專利名稱：奎寧環(huán)氨基甲酸酯衍生物及其作為m3拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的治療上有用的奎寧環(huán)氨基甲酸酯衍生物、其一些制備方法以及含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的新結(jié)構(gòu)是具有強(qiáng)效且持久效力的抗毒蕈堿劑。特別是，這些化合物對(duì)于毒蕈堿M3受體顯示了高親和力。毒蕈堿受體的這種亞型存在于腺體和平滑肌中，并介導(dǎo)副交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腺分泌和內(nèi)臟平滑肌收縮的興奮作用(Chapter 6，Cholinergic Transmission，于H.P.Rang等人的，Pharmacology，Churchill Livingstone，NewYork，1995)。
因此，已知M3拮抗劑可用于治療特征是副交感神經(jīng)緊張性增加、腺分泌過度或平滑肌收縮的疾病(R.M.Eglen和S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)462-469)。
這種疾病的實(shí)例是呼吸病癥如慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、支氣管高反應(yīng)性、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿系統(tǒng)病癥例如尿失禁、尿頻、神經(jīng)原性或不穩(wěn)定性膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸病癥例如過敏性腸綜合征、痙攣性結(jié)腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；和心血管疾病例如迷走神經(jīng)導(dǎo)致的竇性心動(dòng)過緩(Chapter 7，MuscarinicReceptor Agonists and Antagonists，Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，10the edition，McGrawHill，Ney York，2001)。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與通常被認(rèn)為對(duì)治療這些疾病有效的藥物聯(lián)合使用。例如，它們可以與β2-激動(dòng)劑、甾類藥物、抗過敏藥、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑聯(lián)合給藥以同時(shí)、分開或依次用于治療呼吸疾病。本發(fā)明化合物可與β2-激動(dòng)劑、甾類藥物、抗過敏藥或磷酸二酯酶IV抑制劑聯(lián)合用于治療上述呼吸疾病。
具有相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物在一些專利中作為抗痙攣或抗膽堿能劑描述過。
例如，在專利申請(qǐng)EP 747,355中描述了下面通式所代表的氨基甲酸酯衍生物
其中每一個(gè)符號(hào)具有以下的含義A環(huán)是苯或吡啶環(huán)， 環(huán)是含氮飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可在氮原子上具有取代基，并且可具有交聯(lián)，R1是可具有取代基的苯基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基或者5或6元含氮雜環(huán)基，X是單鍵或亞甲基，Y是單鍵、羰基、可被羥基取代的亞甲基或式-S(O)l-所代表的基團(tuán)，其中l(wèi)是0-2的整數(shù)。
這些化合物在其結(jié)構(gòu)特征方面與本發(fā)明化合物顯著不同，因?yàn)樗鼈冊(cè)诎被姿狨ユI的氮上總是有一個(gè)氫。
此外，另一專利申請(qǐng)EP 801,067公開了下式所代表的化合物 其中 是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜芳基，X是單鍵或亞甲基，l是0或1，n是1或2的整數(shù)。
這些化合物也不同于本發(fā)明所要求保護(hù)的化合物，因?yàn)榘被姿狨セ鶊F(tuán)的氮包含在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中。
在WO 01/04118中描述了具有下面通式的化合物 其中B是式(i)或(ii)所示的基團(tuán) A、 R1、R2、R3、m、n、p、X-、Q、R8、R9和R10如所引用的申請(qǐng)的權(quán)利要求1中所定義。
本發(fā)明提供了新的化合物，所述化合物是在毒蕈堿M3受體上具有強(qiáng)效拮抗劑活性的奎寧環(huán)氨基甲酸酯衍生物，并且所述化合物具有式(I)中所描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)，或者是其可藥用鹽，包括式(II)所示的鹽。
式(I)代表下面通式結(jié)構(gòu)所示的氨基甲酸酯化合物 其可被季銨化以生成式(I)氨基甲酸酯的可藥用鹽，特別是通式(II)所示的鹽
其中R1代表 或 其中R3代表氫或鹵素原子，或直鏈或支鏈低級(jí)烷基或氰基；R2代表芐基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或噻吩-3-基甲基，或具有3-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-8個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；p是1或2，并且氮鎓雜二環(huán)中的取代基可以在2、3或4位上，包括所有可能的不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型；m是0-8的整數(shù)；A代表-CH2-、-CH＝CR4-、-CR4＝CH-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-NR4-或-CR4R5-，其中R4和R5分別獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級(jí)烷基，或者R4和R5一起形成脂環(huán)族環(huán)；n是0-4的整數(shù)；B代表氫原子、烷氧基、環(huán)烷基、-COOR4或-OOCR4，其中R4如上所定義，或氰基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、聯(lián)苯基或式(i)或(ii)所示的基團(tuán) 其中Z代表O、N或S；R3如上所定義；并且R6、R7和R8分別獨(dú)立代表氫或鹵素原子，或羥基、苯基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4或-CF3，或直鏈或支鏈、取代或未取代的低級(jí)烷基，其中R4和R5分別獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級(jí)烷基，或者R4和R5一起形成脂環(huán)族環(huán)；或者R6和R7一起形成芳環(huán)、脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)；且X-代表可藥用的一價(jià)或多價(jià)酸的陰離子。
在本發(fā)明季銨化合物，包括式(II)所代表的季銨化合物中，陰離子(X-)的當(dāng)量與氮原子的正電荷有關(guān)。X-可以是各種無機(jī)酸的陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子，或有機(jī)酸的陰離子，例如乙酸根、三氟乙酸根、馬來酸根、富馬酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和對(duì)甲苯磺酸根。X-優(yōu)選選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、馬來酸根、草酸根或琥珀酸根。X-更優(yōu)選是氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
除非另有說明，否則本文所提及的低級(jí)烷基基團(tuán)和部分是含有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選的低級(jí)烷基基團(tuán)和部分包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。本文所提及的具有3-8個(gè)碳的烷基例如在基團(tuán)R2中存在的那些包括正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
本文所提及的可任選被取代的低級(jí)烷基包括如上所述的含有1-6個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可未取代或在任何位置上被一個(gè)或多個(gè)取代基，例如被1、2或3個(gè)取代基取代。當(dāng)存在2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，每個(gè)取代基可相同或不同。該取代基典型地是羥基或烷氧基。
本文所提及的具有3-8個(gè)碳原子的鏈烯基，例如在基團(tuán)R2中存在的那些是直鏈或支鏈基團(tuán)，例如直鏈或支鏈丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基。雙鍵可以在鏈烯基的任何位置上，例如在與氨基甲酸酯基有關(guān)的端鍵上。
本文所提及的烷氧基，例如在基團(tuán)B中存在的那些典型地是低級(jí)烷氧基，也就是含有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4碳原子的烷氧基，該烴鏈?zhǔn)侵ф溁蛑辨湹?。?yōu)選的烷氧基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
除非另有說明，否則本文所提及的環(huán)烷基和脂環(huán)族基團(tuán)典型地含有3-8個(gè)碳原子、優(yōu)選3-6個(gè)碳原子。具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基和脂環(huán)族環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在描述R6和R7時(shí)所提及的芳環(huán)典型地含有5-14個(gè)、優(yōu)選5-10個(gè)碳原子。芳基的實(shí)例包括環(huán)戊二烯基、苯基和萘基。
在描述R6和R7時(shí)所提及的雜環(huán)典型地是3-10元環(huán)，例如5或6元環(huán)，其中含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子。典型地，存在1、2、3或4個(gè)雜原子，優(yōu)選1或2個(gè)雜原子。雜環(huán)的實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基(aziridyl)、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、喹寧環(huán)基、三唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和噻吩基。
本文所用的鹵素原子包括氟、氯、溴或碘原子，典型地為氟、氯或溴原子。
可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳的式(I)所代表的本發(fā)明化合物及其鹽例如式(II)所代表的鹽包括所有可能的立體異構(gòu)體。單個(gè)異構(gòu)體以及異構(gòu)體的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的式(I)氨基甲酸酯化合物是定義如下的那些其中R1是未被取代的(即R3是氫)苯基、噻吩-2-基甲基、噻吩基或呋喃-2-基甲基。然而，如果R1被不是氫的R3取代，該取代基可以在2、3、4、5位上，或如果R1是苯基，可以在6位上。當(dāng)R1是苯基時(shí)，該取代基優(yōu)選在環(huán)的4位上。取代基R3優(yōu)選是氫、鹵素或低級(jí)烷基，優(yōu)選氫、氟、氯、甲基或乙基，特別優(yōu)選為氫、氟或甲基。被取代的R1的實(shí)例包括鹵代苯基、鹵代噻吩-2-基甲基、鹵代噻吩基、鹵代呋喃-2-基甲基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-噻吩-2-基甲基、(C1-4烷基)-噻吩基或(C1-4烷基)-呋喃-2-基甲基。特別的實(shí)例包括4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-乙基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-乙基苯基、氟噻吩-2-基甲基、氟噻吩基和氟呋喃-2-基甲基。特別優(yōu)選的R1包括苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、噻吩-2-基甲基、噻吩基和呋喃-2-基甲基。
優(yōu)選的R2包括芐基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、苯乙基、戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基或環(huán)戊基。
在式(I)中，優(yōu)選的基團(tuán)-NR1R2包括基團(tuán)-N(芐基)(苯基)；-N(芐基)(4-氟苯基)；-N(芐基)(對(duì)甲苯基苯基)；-N(丁基)(苯基)；-N(苯基)(噻吩-2-基甲基)；-N(苯乙基)(苯基)；-N(戊基)(苯基)；-N(戊-4-烯基)(苯基)；-N(苯基)(噻吩-3-基甲基)；-N(丁基)(噻吩-2-基甲基)；-N二噻吩-2-基甲基；-N(呋喃-2-基甲基)(噻吩-2-基甲基)；-N(烯丙基)(噻吩-2-基甲基)；-N(環(huán)戊基)(噻吩-2-基甲基)；-N(呋喃-2-基甲基)(苯基)和-N二呋喃-2-基甲基。
p優(yōu)選為2。氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷中的取代基優(yōu)選在3位。取代的碳原子可具有(R)或(S)構(gòu)型，優(yōu)選為(R)構(gòu)型。
下列通式(I)化合物是舉例說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯芐基(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯芐基對(duì)甲苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯丁基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯苯乙基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯戊基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯二-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯呋喃-2-基甲基-2-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯二-呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-4-基酯芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯及其可藥用鹽。
優(yōu)選的通式(II)所示的鹽是具有上文關(guān)于式(I)的R1、R2、-NR1R2和p的優(yōu)選定義，并且在氮鎓雜二環(huán)上具有相同的取代基位置和構(gòu)型的那些。
此外，B優(yōu)選代表氫原子或取代或未取代的苯基、吡咯基、噻吩基或呋喃基，或聯(lián)苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，特別是取代或未取代的苯基或噻吩基，例如2-噻吩基或3-噻吩基，尤其是2-噻吩基。
噻吩基、吡咯基或呋喃基可以未取代或被如上所定義的R3取代。取代基可在環(huán)的2、3、4或5位上。
苯基可以未取代或者可以在環(huán)的任何位置上被1、2或3個(gè)基團(tuán)(R6-R8)取代。典型地，它未取代或者被一個(gè)基團(tuán)取代，例如在2、3或4位上被一個(gè)基團(tuán)取代。優(yōu)選地，取代基R6、R7或R8分別獨(dú)立地代表氫或鹵素原子，或羥基、甲基、叔丁基、-CH2OH、3-羥基丙基、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3，或者R6和R7一起形成一個(gè)5或6元環(huán)例如苯基或噻唑基環(huán)。更優(yōu)選地，R6、R7和R8代表氫或鹵素原子、或羥基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3，特別是氫原子、羥基或鹵素原子，其中鹵素原子優(yōu)選是氟?？纱鞡的取代的苯基的實(shí)例是甲苯基，包括鄰甲苯基、間甲苯基和對(duì)甲苯基，3-氰基苯基、2-、3-和4-羥基苯基、2-、3-和4-氟苯基和苯并噻唑基。B特別優(yōu)選是苯基、4-氟苯基或3-羥基苯基。
典型地，n＝0或1；m是1-6的整數(shù)，特別是1、2或3；且A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-，特別是-CH2-、-CH＝CH-、或-O-。合適的基團(tuán)-(CH2)m-A-(CH2)n-的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞烯丙基、亞正丙基、亞異丙基、亞丁基、4-甲基亞戊-3-烯基、亞庚基、亞乙基氧基、亞丙基氧基、亞丁基氧基、磺酰基亞丙基(sulfanoylpropylene)、甲基氨基亞丙基和4-氧代亞丁基，優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞烯丙基、亞正丙基、亞庚基、亞乙基氧基或亞丙基氧基。
更優(yōu)選的式(II)所示的鹽是定義如下的那些其中氮鎓雜二環(huán)基團(tuán)在氮原子上被下列基團(tuán)取代3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、4-苯基丁基、3-苯基丙基、3-[2-羥基苯氧基]丙基、3-[4-氟苯氧基]丙基、2-芐氧基乙基、3-吡咯-1-基丙基、2-噻吩-2-基乙基、3-噻吩-2-基丙基、3-苯基氨基丙基、3-(甲基苯基氨基)丙基、3-苯硫基丙基、3-鄰甲苯基氧基丙基、3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基、3-(2-叔丁基-6-甲基苯氧基)-丙基、3-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙基、3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)-丙基、3-(萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-1-基氧基)丙基、3-(2-氯苯氧基)丙基、3-(2，4-二氟苯氧基)丙基、3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、3-(4-氰基苯氧基)丙基、3(-3-甲氧基苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)丙基、3-(2-氨基甲?；窖趸?丙基、3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基、3-(4-硝基苯氧基)丙基、3-(3-硝基苯氧基)丙基、3-(4-乙?；被窖趸?丙基、3-(3-甲氧基羰基苯氧基)丙基、3-[4-(3-羥基丙基)苯氧基]丙基、3-(2-羥基甲基苯氧基)丙基、3-(3-羥基甲基苯氧基)丙基、3-(4-羥基甲基苯氧基)丙基、3-(2-羥基苯氧基)丙基、3-(4-羥基苯氧基)丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、4-氧代-4-噻吩-2-基丁基、3-(1-甲基-[1H]-咪唑-2-基硫基)丙基、3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基、3-芐基氧基丙基、6-(4-苯基丁氧基)己基、4-苯氧基丁基或2-芐氧基乙基。
尤其優(yōu)選的鹽是定義如下的那些，其中氮鎓雜二環(huán)基團(tuán)在氮原子上被下列基團(tuán)取代3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、1-烯丙基或1-庚基。
下列通式(II)鹽是舉例說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-烯丙基-3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基-丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(2-苯氧基-乙基)-3-(R)-(苯基-噻吩-2-基甲基-氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽1-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽1-烯丙基-3-(R)-(苯基-噻吩-3-基甲基-氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3-(R)(環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽1-烯丙基-3-(R)(二-呋喃-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本發(fā)明還提供了制備式(I)和(II)化合物的方法。
通式(I)化合物可通過下述反應(yīng)方案所示并且在實(shí)驗(yàn)部分詳細(xì)說明的方法(a)制得。
在式(I)、(III)和(IV)中，R1、R2和p如上所定義。
通式(III)化合物可通過在文獻(xiàn)中描述的下述標(biāo)準(zhǔn)方法(b)由相應(yīng)的仲胺化合物制得。
不能商購(gòu)獲得的通式(V)胺化合物已通過標(biāo)準(zhǔn)方法制得。例如，其中R1是噻吩-2-基甲基，且R2如上所定義的胺化合物是通過還原烷基化獲得的。用相應(yīng)的伯胺處理相應(yīng)的醛，以形成亞胺，用硼氫化鈉將亞胺還原以獲得仲胺。
可通過文獻(xiàn)中已知的方法將式(I)氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。典型地，用無機(jī)酸或有機(jī)酸例如富馬酸、酒石酸、琥珀酸或鹽酸處理式(I)氨基甲酸酯。
通式(II)季銨衍合物可通過將通式(VI)烷化劑與通式(I)化合物反應(yīng)來制得。在式(I)、(II)和(VI)中，R1、R2、A、B、X、n、m和p如上所定義。
在式(VI)中，W代表任何合適的離去基團(tuán)，例如如上所定義的基團(tuán)X。W優(yōu)選代表基團(tuán)X。
該烷基化反應(yīng)可通過在下文中描述的兩個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)方法(c)和(d)來進(jìn)行。特別是，方法(d)提供了新的實(shí)驗(yàn)方法，該方法使用固相提取方法，使得能夠平行制備幾種化合物。如果W代表不是X的基團(tuán)，通式(II)季銨鹽是通過依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行交換反應(yīng)，以用所需的陰離子X-代替陰離子W-而由方法(c)或(d)的產(chǎn)物制得的。
實(shí)驗(yàn)部分中描述了方法(c)和(d)。不能商購(gòu)獲得的通式(VI)化合物已經(jīng)通過依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法的合成而制得。例如，其中n＝0，且A＝-O-、-S-或-NR4，且R4如上所定義的化合物是通過將相應(yīng)的芳族衍生物或其鉀鹽與通式Y(jié)-(CH2)m-X的烷化劑反應(yīng)而獲得的，其中X可以是鹵素，且Y可以是鹵素或磺酸酯。在其它實(shí)例中，其中n＞＝1的通式(VI)化合物是通過已知方法由相應(yīng)的通式(VII)的醇衍生物制得的。
B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH(VII)
式(IV)化合物可以是4-羥基-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，描述在WO93/15080中4-羥基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，描述在Grob，C.A.等人，Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190中3(R)-羥基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷或3(S)-羥基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，描述在Ringdahl，R.Acta Pharm Suec.(1979)，16，281-283中，并且可從CU Chemie Uetikon GmbH商購(gòu)獲得。
所制得的化合物的結(jié)構(gòu)是通過1H-NMR和MS證實(shí)的。NMR是用Varian 300MHz儀器記錄的，化學(xué)位移是作為相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷的百萬分之分?jǐn)?shù)(δ)表示的。其純度是通過在Waters儀器上使用反相色譜的HPLC測(cè)定的，并且獲得了大于95％的值。分子離子是通過在Hewlett Packard儀器上進(jìn)行的電噴霧電離質(zhì)譜獲得的。HPLC-MS實(shí)驗(yàn)是在Gilson儀器上進(jìn)行的，所述儀器裝配有二元泵(Gilson活塞泵321)；真空脫氣器(Gilson 864)；注射器-級(jí)分-收集器(Gilson液體處理器215)；兩個(gè)注射組件—分析和制備(Gilson 819)；閥門(GilsonValvemate 7000)；1/1000分流器(Acurate by LC Packings)；補(bǔ)給泵(Gilson 307)；二極管排列檢測(cè)器(Gilson 170)和MS檢測(cè)器(Thermoquest Finnigan aQa，具有ES和APCI電離模式的四極質(zhì)譜儀)。HPLC-MS儀器是通過IBM PC控制的。
方法(a)實(shí)施例54-制備丁基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯將0.65g(28.50mmol)鈉加到70ml無水甲苯中。將該懸浮液在劇烈攪拌下回流。當(dāng)所有鈉都熔化時(shí)，加入3.60g(28.30mmol)(R)-3-羥基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。這時(shí)所有鈉都已經(jīng)反應(yīng)，形成了醇化物。然后緩慢地加入溶解在30ml甲苯中的6.00g(28.30mmol)苯基丁基氨基甲酰氯。將該混合物回流1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將該懸浮液過濾，并將濾液蒸發(fā)。將乙醚加到殘余物中，并攪拌10分鐘。將該懸浮液過濾，并將濾液真空濃縮，獲得了7.18g棕色油狀物。通過柱色譜法純化(硅膠，氯仿/乙醇/氨140∶8∶1)，獲得了1.78g(5.89mmol)(22％)純產(chǎn)物，通過1H-NMR證實(shí)了結(jié)構(gòu)。
300MHz，CDCl3δ0,9(m，3H)，1,3(m，4H)，1,5(m，4H)，1,9(s，1H)，2,7(m，5H)，3,2(m，1H)，3,7(m，2H)，4,7(m，1H)，7,2-7,4(m，5H)；MS[M+1]+303.
實(shí)施例150-制備環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯將0.57g(24.59mmol)鈉加到70ml無水甲苯中。將該懸浮液在劇烈攪拌下回流。當(dāng)所有鈉都熔化時(shí)，加入3.11g(24.42mmol)(R)-3-羥基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。這時(shí)所有鈉都已經(jīng)反應(yīng)，形成了醇化物。然后緩慢地加入溶解在30ml甲苯中的4.96g(20.35mmol)環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氯。將該混合物回流5小時(shí)，然后將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該懸浮液過濾，并用水洗滌濾液。將有機(jī)層用20％HCl萃取，并用8N NaOH堿化水層，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。將所得油狀物(4.50g)通過柱色譜法純化(硅膠，氯仿/乙醇/氨225∶8∶1)，獲得了2.25g(6.73mmol)(33％)純產(chǎn)物，通過1H-NMR證實(shí)了結(jié)構(gòu)。
300MHz，(DMSO-d6)δ1,20-1,40(m，1H)，1,45-1,72(m，11H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,62(m，5H)，3,03-3,10(m，1H)，4,22(bs，1H)，4,50-4,63(m，3H)，6,93-6,99(m，2H)，7,38(m，1H).；MS[M+1]+335.
實(shí)施例159-制備芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-4-基酯在氮?dú)夥障?，?ml of THF和150mg(1.33mmol)4-羥基-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷置于二頸燒瓶?jī)?nèi)。將該懸浮液冷卻至-60℃，并滴加0.7ml(1∶46mmol)LDA。加入完成后，將溫度升至0℃，并保持2小時(shí)。用30分鐘加入在2mlTHF中的295mg(1.20mmoles)芐基苯基氨基甲酰氯。將該反應(yīng)混合物緩慢地升至室溫，并攪拌18小時(shí)。將該懸浮液過濾，將濾液減壓濃縮。用二氯甲烷和水萃取殘余物。用2N鹽酸萃取有機(jī)層，用8N NaOH將水層堿化，并用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，并蒸發(fā)。通過HPLC-MS純化所獲得的油狀物(162mg)，獲得了4.86mg(0.015mmoles)1.3％的純產(chǎn)物，為甲酸鹽。通過1H-NMR證實(shí)了結(jié)構(gòu)。
300MHz，(DMSO-d6)δ1,86(m，4H)，2.65(s，2H)，2.77(bs，2H)，3.03(bs，2H)，4.84(s，2H)，7.14-7.32(m，10H).8,19(s，1H)；MS[M-HCOO]+323.
方法(b)按照下述文獻(xiàn)中描述的方法制得了通式(III)氨基甲酰氯M.Saraswati等人，Drug Development Research(1994)，31，142-146；G.M.Shutske等人，J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1617；GB 1246606；US 2762796。
實(shí)施例I-1-制備丁基苯基氨基甲酰氯在攪拌下，向6.72g(45mmol)丁基苯基胺在50ml二氯甲烷內(nèi)的冷卻至10℃的溶液中緩慢地加入在40ml二氯甲烷中的6.67g(22.5mmol)三光氣。讓該反應(yīng)在室溫繼續(xù)進(jìn)行27小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，用正己烷將殘余物萃取2次。將有機(jī)溶液真空濃縮，獲得了9.11g(43.03mmol)黃色油狀物(96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0,9(m，3H)，1,3(m，2H)，1,6(m，2H)，3,7(m，2H)，7,2-7,4(m，5H).
實(shí)施例I-2-制備環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氯在10℃、攪拌下，向5.0g(27.58mmol)環(huán)戊基噻吩-2-基甲基胺在40ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中緩慢地加入在35ml二氯甲烷中的4.09g(13.79mmol)三光氣。將該反應(yīng)在室溫繼續(xù)攪拌64小時(shí)，回流4小時(shí)，在室溫再攪拌25小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，用正己烷萃取殘余物。將有機(jī)溶液濃縮，獲得了4.96g(20.34mmol)棕色油狀物(74％)。1H-NMR(CDCl3)δ1,4(m，8H)，4,2(bs，1H)，4,5(m，2H)，6,8-7,3(m，3H).
方法(c)實(shí)施例146-制備(R)-3-(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，溴化物將0.54g(1.5mmol)二-噻吩-2-基甲基氨基甲酸-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯、7.5ml四氫呋喃和0.46g(2.25mmol)2-(3-溴丙基)噻吩混合。將該溶液回流4小時(shí)，在室溫繼續(xù)攪拌116小時(shí)。加入乙醚，將該懸浮液攪拌30分鐘。萃取溶劑，再加入乙醚。該操作重復(fù)數(shù)次以消除烷化劑。最后過濾該懸浮液，將殘余物在真空烘箱中干燥。產(chǎn)量為0.69g(1.22mmol)(81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,82(m，2H)，3,21-3,46(m，7H)，3,89(m，1H)，4,54(m，4H)，5,06(m，1H)，6,95-7,01(m，4H)，7,07-7,11(m，2H)，7,38-7,49(m，3H)；MS[M-Br]+487；mp143℃.
方法(d)實(shí)施例133-制備1-庚基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽將30mg(0.08mmol)苯基-噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯溶解在1ml DMSO中。向該溶液中加入75mg(0.40mmol)庚基溴。在室溫?cái)嚢柽^夜后，用陽離子交換Mega Bond Elut筒通過固相提取來純化該混合物，其中所述Mega Bond Elut筒預(yù)先用0.1M NaH2PO4緩沖液在pH＝7.5平衡。將該反應(yīng)混合物施加在該交換筒上，首先用2ml DMSO洗滌，然后用5ml CH3CN洗滌3次，洗掉所有原料。用5ml 0.03M TFA在CH3CN∶CHCl3(2∶1)中的溶液將銨衍生物洗脫下來。用300mg聚(4-乙烯基吡啶)將該溶液中和，過濾并蒸發(fā)至干。
獲得了12mg(34％)本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,60-2,19(m，7H)，3,00-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,88(s，2H)，5,99(m，1H)，7,01(m，1H)，7,21-7,39(m，6H)，7,49-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+441還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是藥物組合物，其中包含至少一種通式(I)或(II)奎寧環(huán)衍生物作為活性組分和可藥用載體或稀釋劑。本發(fā)明組合物優(yōu)選配制成適于口服給藥的形式。
與活性化合物混合以形成本發(fā)明組合物的可藥用載體或稀釋劑本身是眾所周知的，并且所用的實(shí)際的賦形劑特別取決于組合物的預(yù)期給藥方法。
本發(fā)明組合物優(yōu)選適于口服給藥。在這種情況下，用于口服給藥的組合物可以采用片劑、膜包衣片劑、液體吸入劑、粉末吸入劑和吸入氣霧劑的形式；其都含有一種或多種本發(fā)明化合物；這樣的制劑可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制得。
可用于制備組合物的稀釋劑包括與活性組分相容的液體和固體稀釋劑，以及，如果需要的話，著色劑或調(diào)味劑。片劑或膜包衣片劑可適宜地含有0.1mg-500mg、優(yōu)選0.5-200mg活性組分。吸入組合物可含有1μg-1000μg、優(yōu)選10-800μg活性組分。在對(duì)人的治療中，通式(I)或(II)化合物的劑量將取決于所要求達(dá)到的治療效果和治療持續(xù)時(shí)間；成人劑量一般為，對(duì)于片劑，每天0.5mg-300mg，對(duì)于吸入組合物，每天10μg-800μg。
本發(fā)明化合物或含有它們的藥物組合物可以和β2激動(dòng)劑、甾類藥物、抗過敏藥物和/或磷酸二酯酶IV抑制劑一起使用，以同時(shí)、分開或依次用于治療呼吸疾病。
藥理作用下面的實(shí)施例表明了本發(fā)明化合物的優(yōu)良的藥理活性。如下所述，獲得了與人毒蕈堿受體結(jié)合和豚鼠支氣管痙攣試驗(yàn)的結(jié)果。
人毒蕈堿受體實(shí)驗(yàn)按照Waelbroek等人(1990)，Mol.Pharmacol.，38267-273，進(jìn)行[3H]-NMS與人毒蕈堿受體的結(jié)合。測(cè)定在25℃進(jìn)行。使用表達(dá)人毒蕈堿M3受體基因的、得自穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢-K1細(xì)胞(CHO)的膜制備物。
為了確定IC50，將膜制備物懸浮在DPBS中，使M3亞型的終濃度為89μg/ml。將該膜懸浮液與氚標(biāo)記的化合物一起培養(yǎng)60分鐘。培養(yǎng)后，通過過濾分離膜部分，并確定結(jié)合的放射性。通過加入10-4M阿托品來確定非特異性結(jié)合。以一式兩份測(cè)定至少6個(gè)濃度，以產(chǎn)生獨(dú)立的置換曲線。
我們的結(jié)果(表-1)表明，本發(fā)明化合物對(duì)于毒蕈堿M3受體、優(yōu)選人毒蕈堿受體具有高親和力。
表1
優(yōu)選的本發(fā)明化合物對(duì)于M3受體的IC50(nM)值小于35，優(yōu)選小于25、20或15，更優(yōu)選小于10。
豚鼠支氣管痙攣試驗(yàn)按照H.Konzett和F.R_sser(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.195，71-74進(jìn)行試驗(yàn)。將欲測(cè)試的活性劑的水溶液霧化，并讓已被麻醉和裝以通氣裝置的雄性豚鼠(Dunkin Hartiey)吸入。確定給藥之前和之后支氣管對(duì)于靜脈內(nèi)乙酰膽堿攻擊的反應(yīng)，并將在幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)的肺抵抗力的變化作為支氣管痙攣抑制百分比來表示。
本發(fā)明化合物顯示了高效且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的支氣管擴(kuò)張劑活性。
根據(jù)上述結(jié)果，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠容易理解，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的抗毒蕈堿活性(M3)，并因此可用于治療與毒蕈堿M3受體有關(guān)的疾病，包括呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病、支氣管炎、哮喘、支氣管高反應(yīng)性和鼻炎；泌尿系統(tǒng)疾病例如尿失禁、尿頻、神經(jīng)原性膀胱、夜間遺尿、不穩(wěn)定性膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸疾病例如過敏性腸綜合征、痙攣性結(jié)腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；和心血管疾病如迷走神經(jīng)導(dǎo)致的竇性心動(dòng)過緩。例如，本發(fā)明化合物可用于治療呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎；泌尿系統(tǒng)疾病如(neuripenia pollakinuria)中的尿失禁和尿頻、神經(jīng)原性膀胱、夜間遺尿、不穩(wěn)定性膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸疾病例如過敏性腸綜合征、痙攣性結(jié)腸炎和憩室炎。
本發(fā)明還提供了用于人體或動(dòng)物體的治療方法中，特別是用于治療呼吸、泌尿或胃腸疾病的式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物可藥用組合物在制備用于治療呼吸、泌尿或胃腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
此外，式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物的藥物組合物可用于治療呼吸、泌尿或胃腸疾病的方法中，該方法包括給需要這種治療的人或動(dòng)物患者施用有效量的式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物的藥物組合物。
此外，式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物的藥物組合物可與能有效地治療這些疾病的其它藥物聯(lián)合使用。例如，與β2激動(dòng)劑、甾類藥物、抗過敏藥、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)抑制劑同時(shí)、分開或依次用于治療呼吸疾病。
因此，本發(fā)明還提供了同時(shí)、分開或依次使用的聯(lián)合用藥產(chǎn)品，其中包括(i)本發(fā)明的化合物；和(ii)能有效地治療呼吸、泌尿或胃腸疾病或病癥的另外的化合物。
當(dāng)所述產(chǎn)品同時(shí)、分開或依次用于治療呼吸疾病時(shí)，能有效地治療呼吸、泌尿或胃腸疾病或病癥的化合物(ii)可以是β2激動(dòng)劑、甾類藥物、抗過敏藥、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑?；蛘撸?dāng)所述產(chǎn)品同時(shí)、分開或依次用于治療呼吸疾病時(shí)，化合物(ii)可以是β2激動(dòng)劑、甾類藥物、抗過敏藥和/或磷酸二酯酶IV抑制劑。
通過下面的實(shí)施例來進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。給出這些實(shí)施例僅是為了舉例說明，而不應(yīng)理解為限制。
實(shí)施例1芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1000mg，18％。
1H-NMR(CDCl3)δ1,3-1,7(m，4H)，1,9(s，1H)，2,5-2,8(m，5H),3,2(m，1H)，4,8(m，1H)，4,9(s，2H)，7,1-7,4(m，10H)；MS[M+1]+337.
實(shí)施例23-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-甲基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為20mg，34％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,54-1,90(m，4H),2,17(s，1H)，2,95(s，3H)，3,22-3,52(m，5H)，3,84(m，1H),4,92(s，2H)，4,99(m，1H)，7,12-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+351.
實(shí)施例33-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為18mg，25％。MS[M-CF3COO]+419。
實(shí)施例43-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為21mg，26％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,56-1,91(m，4H)，2,11-2,20(m，3H)，3,12(m，1H)，3,34-3,51(m，6H)，3,86(m，1H)，4,06(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,97(m，3H)，7,20-7,38(m，12H)；MS[M-CF3COO]+471.
實(shí)施例53-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為220mg，70％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,92(m，4H)，2,21(s，1H)，3,15(m，1H)，3,34-3,50(m，5H)，3,90(m，1H)，4,1(m，2H)，4,02(s，2H)，5,05(m，1H)，6,49(m，1H)，6,85-6,90(d，1H)，7,20-7,59(m，12H)，7,59-7,61(m，2H)；MS[M-Br]+453；mp129℃.
實(shí)施例61-烯丙基-3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為230mg，85％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,58-1,91(m，4H)，2,20(s，1H)，3,10(m，1H)，3,27-3,41(m，4H)，3,79-3,90(m，3H)，4,92(s，2H)，5,03(m，1H)，5,61(m，2H)，5,98(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)；MS[M-Br]+377；mp70℃.
實(shí)施例73-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-羥基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，19％。MS[M-CF3COO]+381。
實(shí)施例83-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-異丙基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為17mg，26％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,24(m，6H)，1,64-1,89(m，4H)，2,20(s，1H)，2,78(m，1H)，3,23-3,32(m，4H)，3,50(m，1H)，3,76(m，1H)，4,92(s，2H)，5,06(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+379.
實(shí)施例93-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-丙基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為16mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,57-1,68(m，4H)，1,89(m，2H)，2,18(s，1H)，2,99-3,14(m，3H)，3,26-3,40(m，4H)，3,83(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+379.
實(shí)施例103-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-氰基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，19％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,67-2,07(m，6H)，2,19(s，1H)，2,60(m，2H)，3,07(m，1H)，3,21-3,48(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10)；MS[M-CF3COO]+404.
實(shí)施例113-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-環(huán)丙基甲基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為9mg，14％。MS[M-CF3COO]+391。
實(shí)施例123-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為22mg，32％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,12(m，3H)，1,58-1,90(m，4H)，2,19(s，1H)，3,12-3,15(m，1H)，3,28-3,53(m，8H)，3,75(m，2H)，3,90(m，1H)，4,91(s，2H)，5,02(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+409.
實(shí)施例133-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,19(m，3H)，1,50-1,67(m，4H)，1,85-1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，2,38(m，2H)，3,99(m，1H)，3,16-3,42(m，8H)，3,82(m，1H)，4,06(m，2H)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+465.
實(shí)施例143-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,57-1,65(m，6H)，1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，2,63(m，2H)，3,00(m，1H)，3,18-3,42(m，6H)，3,79-3,86(m，1H)，4,94(s，2H)，5,00(m，1H)，7,18-7,37(m，15H)；MS[M-CF3COO]+469.
實(shí)施例153-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為21mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,91(m，4H)，2,10-2,20(m，3H)，3,10(m，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，4,02(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,95-7,12(m，2H)，7,12-7,38(m，12H)；MS[M-CF3COO]+489.
實(shí)施例163-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-羥基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,54-1,88(m，6H)，2,18(s，1H)，3,09(m，1H)，3,23-3,49(m，8H)，3,85(m，1H)，4,84(m，OH)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+395.
實(shí)施例171-(4-乙酰氧基丁基)-3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為9mg，12％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-1,70(m，5H)，1,81-1,91(m，3H)，2,02(m，3H)，2,19(s，1H)，3,03(m，1H)，3,19(m，2H)，3,26-3,46(m，4H)，3,80-3,84(m，1H)，4,04(m，2H)，4,92(s，2H)，5,01-5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+451.
實(shí)施例183-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為16mg，19％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,69(m，2H)，1,87-2,05(m，4H)，2,19(s，1H)，3,09(m，3H)，3,22(m，2H)，3,29-3,46(m，4H)，3,88(m，1H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,38(m，11H)，7,98-8,06(m，2H)；MS[M-CF3COO]+489.
實(shí)施例193-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為17mg，21％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,57-1,68(m，2H)，1,90(m，2H)，2,08-2,19(m，3H)，3,11(m，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，3,97(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,33-6,40(m，3H)，7,04(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)，9,5(s，OH)；MS[M-CF3COO]+487.
實(shí)施例20
3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-庚基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為17mg，23％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,62(m，4H)，1,85-1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，3,02(m，1H)，3,15(m，2H)，3,26-3,40(m，4H)，3,83(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+435.
實(shí)施例211-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為20mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,54-1,94(m，4H)，2,20(s，1H)，3,17(m，1H)，3,28-3,55(m，6H)，3,85(m，2H)，9,92-3,99(m，1H)，4,53(s，2H)，4,91(s，2H)，5,02(m，1H)，7,18-7,40(m，15H)；MS[M-CF3COO]+471.
實(shí)施例22芐基-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1110mg，13％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,16-1,52(m，4H)，1,81(s，1H)，2,42-2,57(m，5H)，2,99-3,07(m，1H)，4,63(m，1H)，4,84(s，2H)，7,10-7,32(m，9H)；MS[M+1]355.
實(shí)施例231-烯丙基-3-(R)[芐基-(4-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，23％。MS[M-CF3COO]+395。
實(shí)施例243-(R)[芐基-(4-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，25％。MS[M-CF3COO]+473。
實(shí)施例25芐基-對(duì)甲苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1070mg，11％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,18-1,30(m，2H)，1,45-1,55(m，2H)，1,83(s，1H)，2,25(s，3H)，2,43-2,59(m，5H)，3,01-3,10(m，1H)，4,64(m，1H)，4,85(s，2H)，7,12-7,34(m，9H)；MS[M+1]+351.
實(shí)施例261-烯丙基-3-(R)(芐基-對(duì)甲苯基-氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為9mg，19％。MS[M-CF3COO]+391。
實(shí)施例273-(R)(芐基-對(duì)甲苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，25％。MS[M-CF3COO]+469。
實(shí)施例283-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為390mg，84％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,75(m，2H)，1,88(m，2H)，2,17(s，1H)，3,14(m，1H)，3,22(s，3H)，3,29-3,55(m，10H)，3,78(m，2H)，3,90(m，1H)，4,89(s，2H)，4,99(m，1H)，7,17-7,35(m，10H)；MS[M-Br]+439.
實(shí)施例293-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為200mg，65％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,75(m，2H)，1,90(m，2H)，2,19(s，1H)，3,00(m，2H)，3,10(m，1H)，3,31-3,51(m，6H)，3,90(m，1H)，4,91(s，2H)，5,04(m，1H)，7,18-7,37(m，15H).MS[M-Br]+441；mp81℃.
實(shí)施例303-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為970mg，82％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,69(m，2H)，1,85-2,04(m，4H)，2,18(s，1H)，2,83(m，2H)，3,01(m，1H)，3,20-3,44(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,00(m，1H)，6,94-7,00(m，2H)，7,19-7,40(m，11H).MS[M-Br]+461；mp95℃.
實(shí)施例313-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為880mg，79％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,69(m，2H)，1,85-2,00(m，4H)，2,18(s，1H)，2,59(m，2H)，3,04(m，1H)，3,23-3,44(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,18-7,36(m，15H).)；MS[M-Br]+455；mp101℃.
實(shí)施例323-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為360mg，67％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,5-1,73(m，2H)，1,89(m，2H)，2,20(s，1H)，3,23(m，1H)，3,46-3,72(m，6H)，4,02(m，1H)，4,43(m，2H)，4,92(s，2H)，5,03(m，1H)，7,01(m，3H)，7,17-7,38(m，12H)；MS[M-Br]+457；mp117℃.
實(shí)施例333-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為16mg，36％；MS[M-CF3COO]+496。
實(shí)施例343-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，21％；MS[M-CF3COO]+521。
實(shí)施例353-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，28％；MS[M-CF3COO]+484。
實(shí)施例363-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯硫基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為8mg，18％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,00(m，6H)，2,17(bs，1H)，3,00(m，2H)，3,28-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,91(s，2H)，4,98(m，1H)，7,18-7,41(m，15H)；MS[M-CF3COO]+487.
實(shí)施例373-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-氧代-4-苯基丁基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，23％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,06(m，6H)，2,20(bs，1H)，3,13-3,47(m，9H)，3,89(m，1H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,38(m，10H)，7,54-7,70(m，3H)，7,98-8,00(m，2H)；MS[M-CF3COO]+483.
實(shí)施例383-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，30％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，7H)，2,19(s，9H)，3,16-3,52(m，7H)，3,73(m，2H)，3,92(m，1H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，6,83(s，2H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+513.
實(shí)施例393-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，31％；MS[M-CF3COO]+506。
實(shí)施例403-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，29％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,00(m，4H)，2,08-2,20(m，3H)，3,12-3,50(m，7H)，3,90(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,19-7,38(m，13H)，7,54-7,59(m，1H).MS[M-CF3COO]+539.
實(shí)施例413-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，7H)，3,14(bs，1H)，3,28-3,52(m，6H)，3,91(m，1H)，4,10(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,03-7,08(m，2H)，7,18-7,47(m，13H)，7,61-7,65(m，4H)；MS[M-CF3COO]+547.
實(shí)施例423-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,19(m，7H)，3,10(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,90(m，1H)，4,10(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,02-7,09(m，1H)，7,19-7,37(m，12H)；MS[M-CF3COO]+507.
實(shí)施例433-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)1,50-2,19(m，7H)，3,11(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,70(s，3H)，3,89(m，1H)，3,94-3,99(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,85-6,92(m，4H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+501.
實(shí)施例443-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量是10mg，21％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-1,71(m，6H)，1,87-2,19(m，5H)，2,63-2,68(m，4H)，3,10(bs，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，3,98(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,63-6,70(m，2H)，6,95-6,98(d，1H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+525.
實(shí)施例451-[3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，26％；MS[M-CF3COO]+515。
實(shí)施例463-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(2-氨基甲?；窖趸?丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,27(m，7H)，3,09(bs，1H)，3,28-3,48(m，6H)，3,88(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,04(m，1H)，7,02-7,15(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,44-7,50(m，1H)，7,55(bs，NH2)，7,69-7,72(dd，1H)；MS[M-CF3COO]+514.
實(shí)施例473-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，26％；MS[M-CF3COO]+514。
實(shí)施例481-[3-(4-乙?；被窖趸?丙基]-3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，25％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-1,92(m，4H)，2,01(s，3H)，2,04-2,20(m，3H)，3,12(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,89(m，1H)，4,00(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,86-6,91(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,48-7,53(m，2H)，9,85(s，NH)；MS[M-CF3COO]+528.
實(shí)施例493-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，25％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，7H)，3,12(bs，1H)，3,29-3,51(m，6H)，3,82(s，3H)，3,87-3,93(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,04-7,09(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,92-7,96(m，2H)；MS[M-CF3COO]+529.
實(shí)施例503-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，26％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,27(m，7H)，3,12(bs，1H)，3,29-3,51(m，6H)，3,87-3,94(m，1H)，4,21(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,14-7,38(m，12H)，8,22-8,28(m，2H)；MS[M-CF3COO]+516.
實(shí)施例513-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-羥基甲基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，22％；MS[M-CF3COO]+501。
實(shí)施例52芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(S)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1000mg，23％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,14-1,57(m，4H)，1,83(bs，1H)，2,43-2,61(m，5H)，2,61-3,01(m，1H)，4,64(m，1H)，4,89(s，2H)，7,16-7,35(m，10H).MS[M+1]+337.
實(shí)施例53
3-(S)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為660mg，83％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,00(m，6H)，2,18(bs，1H)，2,59(m，2H)，2,95-3,44(m，7H)，3,84(m，1H)，4,92(s，2H)，5,00(m，1H)，7,19-7,36(m，15H).MS[M-Br]+455；mp64℃.
實(shí)施例54丁基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1880mg，22％；1H-NMR(CDCl3)δ0,9(m，3H)，1,3(m，4H)，1,5(m，4H)，1,9(s，1H)，2,7(m，5H)，3,2(m，1H)，3,7(m，2H)，4,7(m，1H)，7,2-7,4(m，5H)；MS[M+1]+303.
實(shí)施例553-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-甲基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為16mg，30％；MS[M-CF3COO]+317。
實(shí)施例563-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為18mg，27％；MS[M-CF3COO]+385。
實(shí)施例573-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為21mg，28％；MS[M-CF3COO]+437。
實(shí)施例583-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[22.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為182mg，48％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,25(m，2H)，1,40(m，2H)，1,70-1,91(m，4H)，2,20(s，1H)，3,2-3,4(m，6H)，3,64(m，2H)，3,88(m，1H)，3,88-4,07(d，2H)，4,97(m，1H)，6,45(m，1H)，6,83-6,88(d，1H)，7,23-7,45(m，7H)，7,60(m，2H)；MS[M-Br]+419；mp144℃實(shí)施例591-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為200mg，72％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,85(m，3H)，1,21-1,34(m，3H)，1,40-1,45(m，2H)，1,70-2,18(m，4H)，3,15-3,40(m，5H)，3,61-3,67(m，2H)，3,82(m，1H)，3,92-3,94(m，2H)，4,95(m，1H)，5,62(m，2H)，5,97-6,01(m，1H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Br]+343；mp141℃.
實(shí)施例603-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-羥基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量是13mg，19％；MS[M-CF3COO]+347。
實(shí)施例613-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-異丙基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為20mg，29％；MS[M-CF3COO]+345。
實(shí)施例623-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-丙基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為16mg，23％；MS[M-CF3COO]+345。
實(shí)施例633-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-氰基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為15mg，20％；MS[M-CF3COO]+370。
實(shí)施例643-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-環(huán)丙基甲基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為2mg，3％；MS[M-CF3COO]+357。
實(shí)施例653-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為19mg，25％；MS[M-CF3COO]+375。
實(shí)施例663-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，14％；MS[M-CF3COO]+431。
實(shí)施例673-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-羥基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，17％；MS[M-CF3COO]+361。
實(shí)施例683-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為19mg，23％；MS[M-CF3COO]+410。
實(shí)施例691-(4-乙酰氧基丁基)-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，12％；MS[M-CF3COO]+417。
實(shí)施例703-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為17mg，19％；MS[M-CF3COO]+455。
實(shí)施例713-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為17mg，20％；MS[M-CF3COO]+435。
實(shí)施例723-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為21mg，23％；MS[M-CF3COO]+453。
實(shí)施例733-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-庚基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為17mg，21％；MS[M-CF3COO]+401。
實(shí)施例741-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為22mg，25％；MS[M-CF3COO]+437。
實(shí)施例753-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為330mg，82％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,83(m，3H)，1,27-1,34(m，2H)，1,41-1,48(m，3H)，1,60-2,23(m，4H)，2,96-3,47(m，7H)，3,57-3,71(m，4H)，3,92(m，1H)，4,98(m，1H)，7,25-7,45(m，10H)；MS[M-Br]+407；mp139℃實(shí)施例763-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為520mg，81％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,24-1,31(m，2H)，1,39-1,47(m，2H)，1,70-2,20(m，5H)，3,26(s，3H)，3,35-3,70(m，13H)，3,82-3,86(m，3H)，4,94(m，1H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Br]+405.
實(shí)施例77丁基-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1650mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，3H)，1,20-1,54(m，8H)，1,83(m，1H)，2,49-2,70)(m，5H)，3,02-3,09(m，1H)，3,36-3,63(m，2H)，4,59(m，1H)，7,19-7,35(m，4H).；MS[M+1]+321.
實(shí)施例783-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為390mg，75％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,26-1,31(m，2H)，1,40-1,48(m，2H)，1,70-2,17(m，5H)，3,20-3,7(m，11H)，3,86(m，1H)，4,02(m，2H)，4,94(m，1H)，6,95-7,00(m，2H)，7,12-7,18(m，2H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Cl]+455；mp126℃.
實(shí)施例793-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為260mg，53％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,23-1,30(m，2H)，1,39-1,48(m，2H)，1,70-2,20(m，5H)，3,20-3,72(m，9H)，3,99(m，1H)，4,44(m，2H)，4,95(m，1H)，7,01(m，3H)，7,24-7,40(m，7H)；MS[M-Br]+423；mp153℃.
實(shí)施例803-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1100mg，62％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,24-1,31(m，2H)，1,42(m，2H)，1,60-2,21(m，7H)，2,85(m，2H)，3,0-3,50(m，7H)，3,60-3,69(m，2H)，3,85(m，1H)，4,93(m，1H)，6,95-7,00(m，2H)，7,28-7,43(m，6H)；MS[M-Br]+427；mp127℃.
實(shí)施例813-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為280mg，56％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,23-1,33(m，2H)，1,43(m，2H)，1,60-2,20(m，7H)，2,59(m，2H)，3,00-3,78(m，9H)，3,84(m，1H)，4,92(m，1H)，7,20-7,42(m，10H)；MS[M-Br]+421；mp120℃.
實(shí)施例82苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為310mg，10％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，4H)，1,87(s，1H)，2,46-2,63(m，5H)，3,04-3,33(m，1H)，4,66(m，1H)，5,01(s，2H)，6,87-6,94(m，2H)，7,20-7,43(m，6H)；MS[M+1]+343.
實(shí)施例831-甲基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為160mg，80％；1H-NMR(DMSO-d6)1,65-2,00(m，4H)，2,20(s，1H)，2,98(s，3H)，3,32-3,52(m，5H)，3,85-3,92(m，1H)，4,98-5,04(m，3H)，6,94(m，2H)，7,24-7,45(m，6H)；MS[M-Br]+357.
實(shí)施例841-(3-苯氧基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為16mg，42％；MS[M-CF3COO]+477。
實(shí)施例851-(3-苯基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，35％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,72-2,3(m，7H)，2,58(m，2H)，3,00-3,48(m，7H)，3,84(m，1H)，5,04(m，3H)，6,92-6,94(m，2H)，7,20-7,43(m，11H)；MS[M-CF3COO]+461.
實(shí)施例861-(3-苯基烯丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為4mg，11％；MS[M-CF3COO]+459。
實(shí)施例871-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，37％；MS[M-CF3COO]+477。
實(shí)施例881-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為11mg，28％；MS[M-CF3COO]+493。
實(shí)施例891-庚基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，37％；MS[M-CF3COO]+441。
實(shí)施例903-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為140mg，48％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，7H)，2,83(m，2H)，3,00-3,60(m，7H)，3,88(m，1H)，5,04(m，3H)，6,93-6,99(m，4H)，7,28-7,43(m，7H)；MS[M-Br]+467.
實(shí)施例911-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為510mg，80％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，5H)，3,20-3,73(m，7H)，4,05(m，1H)，4,44(bs，2H)，5,04(m，3H)，6,91-7,04(m，5H)，7,24-7,41(m，8H)；MS[M-Br]+463；mp133℃.
實(shí)施例921-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為360mg，66％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，5H)，3,00-3,41(m，5H)，3,81-3,92(m，3H)，5,04(m，3H)，5,61(m，2H)，5,93-6,05(m，1H)，6,93-6,96(m，2H)，7,24-7,46(m，6H)；MS[M-Br]+383；mp110℃.
實(shí)施例93苯乙基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1400mg，17％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，4H)，1,83(s，1H)，2,40-2,70(m，5H)，2,78(m，2H)，3,00-3,08(m，1H)，3,87(m，2H)，4,58(m，1H)，7,16-7,40(m，10H)；MS[M+1]+351.
實(shí)施例941-甲基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為140mg，73％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，5H)，2,80(m，2H)，2,94(s，3H)，3,10-3,50(m，5H)，3,78-3,95(m，3H)，4,89(m，1H)，7,16-7,41(m，10H)；MS[M-Br]+365；mp203℃.
實(shí)施例951-烯丙基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為11mg，35％；MS[M-CF3COO]+391。
實(shí)施例963-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為16mg，41％；MS[M-CF3COO]+485。
實(shí)施例973-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為15mg，40％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,18(m，5H)，2,81(m，2H)，3,28-3,70(m，7H)，3,80-4,02(m，3H)，4,43(m，2H)，4,95(m，1H)，6,98-7,04(m，2H)，7,16-7,40m，13H)；MS[M-CF3COO]+471.
實(shí)施例983-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,20(m，7H)，2,59(m，2H)，2,81(m，2H)，3,05-3,5(m，7H)，3,78-3,89(m，3H)，4,91(m，1H)，7,17-7,42(m，15H)；MS[M-CF3COO]+469.
實(shí)施例993-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為4mg，11％；MS[M-CF3COO]+467。
實(shí)施例1001-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，36％；MS[M-CF3COO]+485。
實(shí)施例1011-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，35％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,20(m，7H)，2,82(m，2H)，3,05-3,50(m，7H)，3,83-3,99(m，5H)，4,94(m，1H)，6,33-6,39(m，3H)，7,04-7,09(m，1H)，7,18-7,44(m，10H)，9,49(s，OH)；MS[M-CF3COO]+501.
實(shí)施例1021-庚基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為15mg，42％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,55-2,20(m，7H)，2,82(m，2H)，3,00-3,50(m，7H)，3,68-3,89(m，3H)，4,92(m，1H)，7,18-7,43(m，10H)；MS[M-CF3COO]+449.
實(shí)施例1033-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為15mg，39％；MS[M-CF3COO]+475。
實(shí)施例104戊基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為620mg，9％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,83(m，3H)，1,22-1,30(m，5H)，1,43-1,56(m，5H)，1,83(s，1H)，2,42-2,65(m，5H)，3,01-3,06(m，1H)，3,59-3,65(m，2H)，4,49(m，1H)，7,22-7,41(m，5H)；MS[M+1]+317.
實(shí)施例1051-甲基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為130mg，68％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,81(m，3H)，1,21(m，5H)，1,45-2,20(m，6H)，2,93(s，3H)，3,10-3,70(m，7H)，3,80(m，1H)，4,88(m，1H)，7,24-7,41(m，5H)；MS[M-Br]+331.
實(shí)施例1061-烯丙基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，35％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,83(m，3H)，1,21-1,28(m，4H)，1,46(m，3H)，1,54-1,91(m，3H)，2,30(m，1H)，3,28-3,41(m，5H)，3,78-3,92(m，5H)，4,94(m，1H)，5,54-5,64(m，2H)，5,98(m，1H)，7,26-7,43(m，5H)；MS[M-CF3COO]+357.
實(shí)施例1073-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，36％；MS[M-CF3COO]+451。
實(shí)施例1083-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為14mg，40％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,23(m，4H)，1,46(m，3H)，1,54-1,91(m，3H)，2,25(s，1H)，3,28-3,70(m，9H)，3,98(m，1H)，4,43(m，2H)，4,95(m，1H)，6,98-7,04(m，3H)，7,23-7,4(m，7H)；MS[M-CF3COO]+437.
實(shí)施例1093-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,20-1,25(m，5H)，1,44(m，3H)，1,68-2,13(m，7H)，2,58(m，2H)，3,00-3,41(m，5H)，3,54-3,69(m，2H)，3,79-3,85(m，1H)，4,92(m，1H)，7,20-7,42(m，10H)；MS[M-CF3COO]+435.
實(shí)施例1103-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為4mg，12％；MS[M-CF3COO]+433。
實(shí)施例1111-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為15mg，42％；MS[M-CF3COO]+451。
實(shí)施例1121-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，32％；MS[M-CF3COO]+467。
實(shí)施例1131-庚基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為15mg，45％；MS[M-CF3COO]+415。
實(shí)施例1143-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,22-1,26(m，5H)，1,46(m，3H)，1,60-2,14(m，7H)，2,82(m，2H)，3,20-3,41(m，5H)，3,50-3,70(m，2H)，3,82(m，1H)，4,92(m，1H)，6,93-6,99(m，2H)，7,25-7,43(m，6H)；MS[M-CF3COO]+441.
實(shí)施例115戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為690mg，14％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，6H)，1,84(bs，1H)，1,97-2,04(m，2H)，2,45-2,65(m，5H)，3,02-3,10(m，1H)，3,29-3,66(m，2H)，4,59(m，1H)，4,61-5,00(m，2H)，5,70-5,84(m，1H)，7,22-7,42(m，5H)；MS[M+1]+315實(shí)施例1161-烯丙基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，35％；MS[M-CF3COO]+355。
實(shí)施例1173-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為15mg，42％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，11H)，3,23-3,47(m，7H)，3,56-3,73(m，2H)，3,87(m，1H)，4,03(m，2H)，4,92-4,95(m，2H)，5,00(m，1H)，5,70-5,82(m，1H)，6,93-6,99(m，2H)，7,26-7,44(m，8H)；MS[M-CF3COO]+449.
實(shí)施例1183-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55(m，2H)，1,65-2,20(m，7H)，3,28-3,75(m，9H)，3,98(m，1H)，4,43(bs，2H)，4,92-4,99(m，3H)，5,70-5,83(m，1H)，6,98-7,04(m，3H)，7,24-7,40(m，7H)；MS[M-CF3COO]+435.
實(shí)施例1193-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,56(m，3H)，1,70-2,14(m，8H)，2,58(m，2H)，3,19-3,41(m，7H)，3,56-3,71(m，2H)，3,81(m，1H)，4,92-4,99(m，3H)，5,70-5,83(m，1H)，7,20-7,43(m，10H)；MS[M-CF3COO]+433.
實(shí)施例1203-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為4mg，12％；MS[M-CF3COO]+431。
實(shí)施例1211-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為16mg，44％；MS[M-CF3COO]+449。
實(shí)施例1221-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，32％；MS[M-CF3COO]+465。
實(shí)施例1231-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為3mg，9％；MS[M-CF3COO]+413。
實(shí)施例1241-甲基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，49％；MS[M-CF3COO]+429。
實(shí)施例1253-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為15mg，43％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,20(m，11H)，2,82(m，2H)，3,05-3,5(m，7H)，3,58-3,86(m，3H)，4,92-4,95(m，2H)5,00(m，1H)，5,70-5,84(m，1H)，6,93-7,00(m，2H)，7,26-7,44(m，6H)；MS[M-CF3COO]+439.
實(shí)施例126苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為2000mg，15％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，4H)，1,84(bs，1H)，2,46-2,62(m，5H)，3,02-3,10(m，1H)，4,62-4,67(m，1H)，4,84(s，2H)，6,99(m，1H)，7,18-7,36(m，6H)，7,47-7,50(m，1H).；MS[M+1]+343.
實(shí)施例1271-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為8mg，26％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,00(m，4H)，2,21(bs，1H)，3,04-3,42(m，5H)，3,78-3,91(m，3H)，4,87(s，2H)，5,02(m，1H)，5,54-5,64(m，2H)，5,91-6,02(m，1H)，7,00-7,02(m，1H)，7,22-7,39(m，6H)，7,50-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+383.
實(shí)施例1281-(3-苯氧基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，31％；MS[M-CF3COO]+477。
實(shí)施例1291-(3-苯基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為15mg，41％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,18(m，7H)，2,59(m，2H)，3,02-3,44(m，7H)，3,84(m，1H)，4,87(s，2H)，4,99(m，1H)，7,00(m，1H)，7,21-7,38(m，11H)，7,47-7,50(m，1H)；MS[M-CF3COO]+461.
實(shí)施例1301-(3-苯基烯丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為4mg，11％；MS[M-CF3COO]+459。
實(shí)施例1311-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為16mg，42％；MS[M-CF3COO]+477。
實(shí)施例1321-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，33％；MS[M-CF3COO]+493。
實(shí)施例1331-庚基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，34％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,60-2,19(m，7H)，3,00-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,88(s，2H)，5,99(m，1H)，7,01(m，1H)，7,21-7,39(m，6H)，7,49-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+441.
實(shí)施例1341-甲基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為12mg，42％；MS[M-CF3COO]+357。
實(shí)施例1353-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為500mg，78％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,19(m，7H)，2,83(m，2H)，3,04-3,13(m，1H)，3,19-3,46(m，6H)，3,83-3,90(m，1H)，4,88(s，2H)，4,99(m，1H)，6,94(m，3H)，7,20-7,40(m，7H)，7,49(m，1H)；MS[M-Br]+467；mp110℃.
實(shí)施例1363-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為350mg，63％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,20(m，5H)，3,27(m，1H)，3,40-3,80(m，6H)，4,00-4,06(m，1H)，4,44(bs，2H)，4,87(s，2H)，5,02(m，1H)，6,99-7,04(m，4H)，7,20-7,38(m，8H)，7,48(m，1H)；MS[M-Br]+463；mp131℃.
實(shí)施例137丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1300mg，29％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,85(m，3H)，1,19-1,68(m，8H)，1,92(m，1H)，2,49-2,64(m，5H)，3,05-3,22(m，3H)，4,56-4,62(m，3H)，6,95-7,04(m，2H)，7,42-7,44(m，1H)；MS[M+1]+323.
實(shí)施例1381-烯丙基-3-(R)(丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，23％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,86(m，3H)，1,20-1,26(m，2H)，1,42-1,49(m，2H)，1,58-2,05(m，4H)，2,32(bs，1H)，3,20-3,41(m，7H)，3,74-3,94(m，3H)，4,51-4,72(m，2H)，4,99(m，1H)，5,55-5,64(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,99(m，1H)，7,08(m，1H)，7,46(m，1H)；MS[M-CF3COO]+363.
實(shí)施例1393-(R)(丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，25％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,85(m，3H)，1,19-1,26(m，2H)，1,41-1,50(m，2H)，1,75-2,10(m，6H)，2,30(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，9H)，3,83(m，1H)，4,50-4,74(m，2H)，4,97(m，1H)，6,97(m，1H)，7,07(m，1H)，7,20-7,35(m，5H)，7,43(m，1H)；MS[M-CF3COO]+441.
實(shí)施例140二-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為340mg，7％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,28-1,31(m，1H)，1,45-1,72(m，3H)，1,94-1,97(m，1H)，2,49-2,71(m，5H)，3,06-3,14(m，1H)，4,50-4,57(m，4H)，4,62-4,69(m，1H)，6,96-7,06(m，4H)，7,44-7,46(m，2H)；MS[M+1]+363.
實(shí)施例1411-烯丙基-3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為9mg，19％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,70-2,06(m，4H)，2,35(bs，1H)，3,25-3,50(m，5H)，3,80-3,94(m，3H)，4,54-4,71(m，4H)，5,10(m，1H)，5,55-5,65(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,98-7,01(m，2H)，7,06-7,10(m，2H)，7,47-7,48(m，2H)；MS[M-CF3COO]+403.
實(shí)施例1423-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為690mg，82％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,53-2,63(m，2H)，3,23-3,48(m，7H)，3,88(m，1H)，4,53-4,74(m，4H)，5,05(m，1H)，6,98-7,01(m，2H)，7,02-7,11(m，2H)，7,21-7,37(m，5H)，7,44-7,48(m，2H)；MS[M-Br]+481.
實(shí)施例143呋喃-2-基甲基-2-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為700mg，10％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,34(m，1H)，1,44-1,67(m，3H)，1,93(bs，1H)，2,50-2,70(m，5H)，3,05-3,12(m，1H)，3,37-4,40(m，2H)，4,57-4,66(m，3H)，6,26-6,42(m，2H)，6,95-7,03(m，2H)，7,45(m，1H)，7,61(m，1H)；MS[M+1]+347.
實(shí)施例144
1-烯丙基-3-(R)(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為7mg，15％；MS[M-CF3COO]+387。
實(shí)施例1453-(R)(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為11mg，20％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,70-2,10(m，6H)，2,31(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,15-3,50(m，7H)，3,84(m，1H)，4,36-4,56(m，4H)，5,03(m，1H)，6,32-6,44(m，2H)，6,92-7,08(m，2H)，7,20-7,35(m，5H)，7,41-7,46(m，1H)，7,59-7,62m，1H)；MS[M-CF3COO]+465.
實(shí)施例1463-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本標(biāo)題化合物是按照方法c合成的。最后步驟的產(chǎn)量為690mg，81％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,82(m，2H)，3,21-3,46(m，7H)，3,89(m，1H)，4,54(m，4H)，5,06(m，1H)，6,95-7,01(m，4H)，7,07-7,11(m，2H)，7,38-7,49(m，3H)；MS[M-Br]+487；mp143℃.
實(shí)施例147烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為3220mg，30％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,20-1,33(m，1H)，1,45-1,80(m，3H)，1,93(bs，1H)，2,49-2,72(m，5H)，3,05-3,09(m，1H)，3,81-3,83(m，2H)，3,83-4,55(m，3H)，5,14(m，2H)，5,70-5,82(m，1H)，6,96-7,04(m，2H)，7,44-7,45(m，1H)；MS[M+1]+307.
實(shí)施例1481-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,80-2,10(m，4H)，2,32(bs，1H)，3,20-3,50(m，5H)，3,75-3,94(m，5H)，4,5-4,69(m，2H)，5,01(m，1H)，5,10-5,23(m，2H)，5,51-5,65(m，2H)，5,70-5,85(m，1H)，5,90-6,08(m，1H)，6,95-7,10(m，2H)，7,47(m，1H)；MS[M-CF3COO]+347.
實(shí)施例1493-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為11mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,74-2,10m，6H)，2,31(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,16-3,56(m，7H)，3,76-3,90(m，3H)，4,48-4,71(m，2H)，4,99(m，1H)，5,11-5,23(m，2H)，5,72-5,83(m，1H)，6,98(m，1H)，7,06-7,07(m，1H)，7,20-7,35(m，5H)，7,44(m，1H)；MS[M-CF3COO]+425.
實(shí)施例150環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為2250mg，33％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,20-1,40(m，1H)，1,45-1,72(m，11H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,62(m，5H)，3,03-3,10(m，1H)，4,22(bs，1H)，4,50-4,56(m，3H)，6,93-6,99(m，2H)，7,38(m，1H)；MS[M+1]+335.
實(shí)施例1511-烯丙基-3-(R)(環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為10mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,05(m，12H)，2,27(bs，1H)，3,03，3,42(m，5H)，3,70-3,95(m，3H)，4,15-4,35(m，1H)，5,58(m，2H)，4,99(m，1H)，5,54-5,65(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,97(m，1H)，7,03(m，1H)，7,41-7,43(m，1H)；MS[M-CF3COO]+375.
實(shí)施例1523-(R)(環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為13mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,10(m，14H)，2,25(bs，1H)，2,58(m，2H)，2,95-3,50(m，7H)，3,81(m，1H)，4,26(m，1H)，4,50-4,70(m，2H)，4,97(m，1H)，6,93(m，1H)，7,03(m，1H)，7,20-7,40(m，6H)；MS[M-CF3COO]+453.
實(shí)施例153呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為1400mg，18％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,19-1,60(m，4H)，1,84(bs，1H)，2,44-2,57(m，5H)，3,01-3,09(m，1H)，4,63(m，1H)，4,82(s，2H)，6,21(m，1H)，6,36(m，1H)，7,20-7,37(m，5H)，7,59(m，1H)；MS[M+1]+327.
實(shí)施例1541-烯丙基-3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為7mg，16％；1H-NMR(DMSO-d6)δ；MS[M-CF3COO]+367.
實(shí)施例1553-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為11mg，21％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,65-2,10(m，6H)，2,19(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，7H)，3,83(m，1H)，4,85(bs，2H)，4,98(m，1H)，6,26(m，1H)，6,36(m，1H)，7,20-7,39(m，10H)，7,59(m，1H)；MS[M-CF3COO]+445.
實(shí)施例156二-呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為2100mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,20-1,70(m，4H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,71(m，5H)，3,00-3,12(m，1H)，4,40(m，4H)，4,62(m，1H)，6,22-6,40(m，4H)，7,59(m，2H)；MS[M+1]+331.
實(shí)施例1571-烯丙基-3-(R)(二-呋喃-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為7mg，16％；1H-NMR(DMSO-d6)δ；MS[M-CF3COO]+371.
實(shí)施例1583-(R)(二-呋喃-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽本標(biāo)題化合物是按照方法d合成的。最后步驟的產(chǎn)量為11mg，20％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,70-2,10(m，6H)，2,29(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，7H)，3,82(m，1H)，4,32-4,54(m，4H)，5,01(m，1H)，6,29-6,41(m，4H)，7,20-7,35(m，5H)，7,57-7,61(m，2H)；MS[M-CF3COO]+449.
實(shí)施例159芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-4-基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為4.86mg，1.3％，為甲酸鹽；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,86(m，4H)，2,65(s，2H)，2,77(bs，2H)，3,03(bs，2H)，4,84(s，2H)，7,14-7,32(m，10H)，8,19(s，1H)；MS[M-HCOO]+323；實(shí)施例160芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯本標(biāo)題化合物是按照方法a合成的。最后步驟的產(chǎn)量為2.56mg，1％，為甲酸鹽；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,81(m，6H)，2,83(m，6H)，4,81(s，2H)，7,14-7,32(m，10H)，8,24.(s，1H)；MS[M-HCOO]+337實(shí)施例161-165舉例說明了本發(fā)明藥物組合物及其制備方法。
實(shí)施例161制備藥物組合物片劑配方本發(fā)明化合物……………………………5.0mg乳糖………………………………………113.6mg微晶纖維素………………………………28.4mg輕質(zhì)硅酸酐………………………………1.5mg硬脂酸鎂…………………………………1.5mg用混合機(jī)器將15g本發(fā)明化合物與340.8g乳糖以及85.2g微晶纖維素混合。用碾壓機(jī)將該混合物擠壓塑型，制得壓縮的薄片狀材料。將壓縮的薄片狀材料用錘磨機(jī)粉碎，并將粉碎的材料用20目篩網(wǎng)過篩。將一份4.5g輕質(zhì)硅酸酐(light silicic anhydride)和4.5g硬脂酸鎂加到已篩選的材料中并混合。將該混合產(chǎn)物施加到裝配有直徑7.5mm的模壓/沖壓系統(tǒng)的制片機(jī)中進(jìn)行加工，由此獲得3000片每片重量為150mg的片劑。
實(shí)施例162制備藥物組合物包衣片劑配方本發(fā)明化合物…………………………5.0mg
乳糖………………………………………95.2mg玉米淀粉…………………………………40.8mg聚乙烯吡咯烷酮…………………………7.5mg硬脂酸鎂…………………………………1.5mg羥丙基纖維素……………………………2.3mg聚乙二醇…………………………………0.4mg二氧化鈦…………………………………1.1mg純化的滑石粉……………………………0.7mg使用流化床制粒機(jī)，將15g本發(fā)明化合物與285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。單獨(dú)將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶入127.5g水中，以制得粘合溶液。用流化床制粒機(jī)，將該粘合溶液噴霧到上述混合物上以產(chǎn)生顆粒。將一份4.5g硬脂酸鎂加到所獲得的顆粒中并混合。將所獲得的混合物施加到裝配有直徑6.5毫米的模壓/沖壓雙凹面系統(tǒng)的制片機(jī)進(jìn)行加工，由此獲得3000片每片重量為150mg的片劑。
通過將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g純化的滑石粉懸浮于72.6g水中來單獨(dú)制備包衣溶液。使用High Coated，將上面制得的3,000片片劑用包衣溶液進(jìn)行包衣，制得每片重量為154.5mg的膜包衣片劑。
實(shí)施例163制備藥物組合物液體吸入劑配方本發(fā)明化合物…………………………400μg生理鹽水………………………………1ml將一份40mg的本發(fā)明化合物溶解在90ml生理鹽水中，并用相同的鹽水溶液將該溶液調(diào)節(jié)至100ml的總體積，按每份1ml分裝入容積為1ml的安瓿中，并在115℃滅菌30分鐘，由此制得液體吸入劑。
實(shí)施例164制備藥物組合物粉末吸入劑配方本發(fā)明化合物…………………………200μg乳糖……………………………………4,000μg將一份20g的本發(fā)明化合物與400g乳糖均勻地混合，然后將一份200mg該混合物包裝到專門用來產(chǎn)生粉末吸入劑的粉末吸入器中。
實(shí)施例165制備藥物組合物吸入氣霧劑配方本發(fā)明化合物…………………………………… 200μg脫水(無水)乙醇USP………………………………8,400μg1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)………………46,810μg通過將0.0480g本發(fā)明化合物溶解在2.0160g乙醇中來制備活性組分濃縮物。將該濃縮物加到適當(dāng)?shù)奶畛溲b置中。將活性組分濃縮物分裝進(jìn)氣霧劑容器中，將容器的頂部空間用氮?dú)饣騂FC-134A蒸氣吹洗(吹洗用的組分不得含有超過1ppm的氧)，并用閥門密封。然后將11.2344g HFC-134A推進(jìn)劑在壓力下填充到密封的容器中。
權(quán)利要求
1.式(I)氨基甲酸酯化合物或其可藥用鹽 其中R1代表 或 R3代表氫或鹵素原子，或直鏈或支鏈低級(jí)烷基或氰基；R2代表芐基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或噻吩-3-基甲基，或具有3-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-8個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；p是1或2，并且氮鎓雜二環(huán)中的取代基可以在2、3或4位上，包括不對(duì)稱碳原子的所有可能的構(gòu)型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由式(II)代表 其中R1、R2和p如權(quán)利要求1所定義；m是0-8的整數(shù)；A代表-CH2-、-CH＝CR4-、-CR4＝CH-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR4-或-CR4R5-，其中R4和R5分別獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級(jí)烷基，或者R4和R5一起形成脂環(huán)族環(huán)；n是0-4的整數(shù)；B代表氫原子、烷氧基、環(huán)烷基、-COOR4或-OOCR4，其中R4如上所定義，或氰基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、聯(lián)苯基或式(i)或(ii)所示的基團(tuán) 其中Z代表O、N或S；R3如上所定義；并且R6、R7和R8分別獨(dú)立代表氫或鹵素原子，或羥基、苯基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4或-CF3，或直鏈或支鏈、取代或未取代的低級(jí)烷基；其中R4和R5分別獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級(jí)烷基，或者R4和R5一起形成脂環(huán)族環(huán)；或者R6和R7一起形成芳環(huán)、脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)；且X-代表可藥用的一價(jià)或多價(jià)酸的陰離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中p是2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、噻吩-2-基甲基、噻吩基或呋喃-2-基甲基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表芐基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、苯乙基、戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基或環(huán)戊基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中B代表氫原子或取代或未取代的苯基、吡咯基、噻吩基或呋喃基，或聯(lián)苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中B代表取代或未取代的苯基，且R6、R7和R8分別獨(dú)立地代表氫或鹵素原子，或羥基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中B代表苯基、4-氟苯基或3-羥基苯基。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中n＝0或1；m是1-6的整數(shù)；且A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中m是1、2或3，且A代表-CH2-、-CH＝CH-或-O-。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中B-(CH2)n-A-(CH2)m-代表選自下列的基團(tuán)3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、1-烯丙基和1-庚基。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中X-代表氯離子、溴離子或三氟乙酸根陰離子。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述氮鎓雜二環(huán)基團(tuán)在3-位被取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中在3-位的取代基具有(R)構(gòu)型。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是單一的異構(gòu)體。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯芐基(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯芐基對(duì)甲苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯丁基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯苯乙基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯戊基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯二-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯呋喃-2-基甲基-2-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯二-呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-4-基酯芐基苯基氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯或其可藥用鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-烯丙基-3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基-丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(芐基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(2-苯氧基-乙基)-3-(R)-(苯基-噻吩-2-基甲基-氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽1-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽1-烯丙基-3-(R)-(苯基-噻吩-3-基甲基-氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3-(R)(環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽或1-烯丙基-3-(R)(二-呋喃-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮鎓雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述化合物對(duì)于毒蕈堿M3受體的IC50值(nM)小于35。
19.制備式(I)氨基甲酸酯化合物的方法， 其中R1、R2和p如權(quán)利要求1、3-5或13-16任一項(xiàng)所定義，所述方法包括將式(III)化合物 與式(IV)化合物反應(yīng) 其中式(III)和(IV)中的R1、R2和p如權(quán)利要求1、3-5或13-16任一項(xiàng)所定義。
20.制備式(II)鹽的方法 其中R1、R2、p、m、n、A、B和X如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所定義，所述方法包括將式(I)化合物的氮雜二環(huán)的氮原子用式(V1)烷化劑季銨化 其中R1、R2和p如權(quán)利要求1、3-5或13-16任一項(xiàng)所定義，B-(CH2)n-A-(CH2)m-W(VI)其中m、n、A和B如上所定義，且W代表離去基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中W代表如權(quán)利要求1或12中所定義的基團(tuán)X。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，其中通過固相提取法來純化所得反應(yīng)混合物。
23.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
24.用于人體或動(dòng)物體的治療方法中的權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求23的藥物組合物。
25.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求23的藥物組合物在制備用于治療呼吸、泌尿或胃腸疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
26.治療呼吸、泌尿或胃腸疾病的方法，該方法包括給需要治療的人或動(dòng)物患者施用有效量的按照權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物或按照權(quán)利要求23的藥物組合物。
27.用于同時(shí)、分開或依次使用的聯(lián)合用藥產(chǎn)品，其中包括(i)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物；和(iii)能有效地治療呼吸、泌尿或胃腸疾病或病癥的另外的化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的聯(lián)合用藥產(chǎn)品，所述產(chǎn)品用于同時(shí)、分開或依次使用來治療呼吸疾病，其中包括(i)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物；和(iv)β2-激動(dòng)劑、甾類藥物、抗過敏藥、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑。
全文摘要
式(I)氨基甲酸酯化合物或其可藥用鹽，其中R1代表(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)所代表的基團(tuán)；R2代表芐基、苯乙基、呋喃－2－基甲基、呋喃－3－基甲基、噻吩－2－基甲基或噻吩－3－基甲基，或具有3－8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3－8個(gè)碳原子的鏈烯基或具有3－6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；p是1或2，并且氮鎓雜二環(huán)中的取代基可以在2、3或4位上，包括所有可能的不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型。可藥用鹽可以是式(II)所示的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/439GK1492868SQ01822829
公開日2004年4月28日 申請(qǐng)日期2001年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月22日
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