專利名稱：吲哚美辛外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚美辛外用劑，其具有優(yōu)異的使用感和優(yōu)異的吲哚美辛吸收性，并且不隨時(shí)間發(fā)生相分離，因此其能很好地保持穩(wěn)定狀態(tài)。
背景技術(shù)：
對于包含吲哚美辛的外用劑，市售有多種劑型，如凝膠劑、霜?jiǎng)?、液體劑和泥敷劑(poultice)，這些制劑具有各自劑型所固有的特征。
例如，凝膠劑包含大量的醇，使得吲哚美辛很好地溶解于其中并表現(xiàn)出優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性。然而，在使用中，凝膠劑發(fā)生不均勻現(xiàn)象(irregularity)(當(dāng)通過摩擦涂布時(shí)，聚合物象污垢一樣堆積的現(xiàn)象)，使得制劑的使用感差。另一方面，霜?jiǎng)┡c充分量的油混和，使得它們在使用后不粘著，提供優(yōu)異的使用感。然而，由于吲哚美辛在霜?jiǎng)┲械牟怀浞秩芙庑?，與凝膠劑的經(jīng)皮吸收性相比，霜?jiǎng)┍憩F(xiàn)出差的吲哚美辛經(jīng)皮吸收性。
因此，希望開發(fā)所謂凝膠-霜?jiǎng)?gel-cream formulation)，其具有凝膠劑和霜?jiǎng)┒叩膬?yōu)點(diǎn)，即令人滿意的使用感和令人滿意的吲哚美辛經(jīng)皮吸收性，為此進(jìn)行了許多研究。
通常，在霜?jiǎng)┲信浜媳砻婊钚詣?，以避免相分離，即分離為油層和水層。然而，由于醇抑制表面活性劑的乳化作用，在霜?jiǎng)┲信浜洗罅康拇家鹬苿╇S時(shí)間發(fā)生相分離，分離為油層和水層。另外，向霜?jiǎng)┲信渲撇粫?huì)發(fā)生不均勻現(xiàn)象程度的膠凝劑幾乎不能防止這種制劑的經(jīng)時(shí)相分離。
已知某些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)報(bào)告了包含吲哚美辛的凝膠-霜?jiǎng)?，例如，JP 58-185514 A、JP 59-227818 A、JP 57-126414 A、和JP 1-279831A。然而，JP 58-185514 A公開的制劑具有10重量％或更低的醇含量，使吲哚美辛的溶解性和經(jīng)皮吸收性差。另一些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中公開的制劑不令人滿意，因?yàn)樗鼈円鹉z劑所特有的不均勻現(xiàn)象或制劑的相分離。
考慮到上述這些缺點(diǎn)，需要提供吲哚美辛外用劑，其具有優(yōu)異的使用感和優(yōu)異的吲哚美辛吸收性，并且不發(fā)生制劑的經(jīng)時(shí)相分離，因此可以很好地保持穩(wěn)定狀態(tài)。
發(fā)明公開因此，本發(fā)明的目的是提供吲哚美辛外用劑，其具有優(yōu)異的使用感和優(yōu)異的吲哚美辛吸收性，并且不發(fā)生制劑的經(jīng)時(shí)相分離，因此可以很好地保持穩(wěn)定狀態(tài)。更具體地，本發(fā)明的目的是提供吲哚美辛外用劑，其與充分的制劑用量的油組分配合，提供令人滿意的使用感，盡管制劑中醇的配合量足以溶解吲哚美辛，但其不引起相分離為油層和水層，因此該制劑具有優(yōu)異的時(shí)間穩(wěn)定性。
考慮到上述要點(diǎn)，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，結(jié)果是，他們發(fā)現(xiàn)配制如下吲哚美辛制劑可防止制劑的經(jīng)時(shí)相分離，該制劑包含25-50重量％的足以使吲哚美辛溶解于其中的醇和5-30重量％的足以在使用時(shí)防止發(fā)生不均勻現(xiàn)象或在使用后防止制劑粘著的油組分與0.01-10重量％的一種或多種選自單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、十八烷醇、和聚乙二醇單硬脂酸酯的組分，從而完成本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供了如下內(nèi)容(1)吲哚美辛外用劑，其含有0.1-3重量％的吲哚美辛；25-50重量％的醇；0.01-5重量％的膠凝劑；5-30重量％的油組分；20-50重量％的水；和0.01-10重量％的一種或多種選自單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、十八烷醇、和聚乙二醇單硬脂酸酯的組分。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明將在下文中詳細(xì)描述。
本發(fā)明的吲哚美辛外用劑含有0.1-3重量％的吲哚美辛；25-50重量％的醇；0.01-5重量％的膠凝劑；5-30重量％的油組分；20-50重量％的水；和0.01-10重量％的一種或多種選自單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、十八烷醇、和聚乙二醇單硬脂酸酯的組分。
本發(fā)明的吲哚美辛外用劑具有優(yōu)異的使用感和優(yōu)異的吸收性，并且不發(fā)生相分離，即分離為油層和水層，從而表現(xiàn)出令人滿意的制劑經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性。
在本發(fā)明的制劑中，吲哚美辛的含量以制劑的總重量計(jì)通常為0.1-3重量％，優(yōu)選0.2-2重量％，特別優(yōu)選0.5-1.5重量％。
在本發(fā)明中，醇優(yōu)選為低級醇，更優(yōu)選為具有1-3個(gè)碳原子的醇。醇的例子包括甲醇、乙醇、異丙醇、和正丙醇。其中更優(yōu)選異丙醇。
醇的含量以制劑的總重量計(jì)通常為25-50重量％，優(yōu)選30-50重量％，特別優(yōu)選30-40重量％。如果醇的含量低于25重量％，則吲哚美辛的溶解不充分，使吲哚美辛的吸收性不利地變差。另一方面，不希望醇的含量高于50重量％，因?yàn)橹苿┐碳てつw，并引起制劑的經(jīng)時(shí)相分離。
作為本發(fā)明所用的膠凝劑的例子，可為丙烯酸類聚合物如羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、纖維素聚合物如羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素、聚乙烯醇等。
膠凝劑的含量以制劑的總重量計(jì)通常為0.0l-5重量％，優(yōu)選0.5-5重量％，特別優(yōu)選0.5-2.5重量％。
作為本發(fā)明所用的油組分的例子，可為烴如角鯊?fù)楹鸵后w石蠟、酯如肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯和肉豆蔻酸辛基十二醇酯等。
油組分的含量以制劑的總重量計(jì)通常為5-30重量％，優(yōu)選7-30重量％，特別優(yōu)選7-20重量％。
其它組分，即一種或多種選自單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、十八烷醇、和聚乙二醇單硬脂酸酯的組分的含量以制劑的總重量計(jì)通常為0.01-10重量％，優(yōu)選0.05-5重量％，特別優(yōu)選0.1-5重量％。不希望上述其它組分的含量低于0.01重量％，因?yàn)椴荒芊乐怪苿┑慕?jīng)時(shí)相分離。另一方面，也不希望上述其它組分的含量超過10重量％，因?yàn)橹苿┑某矶仍黾樱怪苿┯不?，產(chǎn)生不令人滿意的使用感。
所有的其它組分通常具有40℃或更高的熔點(diǎn)，優(yōu)選50℃或更高。如果熔點(diǎn)低于40℃，則幾乎不能防止制劑的經(jīng)時(shí)相分離，因此，這種熔點(diǎn)是不理想的。
本發(fā)明所用的“單硬脂酸甘油酯”是指α-單硬脂酸甘油酯、β-單硬脂酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯的混合物，其通常用作基料(basematerial)。市售的單硬脂酸甘油酯的例子包括Nikkol MGS-A、MGS-B、MGS-F20、和MGS-F40(商品名，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.生產(chǎn))和Rheodol MS-165、Rheodol MS-60(商品名，由Kao Corporation.生產(chǎn))。
另外，本發(fā)明所用的失水山梨糖醇單硬脂酸酯是通過將山梨糖醇酐的羥基用硬脂酸酯化得到的單硬脂酸酯。其通常用作基料。市售的失水山梨糖醇單硬脂酸酯的例子包括Nikkol SS-10、SS-10M(商品名，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.生產(chǎn))和Solgen 50和Sorman S-300(商品名，由Takeda Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))。
另外，作為本發(fā)明所用的十八烷醇，市售的有例如kalcohl(由KaoCorporation生產(chǎn))、Nikkol脫臭十八烷醇(由Nikko Chamicals Co.，Ltd.生產(chǎn))、lanette18(由Henkel Japan Ltd.生產(chǎn))、Conol30 S、Conol 30 SS、Conol 30 F(由New Japan Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))、NAA-45、NAA-46(由NOF Corporation生產(chǎn))等。
本發(fā)明所用的聚乙二醇單硬脂酸酯為通過硬脂酸與環(huán)氧乙烷的加成聚合得到的物質(zhì)，或通過用硬脂酸酯化聚乙二醇得到的物質(zhì)，其通常用作基料。例如市售的聚乙二醇單硬脂酸酯(由Nikko ChemicalsCo.，Ltd.生產(chǎn))。
本發(fā)明制劑中水的含量以制劑的總重量計(jì)通常為20-50重量％，優(yōu)選30-50重量％，特別優(yōu)選40-50重量％。
需要指出的是，本發(fā)明的吲哚美辛外用劑可根據(jù)需要包含多種任選組分。例如，其可包含中和劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑等。
其中，作為中和劑，可提及有機(jī)酸如檸檬酸、磷酸、酒石酸和乳酸；無機(jī)酸如鹽酸；堿氫氧化物如氫氧化鈉；胺如三乙醇胺、二乙醇胺、和二異丙醇胺；等等。
另外，作為防腐劑，可提及對羥基苯甲酸鹽、苯扎氯銨等。
另外，作為穩(wěn)定劑，可提及亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、乙二胺四乙酸等。
另外，作為潤濕劑，可提及多元醇如甘油、乙二醇、丙二醇、油醇、1，3-丁二醇、異丙二醇(isopropylene glycol)、聚乙二醇等。
從吲哚美辛的穩(wěn)定性、防止皮膚刺激等角度考慮，本發(fā)明的吲哚美辛外用劑的pH通常為4-8，并優(yōu)選5-7。
可通過常規(guī)方法制備本發(fā)明的吲哚美辛外用劑。例如，可通過在40℃或更高的溫度下加熱油性基料和油組分等使其完全熔化，所述油性基料包含一種或多種選自單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、十八烷醇、和聚乙二醇單硬脂酸酯中的組分；將得到的熔化物與水性基料混和，直到得到均一混合物，所述含水基料在其中配合了膠凝劑、水等；向均一混合物中加入其中溶解了吲哚美辛的醇并混和產(chǎn)物直到其變?yōu)榫粦B(tài)。
實(shí)施例在下文中，通過實(shí)施例具體描述本發(fā)明。然而，不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明受到這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯、5g的己二酸二異丙酯、和2g的單硬脂酸甘油酯(MGS-F20，商品名，由NikkoChemicals Co.，Ltd.生產(chǎn)，熔點(diǎn)54-58℃)并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將1.5g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在36.0g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2Na的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將0.8g二異丙醇胺加入到5.2g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃白色凝膠-霜?jiǎng)?br> 實(shí)施例2(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯、5g的己二酸二異丙酯、和0.5g的失水山梨糖醇單硬脂酸酯(NIKKOL SS-10M，商品名，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.生產(chǎn)，熔點(diǎn)55-59℃)并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將1.5g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在37.5g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2NA的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將0.8g二異丙醇胺加入到5.2g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃白色凝膠-霜?jiǎng)?br> 實(shí)施例3(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯、5g的己二酸二異丙酯、和2g的十八烷醇(十八烷醇，商品名，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.生產(chǎn)，熔點(diǎn)56-58℃)并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將1.5g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在36.0g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2NA的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將0.8g二異丙醇胺加入到5.2g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃白色凝膠-霜?jiǎng)?br> 實(shí)施例4(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯、5g的己二酸二異丙酯、和2g的聚乙二醇單硬脂酸酯(40 EO.)(NIKKOL MYS-40，商品名，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.生產(chǎn)，熔點(diǎn)42-47℃)并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將1.5g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在36.0g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2NA的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將0.8g二異丙醇胺加入到5.2g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃白色凝膠-霜?jiǎng)?br> 實(shí)施例5(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯、5g的己二酸二異丙酯、和0.5g的失水山梨糖醇單硬脂酸酯和3.5g的單硬脂酸甘油酯并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將1.0g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在34.5g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2NA的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將0.5g二異丙醇胺加入到5.5g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃白色凝膠-霜?jiǎng)?br> 比較例1(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯和5g的己二酸二異丙酯并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將1.5g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在38.0g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2NA的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將0.8g二異丙醇胺加入到5.2g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃白色凝膠-霜?jiǎng)?br> 比較例2(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯和5g的己二酸二異丙酯并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將2g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在37.5g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2NA的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將1g二異丙醇胺加入到5g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃色凝膠-霜?jiǎng)?br> 比較例3(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯、5g的己二酸二異丙酯、和2g的聚氧化乙烯(50)氫化蓖麻油(HCO-50，商品名；由NikkoChemicals Co.，Ltd.生產(chǎn)；熔點(diǎn)22-27℃)并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將1.5g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在36.0g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2NA的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將0.8g二異丙醇胺加入到5.2g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃白色凝膠-霜?jiǎng)?br> 比較例4
(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯、5g的己二酸二異丙酯、和2g的聚山梨酯60(NIKKOL TS-10，商品名；由NikkoChemicals Co.，Ltd.生產(chǎn)；熔點(diǎn)30-34℃)并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將1.5g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在36.0g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2NA的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將0.8g二異丙醇胺加入到5.2g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃白色凝膠-霜?jiǎng)?br> 比較例5(1)在約70℃下加熱5g的肉豆蔻酸辛基十二醇酯、5g的己二酸二異丙酯、和2g的聚山梨酯60并使其熔化，將全部物質(zhì)混和直到得到均一混合物。
(2)在約70℃下將2g的羧基乙烯基聚合物和0.5g的羥丙基甲基纖維素2910分散在35.5g熱水中，然后將得到的分散體加入到步驟(1)的產(chǎn)物中，然后充分混和分散體使其乳化。
(3)向36g異丙醇中加入1g的吲哚美辛、3g的L-薄荷醇和1g的聚乙二醇400，并攪拌混合物使其溶解。然后將得到的溶液加入到步驟(2)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物使其均勻分散。
(4)將1％ETDA-2NA的1g水溶液和2％亞硫酸氫鈉的2g水溶液加入到步驟(3)的產(chǎn)物中，并充分混和混合物。
(5)將1g二異丙醇胺加入到5g水中并攪拌混合物使其溶解，并將得到的溶液加入到步驟(4)的產(chǎn)物中。在冷卻的同時(shí)充分混和混合物，得到淡黃白色凝膠-霜?jiǎng)?br> 實(shí)驗(yàn)例1為研究生產(chǎn)的制劑的相分離穩(wěn)定性，將實(shí)施例1-5和比較例1-5的各制劑分別裝入瓶子中，將其在5℃儲(chǔ)存1個(gè)月。然后觀察儲(chǔ)存后制劑的狀態(tài)并通過將其中沒有觀察到相分離為油層和水層的制劑標(biāo)記為“○”、將其中觀察到這種相分離的制劑標(biāo)記為“×”評價(jià)制劑。表1表示得到的結(jié)果。
表1

從表1中的結(jié)果可以看出，其中摻入了單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯和十八烷醇中的一種或多種的實(shí)施例1-5的制劑沒有表現(xiàn)出相分離，是穩(wěn)定的，但沒有摻入上述這些化合物的比較例1-5的制劑表現(xiàn)出相分離。
因此，如比較例2中增加膠凝劑的配合量、如比較例3和4中配合熔點(diǎn)低于40℃的表面活性劑、和如比較例5中增加膠凝劑的量并配合熔點(diǎn)低于40℃的表面活性劑不能有效防止制劑的相分離。
實(shí)驗(yàn)例2為評價(jià)本發(fā)明制劑的使用感，通過使用市售的配合有吲哚美辛化合物的凝膠劑和霜?jiǎng)┮约皩?shí)施例1和5的制劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過當(dāng)將0.5g的每種制劑涂布在臂部時(shí)檢查粘附感和不均勻現(xiàn)象的發(fā)生評價(jià)使用感。
沒有粘附感的制劑評定為“○”，而有粘附感的制劑評定為“×”。另一方面，其中沒有發(fā)生不均勻現(xiàn)象的制劑評定為“○”，其中發(fā)生不均勻現(xiàn)象的制劑評定為“×”。
表2表示粘附感的評價(jià)結(jié)果，表3表示不均勻現(xiàn)象的評價(jià)結(jié)果。
表2

表3

從表2和3中的結(jié)果可以看出，實(shí)施例1和實(shí)施例5的制劑既沒有粘附感又沒有發(fā)生不均勻現(xiàn)象，給出了類似于霜?jiǎng)┑氖褂酶小?br> 實(shí)驗(yàn)例3為評價(jià)本發(fā)明制劑的吸收性，通過使用市售的配合有吲哚美辛的凝膠劑和霜?jiǎng)┮约皩?shí)施例1和5的制劑進(jìn)行吲哚美辛的經(jīng)皮吸收性實(shí)驗(yàn)。通過將0.5g的每種制劑涂布在2cm×2cm的剃毛的大鼠腹部上并測量施用制劑4小時(shí)之后皮膚中吲哚美辛的濃度評價(jià)吸收性。表4顯示得到的結(jié)果。
表4

從表4中的結(jié)果可以看出，在實(shí)施例1和5中，吲哚美辛的經(jīng)皮吸收性高于市售霜?jiǎng)┑奈招?，并等于或高于市售凝膠劑的吸收性。
上述結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明的制劑具有令人滿意的吲哚美辛經(jīng)皮吸收性，并且提供了優(yōu)異的使用感。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了吲哚美辛外用劑，其具有優(yōu)異的使用感和優(yōu)異的吸收性，并且不發(fā)生相分離為油層和水層，從而表現(xiàn)出令人滿意的制劑經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.吲哚美辛外用劑，其包括0.1-3重量％的吲哚美辛；25-50重量％的醇；0.01-5重量％的膠凝劑；5-30重量％的油組分；20-50重量％的水；和0.01-10重量％的一種或多種選自單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、十八烷醇、和聚乙二醇單硬脂酸酯的組分。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供吲哚美辛外用劑，其具有優(yōu)異的使用感和優(yōu)異的吸收性，并且不發(fā)生分離為油層和水層的相分離，從而表現(xiàn)出令人滿意的制劑經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性。其包含0.1－3重量％的吲哚美辛；25－50重量％的醇；0.01－5重量％的膠凝劑；5－30重量％的油物質(zhì)；20－50重量％的水；和0.01－10重量％的一種或多種選自單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、十八烷醇、和聚乙二醇單硬脂酸酯的組分。
文檔編號A61K47/38GK1678308SQ03820548
公開日2005年10月5日 申請日期2003年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月29日
發(fā)明者白井浩幸, 中井達(dá)也, 芹澤昌美, 筱田泰雄, 稻木敏男 申請人:興和株式會(huì)社