專利名稱：環(huán)糊精制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含依布硒啉和環(huán)糊精的一種水成液體藥物和水溶液，用于生產(chǎn)它們的方法；干燥制品和干燥制劑，其生產(chǎn)方法包括將依布硒啉溶于有機溶劑中，同時另將環(huán)糊精溶于水性溶劑中，混合二溶液，接著干燥混合物；和包含依布硒啉和環(huán)糊精的注射劑和靜脈滴注劑。
背景技術(shù)：
依布硒啉(ebselen)的化學(xué)名稱為2-苯基-苯并異硒唑-3(2H)-酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 依布硒啉是已知化合物，其已知的藥理作用包括對大腦功能障礙例如腦梗塞(JP-B-5-88684)(術(shù)語“JP-B”在此是指經(jīng)審查的日本專利公開)的治療作用。
另一方面，環(huán)糊精廣泛用于溶解水溶解度非常低的化合物，采用環(huán)糊精來溶解水中溶解度非常低的化合物的已知方法包括1)冷凍干燥法參考文獻M.Kurozumi，N.Nambu，T.Nagai，Chem.Pharm.Bull.，23，3062(1975)2)溶劑蒸發(fā)法參考文獻M.Tsuruoka等，Yakugaku Zasshi(日本藥學(xué)會雜志)，101，360(1981)3)共沉淀法(1)采用乙醇參考文獻M.Tsuruoka等，Yakugaku Zasshi(日本藥學(xué)會雜志)，101，360(1981)4)共沉淀法(2)采用乙醚參考文獻M.Kurozumi，N.Nambu，T.Nagai，Chem.Pharm.Bull.，23，3062(1975)5)乙醇法(采用乙醇為溶解助劑)參考文獻J.Pitha等，Int.J.Pharm.，80，253(1992)依布硒啉是水中溶解度非常低的化合物，已有許多方法試圖通過提高其溶解度制備其溶液，例如將其轉(zhuǎn)化為細顆粒(JP-B-7-131016)或?qū)⑵浒庥谥|(zhì)體中(JP-B-8-30064)等，但是仍未得到所溶解的依布西啉足以用作注射劑的濃度的水溶液(即藥物注射劑)。
發(fā)明描述為了獲得其中溶有足量依布硒啉的水溶液，本發(fā)明人嘗試著制備了該化合物的環(huán)糊精制劑，并且采用上述已知方法生產(chǎn)藥物制劑，但是仍未獲得所期望的制劑。在這種情況下，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)將依布硒啉溶于可與水混溶的有機溶劑中，同時另將環(huán)糊精溶于水性溶劑中，混合上述二溶液，接著干燥混合物，并將所得的干燥制品與水性溶劑混合，可首次獲得其中溶有足量依布硒啉的水溶液，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明包括(1)包含依布硒啉和環(huán)糊精的水成液體藥物。
(2)包含依布硒啉和環(huán)糊精的水溶液。
(3)按照(2)所述的水溶液，其中環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽或羥丙基β-環(huán)糊精。
(4)按照(2)或(3)所述的水溶液，其中環(huán)糊精與依布硒啉的摩爾比為1∶2-1∶50。
(5)包含含有依布硒啉和環(huán)糊精的水溶液的注射劑。
(6)按照(5)所述的注射劑，其中環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽或羥丙基β-環(huán)糊精。
(7)包含含有依布硒啉和環(huán)糊精的水溶液的靜脈滴注劑。
(8)按照(7)所述的靜脈滴注劑，其中環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽或羥丙基β-環(huán)糊精。
(9)用于生產(chǎn)包含依布硒啉和環(huán)糊精的水溶液的方法，包括將依布硒啉溶于可與水混溶的有機溶劑中，同時另將環(huán)糊精溶于水性溶劑中，混合上述二溶液，接著干燥混合物，并將所得干燥制品與水性溶劑混合。
(10)按照(9)所述的方法，其中可與水混溶的有機溶劑為乙醇、甲醇、或者甲醇與氯仿的混合物。
(11)包含環(huán)糊精和依布硒啉的干燥制劑。
(12)根據(jù)(11)的干燥制劑，其中環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽或羥丙基β-環(huán)糊精。
(13)用于生產(chǎn)包含依布硒啉和環(huán)糊精的溶液的方法，包括將依布硒啉溶于可與水混溶的有機溶劑中，同時另將環(huán)糊精溶于水性溶劑中，然后混合二溶液。
本發(fā)明涉及主要含有依布硒啉和環(huán)糊精的水成液體藥物和水溶液。
本發(fā)明所用的環(huán)糊精包括β-環(huán)糊精磺丁基醚及其鹽類，羥丙基-β-環(huán)糊精，α-環(huán)糊精(以下指為α-CyD)，β-環(huán)糊精(以下指為β-CyD)，γ-環(huán)糊精(以下指為γ-CyD)等，其中優(yōu)選β-環(huán)糊精磺丁基醚及其鹽類以及羥丙基β-環(huán)糊精。
β-環(huán)糊精磺丁基醚是構(gòu)成β-環(huán)糊精的吡喃葡萄糖中的2-、3-和6-位羥基被磺丁氧基適宜地取代的物質(zhì)，其鹽類典型地為該物質(zhì)的羥基磺酰基(HOSO2-)與堿金屬(例如鈉)或堿土金屬(例如鈣)所形成的鹽。β-環(huán)糊精中包含經(jīng)α-1，4-鍵合形成的7個吡喃葡萄糖鍵(呈環(huán)狀)，因此在1分子β-環(huán)糊精中，構(gòu)成β-環(huán)糊精的吡喃葡萄糖中的2-、3-和6-位共含有21個羥基，其中優(yōu)選約有7個羥基被磺丁氧基取代，并且優(yōu)選同時羥基硫酰基(HOSO2-)形成鈉鹽，這類物質(zhì)例如包括CaptisolTM。
羥丙基β-環(huán)糊精是指β-環(huán)糊精中的21個羥基被2-羥丙氧基適宜地取代，通常該物質(zhì)優(yōu)選在上述21個羥基中，約有4-8個羥基被2-羥丙氧基取代，尤其優(yōu)選其取代度約為4-5，這類物質(zhì)例如包括取代度為4.6-7.6的Celdex HP-β-CDTM。
下面描述了本發(fā)明水溶液的制備方法。
將依布硒啉溶于可與水混溶的有機溶劑中，同時另將環(huán)糊精溶于水性溶劑中，即將依布硒啉先溶于可與水混溶的有機溶劑例如低級醇(乙醇、甲醇等)或是氯仿與低級醇的混合溶劑中，溶液呈透明態(tài)，同時另將環(huán)糊精溶于水性溶劑，混合上述二溶液并由此可得到透明均勻的溶液。
所用的水性溶劑為水或者是溶有各種添加劑的水，所述添加劑例如無機或有機鹽類如氯化鈉、氯化鈣和檸檬酸鹽，糖類例如甘露醇、葡萄糖和乳糖，表面活性劑例如多乙氧基醚，麻醉劑例如鹽酸普魯卡因，以及多元醇例如丙三醇。所述添加劑的量可以是常規(guī)用量范圍。為了使依布硒啉和環(huán)糊精更透明地溶解于所得混合溶液中，有機溶劑與水性溶劑的比例優(yōu)選為2∶1.2-2∶1.3(V/V)。所得混合溶液中依布硒啉與環(huán)糊精的比例(摩爾比)通常為1∶2-1∶50，優(yōu)選1∶5-1∶10，更優(yōu)選為1∶9-1∶30。
出于調(diào)節(jié)其等滲或使其穩(wěn)定的目的，可將上述添加劑例如無機鹽、糖、表面活性劑、麻醉劑和助溶劑加到所得的混合溶液中?？刹捎贸Ｒ?guī)用量的這些添加劑。
為了制備所期望的注射劑，可對將上述方法得到的混合溶液進行過濾或熱滅菌?？刹捎檬浅Ｒ?guī)方法進行過濾和熱滅菌。
在無菌條件下，將用這種方法制得的混合溶液在需要時裝入管瓶或安瓿中，然后經(jīng)蒸發(fā)或干燥(例如噴霧干燥和冷凍干燥)除去與水混溶的溶劑和水，得到干燥的粉狀制品或干燥的藥物制劑。其中的方法例如噴霧干燥和冷凍干燥法，可采用常規(guī)方法。視需要，也可在無菌條件下，將得到的干燥制品裝入管瓶或安瓿中制成干燥的藥物制劑。
因此當與水性溶劑混合時，所得干燥制品很容易溶解，這樣能增溶水溶解度非常低的依布硒啉，從而有足夠濃度用作注射劑的透明溶液。所用的水性溶劑包括水，或者是水性溶劑(其中溶有使溶液等滲或穩(wěn)定的無機鹽、糖、表面活性劑、麻醉劑和助溶劑)，這些水性溶劑在需要時可進行上述的過濾或熱滅菌?？刹捎贸Ｒ?guī)用量范圍的這些添加劑。含有依布硒林和環(huán)糊精的最終得到的水性溶液中依布硒啉的濃度并沒有特別限定，通?？蔀?.01mg/ml-100mg/ml，優(yōu)選為0.5mg/ml-50mg/ml，對環(huán)糊精的濃度也不作特別限定，通?？蔀?.7mg/ml-7g/ml，優(yōu)選為35mg/ml-3.5g/ml。
如果所述溶液是在無菌條件下制備的，則含有依布硒啉和環(huán)糊精的最終水溶液可直接用作注射劑或靜脈內(nèi)滴注劑，或者將所得水溶液在需要時通過如上述過濾或加熱滅菌方法進行滅菌，然后視需要裝入注射器、管瓶或安瓿中，即得到期望的注射劑或靜脈內(nèi)滴注劑。
對于通過將上述干燥制品裝入管瓶或安瓿中所制成的無菌干燥藥物制劑，可將水性溶劑(例如注射用蒸餾水)引入所述容器中，得到期望的注射劑或靜脈滴注劑。
實施本發(fā)明的最佳方式實施例1將10mg依布硒啉溶于2ml乙醇中得到透明溶液。另將700mg的CaptisolTM(以下指為SBE 7-β-環(huán)糊精，Cydex有限公司)溶于1.2ml水中，得到透明溶液。將二溶液置于20ml茄型燒瓶中，并使之是透明均勻的，然后將混合物在70℃水浴中減壓干燥1小時。然后將樣品置于干燥器中減壓干燥約12小時，得到白色粉末。加入凈化水將總體積調(diào)至0.33ml，由此得到依布硒林完全溶解于其中的透明的水性依布硒啉溶液(30mg/ml依布硒啉，依布硒啉與SBE 7-β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶10)。將該水溶液放置2天后，判明無結(jié)晶析出，可觀察到透明的水溶液。
實施例2按照實施例1方法制備含依布硒啉的水溶液，但是用1543mg的Cydex HP-β-CDTM(取代度為4.6，以下指為HP-β-CyD，NipponShokuhin Kako有限公司)(摩爾比，1∶30)代替700mg SBE 7-B-CyD。將該水溶液放置2天后，判明無結(jié)晶析出，可觀察到透明的水溶液。
實施例3按照實施例1方法制備含依布硒啉的水溶液，但是用甲醇-氯仿混合溶劑(2ml+1ml)代替乙醇，用1ml凈化水代替1.2ml凈化水。將該水溶液放置2天后，判明無結(jié)晶析出，可觀察到透明的水溶液。
實施例4按照實施例2方法制備含依布硒啉的水溶液，但是用甲醇-氯仿混合溶劑(2ml+1ml)代替乙醇，用1ml凈化水代替1.2ml凈化水。將該水溶液放置2天后，判明無結(jié)晶析出，可觀察到透明的水溶液。
實施例5按照實施例1方法制備含依布硒啉的水溶液，但是依布硒啉與SBE7-B-CyD的摩爾比由1∶10改為1∶7.8。將該水溶液放置2天后，判明無結(jié)晶析出，可觀察到透明的水溶液。
實施例6按照實施例3方法制備含依布硒啉的水溶液，但是依布硒啉與SBE7-B-CyD的摩爾比由1∶10改為1∶7.8。將該水溶液放置2天后，判明無結(jié)晶析出，可觀察到透明的水溶液。
比較實施例方法為上述文獻中報道的冷凍干燥法、捏和法、溶劑蒸發(fā)法、共沉淀法1(采用乙醇)、共沉淀法1(采用醚)和乙醇法。
評價任一制備方法的生產(chǎn)潛力(production potential)，結(jié)果如下所示。
比較實施例1冷凍干燥法參考文獻M.Kurozumi，N.Nambu，T.Nagai，Chem.Pharm.Bull.，23，3062(1975)在研缽中混合等摩爾量(3.64mM)的依布硒啉和SBE 7-B-CyD，接著向其中加入少量水，將該混合物猛烈攪拌30分鐘，然后于干燥器中室溫減壓干燥約12小時。當將凈化水加到所得粉末中時，析出依布硒啉，并且不能溶解至透明。
比較實施例2溶劑蒸發(fā)法參考文獻M.Tsuruoka等，Yakugaku Zasshi(日本藥學(xué)會雜志)，101，360(1981)在研缽中混合等摩爾量(3.64mM)的依布硒啉和SBE 7-B-CyD，接著向其中加入3％的氨水，并攪拌混合。此時，這些化合物并未完全溶解。然后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在35℃水浴中減壓除去氨水，接著將樣品置于干燥器中室溫減壓干燥約12小時。當將凈化水加到所得粉末中時，析出依布硒啉，并且不能溶解至透明。
比較實施例3共沉淀法(1)采用乙醇參考文獻M.Tsuruoka等，Yakugaku Zasshi(日本藥學(xué)會雜志)，101，360(1981)在研缽中混合等摩爾量(3.64mM)的依布硒啉和SBE 7-B-CyD，接著向其中加入50％的含水乙醇，并于80℃加熱攪拌至完全溶解。溶液于室溫放置24小時或更久，沒能得到沉淀(共沉淀物)。
比較實施例4共沉淀法(2)采用醚參考文獻M.Kurozumi，N.Nambu，T.Nagai，Chem.Pharm.Bull.，23，3062(1975)將依布硒啉(3.64mM，1mg)溶于乙醚中，而將SBE 7-β-CyD(32.4mM，70g)溶于凈化水中。各取1ml溶液混合，并于室溫下攪拌24小時。然后于2℃冷卻，未能得到沉淀(共沉淀物)。
比較實施例5乙醇法(采用乙醇為溶解助劑)參考文獻J.Pitha等，Int.J.Pharm.，80，253(1992)將依布硒啉和HP-β-CyD以1∶10的重量比(1g∶10g)混合，然后加至95％乙醇中。該溶液經(jīng)膜濾器(GV，0.22μm，25mm中，Millipore公司)過濾，并再于室溫下減壓干燥約12小時，將所得殘余物溶于凈化水中并再經(jīng)膜濾器(GV，0.22μm，25mmφ，Millipore公司)過濾。可觀察到沉淀(依布硒啉)形成。將溶液凍干(RL-20MB型，KyowaShinku)，并將1ml凈化水加到所得凍干制品中，依布硒啉析出，并且不能溶解至透明。
比較實施例6按照比較實施例5方法，進行實驗，但以75％的乙醇代替95％的乙醇。結(jié)果依布硒啉析出，并且不能溶解至透明。
比較實施例7按照比較實施例5方法，進行實驗，但以SBE 7-B-CyD代替HP-β-CyD。將樣品加到95％或75％乙醇中，但是最終的水溶液變混濁，確證其中有CyD析出。
本發(fā)明實施例與比較實施例之間的對比上述實施例1和2的方法記為ED法，實施例3和4的記為MDC法，這些方法的結(jié)果，以及比較實施例4或5制備方法的結(jié)果，示于下表。
表1[摩爾比表示依布硒啉與環(huán)糊精(CyD)的摩爾比]

“○”表示獲得了透明的水溶液，其中的依布硒啉完全溶解。
工業(yè)實用性本發(fā)明水溶液包含溶解于其中的足量依布硒啉，可首次用作該化合物的透明水性注射劑。
權(quán)利要求
1.包含依布硒啉和環(huán)糊精的水成液體藥品。
2.包含依布硒啉和環(huán)糊精的水溶液。
3.如權(quán)利要求2的水溶液，其中環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽或羥丙基β-環(huán)糊精。
4.如權(quán)利要求2或3的水溶液，其中環(huán)糊精與依布硒啉的摩爾比為1∶2-1∶50。
5.包括含有依布硒啉和環(huán)糊精的水溶液的注射劑。
6.如權(quán)利要求5的注射劑，其中環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽或羥丙基β-環(huán)糊精。
7.包括含有依布硒啉和環(huán)糊精的水性溶液的靜脈滴注劑。
8.如權(quán)利要求7的靜脈滴注劑，其中環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽或羥丙基β-環(huán)糊精。
9.用于生產(chǎn)包含依布硒啉和環(huán)糊精的水溶液的方法，包括將依布硒啉溶于可與水混溶的有機溶劑中，同時另將環(huán)糊精溶于水性溶劑中，混合上述二溶液，接著干燥混合物，并將所得的干燥制品與水性溶劑混合。
10.如權(quán)利要求9的方法，其中可與水混溶的有機溶劑為乙醇、甲醇、或者甲醇與氯仿的混合物。
11.包含環(huán)糊精和依布硒啉的干燥藥物制劑。
12.如權(quán)利要求11的干燥藥物制劑，其中環(huán)糊精為β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽或羥丙基β-環(huán)糊精。
13.用于生產(chǎn)包含依布硒啉和環(huán)糊精的溶液的方法，包括將依布硒啉溶于可與水混溶的有機溶劑中，同時另將環(huán)糊精溶于水性溶劑中，然后混合二溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供包含環(huán)糊精和足量依布硒啉的水基制劑或水溶液，所述溶液為透明水溶液并適于用作注射劑；包含所述水溶液的注射劑；包含所述水溶液的滴注制劑；用于生產(chǎn)包含環(huán)糊精和依布硒啉的水溶液的方法，該方法包括將依布硒啉溶于可與水混溶的有機溶劑中，同時另將環(huán)糊精溶于水性介質(zhì)中，混合上述二溶液，接著干燥混合物，并將所得的干燥混合物與水性介質(zhì)混合；包含環(huán)糊精和依布硒啉的干燥藥物制劑；和用于生產(chǎn)包含環(huán)糊精和依布硒啉的溶液的方法，該方法包括將依布硒啉溶于可與水混溶的有機溶劑中，同時另將環(huán)糊精溶于水性介質(zhì)中，然后混合二溶液。
文檔編號A61K9/00GK1492760SQ0182287
公開日2004年4月28日 申請日期2001年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月4日
發(fā)明者鈴木則男, 長瀨幸彥, 山內(nèi)仁史, 史, 彥 申請人:第一制藥株式會社