溶液冷卻至-80℃后，加入28ml 0.5M 1-丙炔基溴化鎂(0.014mol)的THF溶液。將混合物升溫至室溫3小時。然后，用NH4Cl(飽和溶液)處理反應混合物，再用AcOEt和CH2Cl2萃取。合并有機層，Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)溶劑。所得產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，CHCl3∶MeOH∶NH4OH97∶3∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 94∶6∶1作洗脫劑)提純，獲得1.38g標題化合物(39％的起始原料酸)，其為非對映異構體的混合物。
MS[M+1]+2891H-RMN(CDCl3)(非對映異構體的混合物)δ7.36-7.35(m，1H)，6.87-6.76(m，NH，1H)，6.54-6.52(m，1H)，6.34-6.32(m，1H)，3.92(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，2.78-2.64(m，4H)，2.47-2.35(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.92(s，3H)，1.70-1.39(m，4H)。
制備N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(實施例46)上述產(chǎn)物根據(jù)實施例45的步驟制備，起始原料為2g(0.014mol)的2-呋喃-2-基-2-氧代乙酸，用4-甲氧基苯乙基氯化鎂(0.021mol，43ml0.5M的THF溶液)作為格利雅試劑。所得產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 99∶1∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 97∶3∶1作洗脫劑)提純，獲得2.4g標題化合物(44％的起始原料酸)，其為非對映異構體的混合物。
MS[M+1]+3851H-RMN(CDCl3)(非對映異構體的混合物)δ7.39-7.38(m，1H)，7.09(d，2H)，6.82(d，2H)，6.70-6.67(m，NH，1H)，6.41-6.35(m，2H)，3.92(m，1H)，3.78(s，3H)，3.33-3.24(m，1H)，2.82-2.19(m，9H)，1.96-1.87(m，1H)，1.67-1.40(m，4H)方法(d)制備(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例32)將0.3g(0.00089mol)的N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(實施例31)溶于6ml THF。向該溶液加入0.21ml(0.287g，0.001335mol)的(3-溴丙氧基)苯?；亓骰旌衔?小時，然后于室溫攪拌17小時。過濾反應混合物，將獲得的固體用乙醚洗滌多次后干燥。獲得標題產(chǎn)物0.48g(98％)。
m.p.278.5-279.2℃MS[M-Br]+4691H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.0(m，3H)，2.05-2.30(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.30-3.65(m，6H)，3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，4.10(m，1H)，5.05(s，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.05-7.20(m，4H)，7.25-7.42(m，6H)，9.01(d，1H，NH).
制備3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例42)將0.245g(0.00073mol)的N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9-羥基-9H-芴-9-甲酰胺(實施例41)溶于4ml乙腈和6ml CHCl3。向該溶液加入5.46ml 1M甲基溴的乙腈溶液，然后于室溫、N2氣氛下攪拌混合物96小時。再蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙醚蒸發(fā)三次。向殘余物加入乙醚后攪拌混合物。過濾所得固體，多次用乙醚洗滌。獲得標題化合物0.26g(83.8％)。
m.p.197.5-203.6℃MS[M-Br]+3491H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.0(m，3H)，2.10-2.25(m，2H)，2.96(s，3H)，3.35-3.70(m，5H)，3.78(m，1H)，4.15(m，1H)，6.82(s，1H，OH)，7.30(m，2H)，7.43(m，4H)，7.79(m，2H)，8.81(d，1H，NH).
方法(e)制備(3S)-1-環(huán)己基甲基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(實施例36)將28.15mg(0.0842mmol)的N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(實施例33)溶于0.5ml DMSO。加入74.37mg(0.421mmol)的(溴甲基)環(huán)己烷溶于0.5ml DMSO的溶液，然后于室溫攪拌混合物過夜?；旌衔锿ㄟ^固相萃取法用陽離子交換MegaBond Elut柱提純，柱預先用0.1M NaH2PO4緩沖液平衡為pH＝7.5。將反應混合物上柱，首先用2ml DMSO洗滌，然后用5ml乙腈洗滌3次，沖洗掉所有起始原料。銨衍生物用5ml 0.03M TFA的CH3CN∶CHCl3(2∶1)溶液洗脫。用300mg聚4-乙烯基吡啶中和該溶液，過濾后蒸發(fā)至干。獲得標題產(chǎn)物12.4mg。(27.0％)。+431制備(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(實施例12)按照實施例36介紹的方法制備標題化合物，用30mg(0.0861mmol)的N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(實施例4)(溶于0.5ml DMSO)和78mg(0.418mmol)的3-(3-氯丙氧基)酚(溶于0.5ml DMSO)。獲得標題產(chǎn)物12.7mg。(24％)。+499本發(fā)明范疇還包括藥用組合物，所述組合物包含作為有效成分的至少一種結構式(I)或(II)奎寧環(huán)酰胺衍生物和藥物學上可接受的載體或稀釋劑。優(yōu)選適于口服應用形式的組合物。
藥物學上可接受的載體或稀釋劑(其與一種或多種所述活性化合物或化合物混合形成本發(fā)明組合物)本身是眾所周知的，實際使用的賦形劑尤其取決于組合物的給予方法。
本發(fā)明組合物優(yōu)選口服給予。在這樣的情況下，口服給予的組合物可為片劑、膜包衣片劑、液體吸入劑、粉末吸入劑和氣霧吸入劑；它們包含一種或多種本發(fā)明化合物；這樣的制劑可通過本領域熟知的方法制備。
在組合物的制劑中，可使用的稀釋劑包括與有效成分匹配的液體和固體稀釋劑以及著色劑或調(diào)味劑(如果需要)。合適的片劑或膜包衣片劑可包含1-500mg有效成分，優(yōu)選5-300mg有效成分。吸入劑組合物可包含1μg-1,000μg有效成分，優(yōu)選10μg-800μg有效成分。在人類治療中，結構式(I)或(II)化合物的劑量根據(jù)所需治療效果和治療持續(xù)時間而定；成人劑量通常為片劑3mg/天-300mg/天，而吸入劑組合物為10μg/天-800μg/天。
藥理作用人的毒蕈鹼受體結合和豚鼠的支氣管痙攣測試的所得結果介紹于下。
人的毒蕈鹼受體研究[3H]-NMS與人毒蕈鹼受體的結合根據(jù)Waelbroeck et al(1990)，Mol.Pharmacol.，38267-273中介紹的方法進行。測定于25℃進行。膜制劑使用表達人M3毒蕈鹼受體基因的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢-K1細胞(CHO)。
為了測定IC50值，將膜制劑懸浮于DPBS至最終濃度89μg/ml，用于M3亞型受體測試。將膜懸浮液用含氚化合物溫育60min。然后過濾分離，測定結合的放射性。加入10-4M阿托品測定非特異性結合。一式二份至少測定6種濃度，以產(chǎn)生各個置換曲線。
我們的結果顯示，本發(fā)明化合物對M3毒蕈鹼受體具有高親和力，優(yōu)選人毒蕈鹼受體。因此，本發(fā)明優(yōu)選化合物的IC50值低于100nM。最優(yōu)選IC50值低于60nM的化合物，例如下列實施例1、3、4、8、10、11、14、19、30和32的化合物。
豚鼠支氣管痙攣測試測定根據(jù)H.Konzett和F.Rsser(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.19571-74進行。將受試試劑的水溶液制成噴霧并使麻醉通氣的雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)吸入。測定給予受試化合物前后支氣管對靜脈內(nèi)給予的乙酰膽堿的反應，多個時間點肺抗性的變化用抑制支氣管痙攣的百分率表示。
本發(fā)明化合物抑制支氣管對乙酰膽堿的痙攣反應具有高效長效作用。
本領域一般技術人員根據(jù)上述結果可知道，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的M3抗毒蕈鹼活性，因此可用于治療涉及M3毒蕈鹼受體的疾病，包括呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、支氣管超敏反應、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿系疾病，例如尿失禁、尿頻、神經(jīng)性或不穩(wěn)定性膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸道疾病，例如應激性腸綜合征、痙攣性結腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；以及心血管疾病，例如迷走神經(jīng)竇性心動過緩。
本發(fā)明進一步提供一種結構式(I)或(II)化合物或一種包含結構式(I)或(II)化合物的藥物學上可接受的組合物，它們用于治療人或動物軀體性疾病，具體地說，治療呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃腸道疾病。
本發(fā)明進一步提供結構式(I)或(II)化合物或包含結構式(I)或(II)化合物的藥物學上可接受的組合物在制備用于治療呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃腸道疾病的藥物上的用途。
另外，結構式(I)或(II)化合物和包含結構式(I)或(II)化合物的藥用組合物可用于一種治療呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃腸道疾病的方法中，該方法包括對需要這種治療的人或動物患者給予有效量的無毒的結構式(I)或(II)化合物或者包含結構式(I)或(II)化合物的藥用組合物。
另外，結構式(I)或(II)化合物和包含結構式(I)或(II)化合物的藥用組合物可與有效治療這些疾病的其它藥物聯(lián)合使用。例如與B2激動劑、類固醇、抗變應性藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)抑制劑同時、單獨或序貫地使用從而治療呼吸道疾病。
本發(fā)明將進一步通過下面實施例予以說明。所給出的實施例僅作舉例說明而不是限制本發(fā)明。
實施例1N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺根據(jù)方法c合成標題化合物。產(chǎn)量為0.67g，15.2％。
m.p.185℃.
MS[M+1]+349.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(m，1H)，1.40-1.75(m，3H)，1.77(m，1H)，2.50-2.75(m，4H)，2.83(m，1H)，3.05(m，1H)，3.74(m，1H)，6.94(m，2H)，7.04(m，1H)，7.10(m，1H)，7.43(m，2H)，7.53(s，1H，OH)，7.95(d，1H，NH).
實施例23-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.16g，68％。
MS[M-Br]+363.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(m，1H)，1.85-2.08(m，3H)，2.14(m，1H)，2.92(s，3H)，3.30-3.60(m，5H)，3.75(m，1H)，4.20(s，1H)，7.0(m，2H)，7.06(m，1H)，7.12(m，1H)，7.46(m，2H)，7.65(s，1H，OH)，8.64(d，1H，NH).
實施例33-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.24g，82.7％。
m.p.180.6-188.3℃.
MS[M-Br]+483.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(m，1H)，1.90-2.25(m，6H)，3.30-3.65(m，7H)，3.67-3.80(m，1H)，4.05(t，2H)，4.24(m，1H)，6.94-7.0(m，5H)，7.07(m，1H)，7.13(m，1H)，7.31(m，2H)，7.47(m，2H)，7.66(s，1H，OH)，8.74(d，1H，NH).
實施例4N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺用方法c合成標題化合物。產(chǎn)量為8.77g，58.5％。
m.p.169℃.
MS[M+1]+349.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(m，1H)，1.42-1.75(m，3H)，1.77(m，1H)，2.50-2.75(m，4H)，2.83(m，1H)，3.05(m，1H)，3.74(m，1H)，6.95(m，2H)，7.03(m，1H)，7.09(m，1H)，7.43(m，2H)，7.54(s，1H，OH)，7.97(d，1H，NH).
實施例5(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法c和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0124g，30.2％。
MS[M-CF3COO]+363。
實施例6(3R)-1-烯丙基-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法c和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.010g，23.1％。
MS[M-CF3COO]+389。
實施例7(3R)-1-庚基-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法c和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0118g，24.4％。
MS[M-CF3COO]+447。
實施例8(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.49g，78％。
m.p.117.3-118.9℃.
MS[M-Br]+4671H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(m，1H)，1.80-2.05(m，5H)，2.09(m，1H)，2.60(m，2H)，3.16(m，2H)，3.25-3.60(m，5H)，3.68(m，1H)，4.21(m，1H)，6.96(m，2H)，7.04(m，1H)，7.11(m，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.45(m，2H)，7.62(s，1H，OH)，8.70(d，1H，NH).
實施例9(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-((E)-3-苯基烯丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法c和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0032g，6.4％。+465。
實施例10(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.470g，74％。
m.p.112.6-113.9℃.
MS[M-Br]+4691H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(m，1H)，1.90-2.15(m，4H)，3.40-3.80(m，7H)，3.86(m，1H)，4.24(m，1H)，4.43(m，2H)，6.95-7.0(m，5H)，7.04(m，1H)，7.11(m，1H)，7.35(m，2H)，7.46(m，2H)，7.66(s，1H，OH)，8.72(d，1H，NH).
實施例11(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.65g，80％。
m.p.182℃。
MS[M-Br]+4831H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(m，1H)，1.85-2.25(m，6H)，3.25-3.65(m，7H)，3.65-3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，4.23(m，1H)，6.90-7.0(m，5H)，7.04(m，1H)，7.11(m，1H)，7.31(m，2H)，7.45(m，2H)，7.65(s，1H，OH)，8.73(d，1H，NH).
實施例12(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法c和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0127g，24.0％。+499。
實施例13(3R)-1-(2-芐氧基乙基)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法c和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0146g，28.4％。+483。
實施例14(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.49g，77％。
m.p.111.1-113.2℃.
MS[M-Br]+4731H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(m，1H)，1.85-2.15(m，6H)，2.84(t，2H)，3.17(m，2H)，3.25-3.45(m，3H)，3.45-3.62(m，2H)，3.70(m，1H)，4.21(m，1H)，6.90-7.0(m，4H)，7.05(m，1H)，7.11(m，1H)，7.38(m，1H)，7.45(m，2H)，7.65(s，1H，OH)，8.71(d，1H，NH).
實施例15N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺用方法c合成標題化合物。產(chǎn)量為0.44g，7.67％。
MS[M+1]+349。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.70(m，4H)，1.98(m，1H)，2.40-2.47(m，1H)，2.60-2.85(m，4H)，3.24(m，1H)，3.97(m，1H)，6.91(d，1H)，7.01(m，2H)，7.15(m，2H)，7.33(m，2H).
實施例16(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.36g，70.6％。
m.p.172.8-173.9℃.
MS[M-Br]+483.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(m，1H)，1.85-2.25(m，6H)，3.25-3.65(m，7H)，3.70-3.82(m，1H)，4.04(t，2H)，4.24(m，1H)，6.90-7.0(m，5H)，7.06(m，1H)，7.12(m，1H)，7.31(m，2H)，7.45(m，2H)，7.65(s，1H，OH)，8.74(d，1H，NH).
實施例17N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺用方法b合成標題化合物。產(chǎn)量為0.31g，17.3％。
m.p.165℃.
MS[M+1]+333.
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(m，2H)，1.63(m，2H)，1.92(m，1H)，2.4(m，1H)，2.65-2.85(m，4H)，3.31(m，1H)，3.97(m，1H)，5.37(s，1H)，5.98(d，1H，NH)，7.0(m，4H)，7.28(m，2H).
實施例18(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法b和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.21g，79.8％。m.p.135.6-137.1℃.
MS[M-Br]+467.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83(m，1H)，1.94(m，2H)，2.0-2.25(m，4H)，3.19(m，1H)，3.30-3.55(m，6H)，3.86(m，1H)，4.03(t，2H)，4.18(m，1H)，5.65(s，1H)，6.93-6.98(m，5H)，7.01-7.06(m，2H)，7.31(m，2H)，7.42(m，2H)，9.10(d，1H，NH).
實施例19N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺用方法b合成標題化合物的非對映異構體混合物。產(chǎn)量為0.12g，27.9％。
MS[M+1]+335.
1H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體混合物，50∶50)δ1.20-1.80(m，13H)，2.50-2.90(m，6H)，3.04(m，1H)，3.69(m，1H)，5.98 & 6.01(s，1H，OH)，6.93(m，1H)，7.08(m，1H)，7.35(m，1H)，7.59(m，1H，NH).
實施例20N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰胺用方法c合成標題化合物的非對映異構體混合物。產(chǎn)量為1.92g，82.4％。
m.p.54.4-58.3℃MS[M+1]+307.
1H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體混合物)δ1.25(m，1H)，1.40-1.75(m，4H)，2.45-2.70(m，5H)，2.70-3.10(m，3H)，3.65(m，1H)，5.0-5.10(m，2H)，5.60-5.80(m，1H)，6.50 & 6.52(s，1H，OH)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.38(m，1H)，7.60(d，1H，NH).
實施例21(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非對映異構體1，70∶30)用方法c合成標題化合物。產(chǎn)量為0.19g，34％(基于一種異構體)。
m.p.139.0-140.7℃.
MS[M+1]+295.
1H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體1，70∶30)δ0.80(t，3H)，1.27(m，1H)，1.40-1.80(m，4H)，1.83(m，1H)，2.16(m，1H)，2.45-2.70(m，4H)，2.79(m，1H)，2.90-3.10(m，1H)，3.67(m，1H)，6.28 & 6.31(s，1H，OH)，6.94(m，1H)，7.03(m，1H)，7.36(m，1H)，7.62(d，1H，NH).
(*)構型未確定。
實施例22(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非對映異構體2，27∶73)用方法c合成標題化合物。產(chǎn)量為0.42g，75％(基于一種異構體)。
m.p.68.9-70.2℃.
MS[M+1]+295.
1H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體2，27∶73)δ0.82(t，3H)，1.26(m，1H)，1.40-1.80(m，4H)，1.86(m，1H)，2.17(m，1H)，2.45-2.70(m，4H)，2.78(m，1H)，2.90-3.10(m，1H)，3.67(m，1H)，6.29 & 6.32(s，1H，OH)，6.93(m，1H)，7.03(m，1H)，7.36(m，1H)，7.62(d，1H，NH).
(*)構型未確定。
實施例23(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非對映異構體1)用方法c合成標題化合物。產(chǎn)量為0.21g，18.9％(基于一種異構體)。
m.p.171.7-173.2℃.
MS[M+1]+293.
1H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體1)δ1.27(m，1H)，1.40-1.75(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，2.77(m，1H)，3.0(m，1H)，3.66(m.1H)，5.18(d，1H)，5.38(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.71(s，1H，OH)，6.95(m，1H)，7.02(m，1H)，7.41(m，1H)，7.70(d，1H，NH).
(*)構型未確定。
實施例24(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非對映異構體2)用方法c合成標題化合物。產(chǎn)量為0.21g，18.9％(基于一種異構體)
m.p.53.8-55.0℃.
MS[M+1]+293.
1H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體2)δ1.27(m，1H)，1.40-1.75(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，2.81(m，1H)，3.03(m，1H)，3.69(m，1H)，5.21(d，1H)，5.40(d，1H)，6.45(dd，1H)，6.74(s，1H，OH)，6.96(m，1H)，7.01(m，1H)，7.41(m，1H)，7.72(d，1H，NH).
(*)構型未確定。
實施例25N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二苯基丙酰胺用方法a合成標題化合物的非對映異構體混合物。產(chǎn)量為1.21g，82.3％。
m.p.142℃.
MS[M+1]+335.
1H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體混合物)δ0.95-1.30(m，2H)，1.35-1.50(m，2H)，1.52(m，1H)，2.14-2.27(m，1H)，2.50-2.65(m，4H)，2.81-2.96(m，2H)，3.24-3.32(m，1H)，3.56(m，1H)，3.78-3.89(m，1H)，7.10-7.45(m，10H)，8.13(m，1H，NH).
實施例26N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺用方法b合成標題化合物的非對映異構體混合物。產(chǎn)量為0.25g，28.4％。
m.p.69.8-73.3℃。
MS[M+1]+329。
1H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物)δ1.25(m，3H)，1.35-1.75(m，10H)，2.40-2.70(m，4H)，2.76(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.62(m，1H)，5.60 & 5.62(s，1H，OH)，7.20-7.23(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.52-7.61(m，3H)。
實施例27N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基己酰胺用方法a合成標題化合物的非對映異構體混合物。產(chǎn)量為1.59g，63.1％。
m.p.136℃。
MS[M+1]+301。
1H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物50∶50)δ0.84(t，3H)，1.10-1.60(m，9H)，1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.25-2.50(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，2.94 & 3.05(m，1H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，7.15-7.40(m，5H)，8.04(m，1H，NH)。
實施例28N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺用方法b合成標題化合物。產(chǎn)量為0.28g，19％。
m.p.251℃.
MS[M+1]+335.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.60(m，3H)，1.67(m，1H)，1.82(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.55-2.75(m，3H)，2.82(m，1H)，3.06(m，1H)，3.62(m，1H)，5.0(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.25-7.35(m，4H)，8.51(d，1H，NH).
用方法a同樣合成標題化合物。產(chǎn)量為2.11g，52.6％。
實施例291-甲基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法a和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.25g，77.6％。
m.p.318℃.
MS[M-Br]+349.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.0(m，3H)，2.10(m，1H)，2.22(m，1H)，2.95(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.30-3.50(m，4H)，3.80(m，1H)，4.05(m，1H)，5.06(s，1H)，7.08-7.16(m，4H)，7.28-7.35(m，4H)，8.98(d，1H，NH).
實施例301-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法a和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.44g，100％。
m.p.242℃.
MS[M-Br]+469.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.0(m，3H)，2.05-2.30(m，4H)，3.25-3.70(m，7H)，3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，4.10(m，1H)，5.15(s，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.05-7.20(m，4H)，7.25-7.42(m，6H)，9.16(d，1H，NH).
實施例31N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺用方法a合成標題化合物。產(chǎn)量為1.03g，43.4％。
m.p.239.7-241.4℃.
MS[M+1]+335.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.60(m，3H)，1.66(m，1H)，1.82(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.55-2.75(m，3H)，2.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.60(m，1H)，5.0(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.25-7.35(m，4H)，8.52(d，1H，NH).
實施例32(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法a和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.48g，98％。
m.p.278.5-279.2℃.
MS[M-Br]+469.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.0(m，3H)，2.05-2.30(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.30-3.65(m，6H)，3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，410(m，1H)，5.05(s，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.05-7.20(m，4H)，7.25-7.42(m，6H)，9.01(d，1H，NH).
實施例33N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺用方法a合成標題化合物。產(chǎn)量為1.1g，60％。
m.p.244.2-244.9℃.
MS[M+1]+335.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.60(m，3H)，1.66(m，1H)，1.82(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.55-2.75(m，3H)，2.83(m，1H)，3.05(m，1H)，3.60(m，1H)，5.0(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.25-7.35(m，4H)，8.53(d，1H，NH).
實施例34(3S)-1-烯丙基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法a和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0091g，22.1％。
MS[M-CF3COO]+375。
實施例35(3S)-1-庚基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法a和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0097g，21.0％。
MS[M-CF3COO]+433。
實施例36(3S)-1-環(huán)己基甲基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法a和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0124g，27.0％。
MS[M-CF3COO]+431。
實施例37(3S)-1-(3-環(huán)己基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法a和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0045g，9.3％。
MS[M-CF3COO]+459。
實施例38(3S)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法a和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.28g，85％。
m.p.279.0-280.4℃.
MS[M-Br]+469.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.0(m，3H)，2.05-2.30(m，4H)，3.20-3.30(m，1H)，3.30-3.65(m，6H)，3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，4.11(m，1H)，5.10(s，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.05-7.20(m，4H)，7.25-7.42(m，6H)，9.10(d，1H，NH).
實施例39(3S)-1-[3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)丙基]-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法a和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0114g，21.2％。
MS[M-CF3COO]+523。
實施例40(3S)-1-[5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基]-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽用方法a和e合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.0101g，18.7％。
MS[M-CF3COO]+525。
實施例41N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9-羥基-9H-芴-9-甲酰胺用方法b合成標題化合物。產(chǎn)量為1.06g，17.6％。
m.p.230℃.
MS[M+1]+335.
1H-NMR(CDCl3)δ1.0-1.30(m，2H)，1.52(m，2H)，1.79(m，1H)，2.04(m，1H)，2.36(m，1H)，2.57(m，3H)，3.05(m，1H)，3.77(m，1H)，5.45(bs，1H)，5.71(d，1H，NH)，7.20-7.50(m，6H)，7.55-7.70(m，2H).
實施例423-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法b和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.26g，83.8％。
m.p.197.5-203.6℃.
MS[M-Br]+349.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.0(m，3H)，2.10-2.25(m，2H)，2.96(s，3H)，3.35-3.70(m，5H)，3.78(m，1H)，4.15(m，1H)，6.82(s，1H，OH)，7.30(m，2H)，7.43(m，4H)，7.79(m，2H)，8.81(d，1H，NH).
實施例433-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法b和d合成標題化合物。最終產(chǎn)量為0.35g，87.5％。
m.p.264℃。
MS[M-Br]+469.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.0(m，3H)，2.10-2.30(m，4H)，3.30-3.55(m，5H)，3.67(m，2H)，3.79(m，1H)，4.08(t，2H)，4.20(m，1H)，6.82(s，1H，OH)，6.97(m，3H)，7.32(m，4H)，7.43(m，4H)，7.79(m，2H)，8.88(d，1H，NH).
實施例44N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9-羥基-9H-芴-9-甲酰胺用方法b合成標題化合物。產(chǎn)量為0.304g，4％。
MS[M+1]+3351H-RMN(CDCl3)δ7.67-7.62(m，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.32-7.25(m，2H)，6.08-5.93(m，NH，1H)，3.74(m，1H)，3.00-2.87(m，1H)，2.52-2.27(m，4H)，2.02-1.92(m，1H)，1.80-1.76(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.26-1.17(m，2H).
實施例45N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔酰胺用方法c合成標題化合物的非對映異構體混合物。產(chǎn)量為1.38g，39％MS[M+1]+2891H-RMN(CDCl3)(非對映異構體的混合物)δ7.36-7.35(m，1H)，6.87-6.76(m，NH，1H)，6.54-6.52(m，1H)，6.34-6.32(m，1H)，3.92(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，2.78-2.64(m，4H)，2.47-2.35(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.92(s，3H)，1.70-1.39(m，4H)。
實施例46N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺用方法c制備標題化合物的非對映異構體混合物。產(chǎn)量為2.4g，44％MS[M+1]+3851H-RMN(CDCl3)(非對映異構體的混合物)δ7.39-7.38(m，1H)，7.09(d，2H)，6.82(d，2H)，6.70-6.67(m，NH，1H)，6.41-6.35(m，2H)，3.92(m，1H)，3.78(s，3H)，3.33-3.24(m，1H)，2.82-2.19(m，9H)，1.96-1.87(m，1H)，1.67-1.40(m，4H)
實施例47N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺用方法a合成標題產(chǎn)物。產(chǎn)量為0.9g，50％。
MS[M+1]+3491H-RMN(400MHz，60℃，CDCl3)δ7.26-7.19(m，4H)，7.10-7.01(m，4H)，5.51(s，1H)，4.18(broad multiplet，1H)，2.92(s，3H)，2.85-2.40(m，6H)，1.85-1.20(m，5H)實施例48N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰胺用方法c合成標題化合物的非對映異構體混合物。產(chǎn)量為2.1g，42％。
MS[M+1]+453，4551H-RMN(CDCl3)(非對映異構體的混合物)δ7.35-7.20(m，2H)，7.08-6.89(m，3H)，6.80(dd，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.69-2.58(m，4H)，2.33-2.22(m，4H)，1.92-1.87(m，1H)，1.63-1.42(m，4H)實施例49(2S)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺用方法b合成標題化合物。產(chǎn)量為0.650g，44％。
MS[M+1]+3351H-RMN(CDCl3)δ7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.97(m，1H)，6.64(d，NH，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.33-3.23(m，1H)，2.88-2.69(m，5H)，2.42-2.33(m，1H)，1.87(m，1H)，1.69-1.36(m，12H)
實施例50(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔?；被?-1-氮鎓-二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物用方法c和d合成標題化合物的非對映異構體混合物。
最后步驟(條件THF，回流溫度)的反應時間為7天。所得產(chǎn)物用乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.337g(75％)。
MS[M-Cl]+480HPLC非對映異構體的混合物49∶511H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物)δ8.53-8.49(m，NH，1H)，7.69(m，1H)，7.58(m，1H)，7.53-7.39(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.43-6.38(m，2H)，4.20-4.14(m，1H)，4.05-3.99(m，2H)，3.76-3.65(m，1H)，3.60-3.20(m，7H)，2.20-1.65(m，7H)，1.87(s，3H)實施例51(3R)-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔酰基氨基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物用方法c和d合成標題化合物的非對映異構體混合物。
最后步驟(條件THF，回流溫度)的反應時間為7天。所得產(chǎn)物用乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.252g(57％)。
MS[M-Cl]+473HPLC非對映異構體的混合物48∶521H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物)δ8.62-8.58(m，NH，1H)，8.23(m，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.61-7.40(m，5H)，7.25(m，1H)，6.99(m，1H)，6.46-6.39(m，2H)，4.30-4.20(m，3H)，3.95-3.30(m，8H)，2.42-2.25(m，2H)，2.20-1.70(m，5H)，1.89(s，3H)。
實施例52(3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔?；被?-1-氮鎓-二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物的非對映異構體混合物。
最后步驟(條件THF，回流溫度)的反應時間為2天。所得產(chǎn)物用乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.320g(78％)。
MS[M-Br]+467HPLC非對映異構體的混合物52∶481H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物)δ8.54-8.49(m，NH，1H)，7.60(s，1H)，7.21(d，1H)，6.82(d，1H)，6.65(m，1H)，6.45-6.36(m，3H)，5.96(s，2H)，4.26-4.15(m，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.82-3.70(m，1H)，3.61-3.28(m，7H)，2.15-1.74(m，7H)，1.89(s，3H)。
實施例53(3R)-3-{[(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙?；鵠氨基}-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用實施例49化合物按照方法d合成標題化合物。
反應時間(條件THF，回流溫度)為3天。所得產(chǎn)物用乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.183g(77％)。
MS[M-Br]+4451H-NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，NH，1H)，7.38(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.11(s，OH，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.72(m，1H)，3.59-3.30(m，5H)，3.25-3.17(m，2H)，2.80(m，1H)，2.41-2.25(m，2H)，2.05-1.80(m，6H)，1.80-1.62(m，1H)，1.62-1.30(m，8H)實施例54(3R)-3-{[(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙?；鵠氨基}-1-(2-羥基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用實施例49化合物按照方法d合成標題化合物。
反應時間(條件THF，回流溫度)為5天。所得產(chǎn)物用乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.174g(84％)。
MS[M-Br]+3791H-NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，NH，1H)，7.37(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.10(s，OH，1H)，5.27(t，OH，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.15(m，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.75-3.20(m，5H)，2.83-2.77(m，1H)，2.00-1.85(m，4H)，1.77-1.66(m，1H)，1.53-1.41(m，8H)實施例55(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物的非對映異構體混合物。最后步驟(條件THF，回流溫度)的反應時間為41小時。所得產(chǎn)物用乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.190g(88％)。
MS[M-Br]+569，5671H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物)δ8.72(d，NH，1H)，7.45(d，1H)，7.36-7.18(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.91(t，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.72-3.26(m，6H)，3.19-3.11(m，2H)，2.20(s，3H)，2.21-1.84(m，1H)，2.02(s，3H)，1.95-1.54(m，8H)實施例56(3R)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物的非對映異構體混合物。最后步驟(條件THF，回流溫度)的反應時間為46小時。所得產(chǎn)物用乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.201g(92％)。
MS[M-Br]+583，5811H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物)δ8.72(d，NH，1H)，7.45(d，1H)，7.36-7.18(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.91(t，1H)，4.26-4.16(m，1H)，4.06(q，2H)，3.65-3.30(m，6H)，3.18-3.09(m，2H)，2.40-2.32(m，2H)，2.20(s，3H)，2.08-1.48(m，9H)，1.18(t，3H)實施例57(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁?；被鵠-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物的非對映異構體混合物。最后步驟(條件THF，回流溫度)的反應時間為3天。所得產(chǎn)物用乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.113g(65％)。
MS[M-Br]+4521H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物)δ8.49-8.40(m，NH，1H)，7.58(s，1H)，7.09(d，2H)，6.84(d，2H)，6.41-6.35(m，2H)，6.33(d，1H)，4.27-4.19(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.71(s，3H)，3.63-3.36(m，5H)，3.23-3.17(m，2H)，2.68-2.60(m，3H)，2.40-1.73(m，10H)實施例58(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法c和d合成標題化合物的非對映異構體混合物。最后步驟(條件THF，回流溫度)的反應時間為3天。所得產(chǎn)物用乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.128g(70％)。
MS[M-Br]+4851H-NMR(DMSO-d6)(非對映異構體的混合物)δ8.47-8.37(m，NH，1H)，7.58(s，1H)，7.09(d，2H)，6.84(d，2H)，6.40-6.35(m，2H)，6.32(d，1H)，4.94-4.90(m，1H)，4.21(m，1H)，3.96-3.77(m，4H)，3.71(s，3H)，3.59-3.21(m，7H)，2.72-2.61(m，1H)，2.41-1.74(m，10H)。
實施例59(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物用方法b和d合成標題化合物。最后步驟(條件THF∶CHCl31∶1，回流溫度)的反應時間為20天。所得產(chǎn)物用熱CHCl3和乙醚洗滌提純。產(chǎn)量為0.052g(33％)。
MS[M-Cl]+4821H-NMR(DMSO-d6)δ8.86(d，NH，1H)，7.78(d，2H)，7.45-7.16(m，8H)，6.81-6.62(m，，4H)，4.23-4.14(m，1H)，3.76-3.53(m，2H)，3.43-3.17(m，8H)，2.91(s，3H)，2.23-1.77(m，7H).
實施例60(3R)-3-[甲基-(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用方法a和d合成標題化合物。最后步驟(條件THF，回流溫度)的反應時間為2天。所得產(chǎn)物用THE和乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.257g(83％)。
MS[M-Br]+4561H-NMR(DMSO-d6)δ7.34-7.06(m，8H)，6.78(m，2H)，6.01(m，2H)，5.75(s，1H)，4.47(m，1H)，3.94-3.88(m，2H)，3.72-3.25(m，6H)，3.39(s，3H)，3.20-3.05(m，2H)，2.22-1.88(m，7H).
實施例61(3R)-1-[3-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙基]-3-[甲基-(9H-氧雜蒽-9-羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物用方法a和d合成標題化合物。最后步驟(條件THF，回流溫度)的反應時間為11天。所得產(chǎn)物用THF和乙醚多次洗滌提純。產(chǎn)量為0.195g(57％)。
MS[M-Cl]+5591H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，4H)，7.47-7.02(m，13H)，5.77(s，1H)，4.50(m，1H)，4.13-4.06(m，2H)，3.82-3.31(m，8H)，3.42(s，3H)，2.25-1.91(m，7H).
下面的實施例說明本發(fā)明藥用組合物以及它們的制備方法。
實施例62制備藥用組合物片劑配方本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 113.6mg微晶纖維素 28.4mg輕硅酐 1.5mg硬脂酸鎂 1.5mg用攪拌機將15g本發(fā)明化合物、340.8g乳糖和85.2g微晶纖維素混合。用滾軸碾壓機將混合物壓縮塑型得到片狀壓縮物。用錘式碾磨機將片狀壓縮物壓成粉末，并用20網(wǎng)孔篩篩選粉末物。向篩選過的物質(zhì)中加入4.5g的輕硅酐和4.5g硬脂酸鎂并混合。用裝備直徑7.5mm沖模/沖頭系的制片機，將混合產(chǎn)物制成每片重量150mg的片劑3,000片。
實施例63制備藥用組合物包衣片劑配方本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K25 7.5mg硬脂酸鎂 1.5mg羥丙基纖維素 2.3mg
聚乙二醇60000.4mg二氧化鈦1.1mg精制滑石粉 0.7mg用流化床制粒機，將15g本發(fā)明化合物、285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。單獨將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水制成粘合溶液。用流化床制粒機將粘合溶液噴霧到上述混合物上從而獲得顆粒物。向獲得的顆粒物加入4.5g硬脂酸鎂并混合。用裝備直徑6.5mm沖模/沖頭雙凹系的制片機，將獲得的混合物制成每片重量150mg的片劑3,000片。
另外，將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g精制滑石粉懸浮于72.6g水中制成包衣溶液。用High Coated將包衣溶液涂覆于所述3,000粒片劑上，獲得每片重量154.5mg的膜包衣片劑。
實施例64制備藥用組合物液體吸入劑配方本發(fā)明化合物 400μg生理鹽水 1ml將40mg本發(fā)明化合物溶于90ml生理鹽水，并用相同的鹽水溶液將上述溶液調(diào)節(jié)至總?cè)莘e100ml，以1ml一份分配裝入1ml容量的安瓿，然后于115℃滅菌30分鐘，獲得液體吸入劑。
實施例65制備藥用組合物粉末吸入劑配方本發(fā)明化合物 200μg乳糖 4,000μg將20g本發(fā)明化合物和400g乳糖均勻地混合，然后將200mg混合物裝入專用粉末吸入器，獲得粉末吸入劑。
實施例66制備藥用組合物吸入氣霧劑。
配方本發(fā)明化合物200μg脫水(無水)乙醇USP 8,400μg1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A) 46,810μg將0.0480g本發(fā)明化合物溶于2.0160g乙醇制備為有效成分的濃縮物。將濃縮物加入適當?shù)某涮钛b置。將有效成分的濃縮物分裝入氣霧劑容器，容器的頂部空間充入氮氣或HFC-134A蒸氣(充入氣成分含氧不超過1ppm)后用閥密閉。然后將11.2344g的HFC-134A拋射劑加壓充入密閉容器。
權利要求
1.一種化合物，其為以下結構式(I)的奎寧環(huán)酰胺衍生物 其中R1代表氫原子或者直鏈或支鏈任選取代的低級烷基；R2代表結構式i)或ii)的基團 其中R3選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；R4選自任選取代的低級烷基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的低級鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基甲基、苯基、芐基、苯乙基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；而R5代表氫原子或羥基、甲基或-CH2OH基團；結構式ii)的苯環(huán)和R3和R4代表的環(huán)狀基團各自獨立任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、直鏈或支鏈任選取代的低級烷基、羥基、直鏈或支鏈任選取代的低級烷氧基、硝基、氰基、-CO2R′或-NR′R″，其中R′和R″各自獨立代表氫原子或者直鏈或支鏈任選取代的低級烷基，或者R′和R″與它們連接的原子一起構成環(huán)狀基團；Q代表單鍵或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-基團；p為1或2，并且酰胺基位于氮雜二環(huán)的2、3或4位；或其藥物學上可接受的鹽，包括季銨鹽；以及所有獨立的立體異構體及其混合物；前提條件是當p為2，酰胺部分位于奎寧環(huán)的3位，R1為氫且R3和R4都為未取代的苯基時，那么-當所述化合物不為藥物學上可接受的鹽或者為HCl鹽時，則R5不能為氫或羥基；-當所述化合物為具有與奎寧環(huán)的氮原子連接的甲基的季銨鹽時，則R5不能為羥基。
2.權利要求1的化合物，其為以下結構式(II)的季銨鹽， 其中R1、R2和p同權利要求1中的定義；m為0-8的整數(shù)；n為0-4的整數(shù)；A選自-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR′-，其中R′和R″同權利要求1中的定義；R6代表氫原子，或者選自直鏈或支鏈任選取代的低級烷基、羥基、直鏈或支鏈任選取代的低級烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、環(huán)烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、雜芳基或雜環(huán)基；R′和R″同權利要求1中的定義；并且其中R6代表的環(huán)狀基團任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、直鏈或支鏈任選取代的低級烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″同權利要求1中的定義；且X-代表藥物學上可接受的單價酸或多價酸陰離子；以及所有單獨的立體異構體和它們的混合物；前提條件是當p為2，酰胺部分位于奎寧環(huán)的3位，R1為氫，R3和R4都為未取代的苯基且R5為羥基時，則結構式(II)化合物的序列R6-(CH2)n-A-(CH2)m-不能為甲基。
3.權利要求1或2的化合物，其中R1為氫、甲基或乙基。
4.權利要求3的化合物，其中R1為氫。
5.任一項前述權利要求的化合物，其中R2為結構式i)的基團，其中R3為任選被1個或多個鹵素原子取代的選自以下的基團苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基。
6.權利要求5的化合物，其中R2為結構式i)的基團，其中R3代表苯基、2-噻吩基或2-呋喃基，它們?nèi)芜x被1個或多個鹵素原子取代。
7.權利要求5或6的化合物，其中R2為結構式i)的基團，其中R3代表苯基或2-噻吩基。
8.任一項前述權利要求的化合物，其中R4代表線性基團，其選自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和1-丙炔基，或者為任選被1個或多個鹵素原子、甲基或甲氧基取代的選自以下的基團環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、2-噻吩基和3-呋喃基。
9.權利要求8的化合物，其中R4代表線性基團，其選自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基和1-丙炔基，或者為任選被1個或多個鹵素原子、甲基或甲氧基取代的選自以下的基團環(huán)戊基、苯基、芐基、苯乙基和2-噻吩基。
10.權利要求8或9的化合物，其中R4選自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基、環(huán)戊基、苯基、芐基或2-噻吩基。
11.權利要求1-4任一項的化合物，其中R2為結構式ii)的基團，其中Q代表單鍵或氧原子。
12.任一項前述權利要求的化合物，其中R5為氫或羥基。
13.任一項前述權利要求的化合物，其中p為2且酰胺部分位于氮雜二環(huán)的3或4位。
14.權利要求13的化合物，其中酰胺部分位于氮雜二環(huán)的3位。
15.權利要求2-14任一項的結構式(II)化合物，其中m為0-6的整數(shù)而n為0-4的整數(shù)；A選自-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(O)-、-NR′-和-S-；且R6為氫原子、氰基、硝基、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-CH＝CH2、-CH＝CR′R″、C(O)NR′R″、任選被1個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、任選被1個或多個鹵素原子或羥基取代的直鏈C1-C4烷氧基、或者任選被1個或多個選自以下取代基取代的環(huán)狀基團鹵素原子、結構式-C(O)NR′R″的基團和甲基、羥基、硝基和苯基，所述環(huán)狀基團選自環(huán)己基、苯基、5，6，7，8-四氫萘基、2-噻吩基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2-苯并噻唑基、萘基和二氧雜環(huán)戊烯基。
16.權利要求15的化合物，其中m為0-5的整數(shù)而n為0-2的整數(shù)；A選自-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(O)-、-NR′-和-S-；且R6為氫原子、氰基、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-CH＝CH2、-C(O)NR′R″、直鏈或支鏈C1-C4烷基、三氟甲基或環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自環(huán)己基、5，6，7，8-四氫萘基、2-噻吩基、1-吡咯基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2-苯并噻唑基、萘基、二氧雜環(huán)戊烯基和苯基，所述環(huán)狀基團任選被1個或多個選自以下的取代基取代鹵素原子、結構式-C(O)NR′R″的基團、甲基、羥基和苯基。
17.權利要求15或16的化合物，其中m為0-5的整數(shù)而n為0-2的整數(shù)；A選自-CH2-、-CH＝CH-、-O-；且R6選自氫、直鏈C1-C4烷基、-CH＝CH2、環(huán)己基、未取代的苯基或被1-2個選自甲基和羥基的取代基取代的苯基、5，6，7，8-四氫萘基和2-噻吩基。
18.權利要求17的化合物，其中序列R6-(CH2)n-A-(CH2)m-為以下基團之一甲基、3-苯氧基丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、烯丙基、庚基、3-苯基丙基、3-苯基烯丙基、2-苯氧基乙基、2-芐氧基乙基、環(huán)己基甲基、3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)丙基、5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基、3-噻吩-2-基丙基或3-環(huán)己基丙基，且X-為溴離子或三氟醋酸根。
19.任一項前述權利要求的化合物，其為一種異構體。
20.權利要求1或2的化合物，其為一種下列化合物(1)N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(2)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(3)N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(4)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(5)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺(6)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰胺(7)(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非對映異構體1)(8)(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非對映異構體2)(9)(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非對映異構體1)(10)(2*)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非對映異構體2)(11)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二苯基丙酰胺(12)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺(13)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基己酰胺(14)N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(15)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(16)N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(17)N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-9-羥基-9H-芴-9-甲酰胺(18)N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-氧雜蒽-9-甲酰胺(19)(2S)-N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰胺(20)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(21)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(22)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(23)(3R)-1-烯丙基-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(24)(3R)-1-庚基-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(25)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(26)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-((E)-3-苯基烯丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(27)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(28)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(29)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(30)(3R)-1-(2-芐氧基乙基)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(31)(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(32)(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(33)(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(34)1-甲基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(35)1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(36)(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(37)(3S)-1-烯丙基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(38)(3S)-1-庚基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(39)(3S)-1-環(huán)己基甲基-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(40)(3S)-1-(3-環(huán)己基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(41)(3S)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(42)(3S)-1-[3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)丙基]-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(43)(3S)-1-[5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基]-3-[(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷三氟醋酸鹽(44)3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(45)3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(46)(3R)-1-[3-(2-氨基甲?；窖趸?丙基]-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(47)(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(48)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(49)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯基硫基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(50)(3R)-3-[甲基-(9H-氧雜蒽-9-基羰基)氨基]-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(51)(3R)-1-[3-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙基]-3-[甲基-(9H-氧雜蒽-9-羰基)氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(52)(3R)-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔酰基氨基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(53)(3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔?；被?-1-氮鎓-二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(54)(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔酰基氨基)-1-氮鎓-二環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(55)(3R)-3-{[(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙?；鵠氨基}-1-(2-羥基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(56)(3R)-3-{[(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙?；鵠氨基}-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(57)(3R)-3-{[(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(58)(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(59)(3R)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(60)(3R)-1-(3-乙?；蚧?-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羥基乙酰氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(61)(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁?；被鵠-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(62)(3R)-1-(2-氨基甲?；一?-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁?；被鵠-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽(63)(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
21.一種制備權利要求1定義的、且其中R2為結構式i)的基團而R5為羥基的結構式(I)化合物的方法，該方法包括使以下結構式(V)化合物， 其中R1和R3同權利要求1中的定義，與相應的有機金屬衍生物R4-[Mg，Li]反應，其中R4同權利要求1中的定義。
22.一種結構式(V)的化合物，其為一種以下化合物N-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺N-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺。
23.一種制備權利要求2定義的結構式(II)化合物的方法，該方法包括使權利要求1定義的結構式(I)化合物與結構式R6-(CH2)n-A-(CH2)m-W的烷化劑反應，其中R6、n、A和m同權利要求2中定義且W代表任何合適的離去基團。
24.一種藥用組合物，其包含權利要求1-20任一項的化合物和藥物學上可接受的載體或稀釋劑。
25.權利要求1-20任一項的化合物，所述化合物治療通過拮抗M3毒蕈鹼受體而改善的病癥或疾病。
26.權利要求1-20任一項化合物在制備用于治療通過拮抗M3毒蕈鹼受體而改善的病癥或疾病的藥物中的用途。
27.權利要求26的用途，其中所述病癥為呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃腸道疾病。
28.一種治療通過拮抗M3毒蕈鹼受體而改善的病癥或疾病患者的方法，該方法包括對所述患者給予有效量的權利要求1-20任一項定義的化合物。
29.權利要求28的方法，其中所述病癥為呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃腸道疾病。
30.一種聯(lián)合藥物產(chǎn)品，其包含(i)權利要求1-20任一項的化合物；和(ii)另一種有效治療呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃腸道疾病的化合物；上述兩種化合物藥物同時、單獨或序貫使用。
31.權利要求30的聯(lián)合藥物產(chǎn)品，其包含(i)權利要求1-20任一項的化合物；和(ii)β2激動劑、類固醇、抗變應性藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑；上述兩種化合物藥物同時、單獨或序貫使用從而治療呼吸道疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有通式(I)化學結構的新型奎寧環(huán)酰胺衍生物及其藥物學上可接受的鹽，包括結構式(II)的季銨鹽，還公開了它們的制備方法、包含它們的藥用組合物以及它們作為M3毒蕈鹼受體拮抗劑的醫(yī)療用途。
文檔編號A61P1/00GK1678610SQ03820648
公開日2005年10月5日 申請日期2003年6月25日 優(yōu)先權日2002年7月2日
發(fā)明者M·普拉特基尼奧內(nèi)斯 申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司