一種基于n-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物的納米粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種克服粘液屏障的N-(2-^丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及 其衍生物，具體設(shè)及一種基于N-(2-徑丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其衍生物的穿 過粘液屏障的納米粒及制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 粘液是一種復(fù)雜的水凝膠，由蛋白、碳水化合物、脂類、無機(jī)鹽、抗體、細(xì)菌及細(xì)胞 殘骸組成（Adv.Drug.Deliv.Rev.，2012，64: 557-570)，覆蓋在人體胃腸道、呼吸道、 眼部及子宮頸等粘膜表面。一方面，粘液層可通過吸附及快速清除病原體和外來物質(zhì)對人 體健康起著至關(guān)重要的作用；同時，粘液層也構(gòu)成了粘膜給藥必須跨越的重要生理屏障。
[0003] 生物可降解的、無毒的聚合物納米粒體系由于具有可有效減少藥物降解、調(diào)節(jié) 藥物釋放W及增加藥物與上皮細(xì)胞接觸等特性，將其作為各類藥物的載體具有很好的應(yīng) 用前景度iomaterials., 2012, 33: 1573-1582;Adv.Drug.Deliv.Rev. ,2013, 65: 811-821)。然而，大部分的納米載體由于靜電作用或疏水作用而被吸附在粘液中，最終隨粘 液的更新機(jī)制而被排除體外（Adv.Drug.Deliv.Rev. , 2009, 61:158-171)。因此，設(shè)計(jì) 一種可快速穿過粘液層的納米載體很有必要。
[0004] 大量研究表明，表面親水且電中性的微?？杀苊庹骋簩拥奈?。據(jù)此，Hanes 等將親水性聚乙二醇與聚合物材料共價相連作為可克服粘液屏障的納米載體，但該載 體對聚乙二醇的分子量及修飾度均有一定的要求（Proc.化tl.Acad.Sci.USA., 2009， 106: 19268-19273;Angew.Chem.Int.Ed.化gl.， 2008， 47:9726-9729;US 20130323313A1;US20140329913Al)，同時聚乙二醇的共價連接會引起聚合物內(nèi)核結(jié) 構(gòu)和性質(zhì)的改變（Angew.Chem.Int.Ed.化gl.，2011，50: 2597-2600)及限制載 體與上皮細(xì)胞間的相互接觸（ACSNano.，2012，6: 771-781)。另外，也有報道通過局 部稀釋粘液來增加聚合物納米粒在粘液中地?cái)U(kuò)散巧ur.J.化arm.Bio地arm.，2014， 87:125-131;Biomacromolecules.，2014，15:2294-2300),但關(guān)于粘液稀釋劑的非祀向稀 釋作用及局部稀釋作用所帶來的安全性問題還有待進(jìn)一步的研究。 陽0化]N- (2-徑丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物作為藥物載體的研究開始于上世 紀(jì)屯十年代。作為納米級別（5-20nm)的水溶性材料，具有結(jié)構(gòu)簡單、生物相容性好、無免 疫原性W及可根據(jù)使用目的對結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾等特點(diǎn)（Adv.Drug.Deliv.Rev. ,2010,62: 122-149;US20060014695Al;WO01/36002Al)。
[0006]目前，已有多種HPMA聚合物作為抗腫瘤藥物的載體進(jìn)入了臨床試驗(yàn)度r.J.Cancer.，2004，91: 50-55;Int.J.Oncol. ,2009，34: 1629-1636)。但是還未見將其作 為粘附惰性材料的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中可克服粘液屏障納米載體存在的上述問題，本發(fā)明人通過創(chuàng) 造性的研究將N-(2-徑丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其衍生物引入可克服粘液屏 障的納米制劑如納米粒中，不僅能顯著增加穿過粘液層的納米粒的量，同時HPMA聚合物及 其衍生物包裹可防止活性成分的泄露，提高其穩(wěn)定性，并且可通過胃腸道W及非胃腸道途 徑給藥，顯著提高其生物利用度。
[0008] 本發(fā)明的目的之一是提供，一種N-(2-徑丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其 衍生物穿透粘液屏障(粘液層）的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明的目的之一是提供，一種N-(2-徑丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其 衍生物作為穿透粘液屏障(粘液層）的活性成分的載體的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明的目的之一是提供，一種N-(2-徑丙基）甲基丙締酷胺（HPMA)聚合物及其 衍生物在制備穿透粘液屏障(粘液層）的藥物組合物/藥物制劑中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的目的之一是提供，一種克服粘液屏障/穿透粘液屏障(粘液層）的活性成 分的納米載體，W解決目前粘膜給藥制劑中的應(yīng)用缺陷，獲得穩(wěn)定性高，生物相容性好且能 快速穿過粘液層的給藥納米載體。
[0012] 本發(fā)明的目的之一是提供，一種克服粘液屏障/穿透粘液屏障(粘液層)的納米粒， 所述納米粒基于HPMA聚合物及其衍生物，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述納米粒是用HPMA聚合物及其 衍生物包裹。
[0013] 本發(fā)明的目的之一是提供，一種基于HPMA聚合物及其衍生物的克服粘液屏障的 納米粒，其是一種核殼結(jié)構(gòu)，主要由兩部分構(gòu)成，其中核忍/內(nèi)核部分是由活性成分與生物 相容性載體材料形成的納米復(fù)合物，外殼是由HPMA聚合物及其衍生物所形成。
[0014] 作為具體的實(shí)施方案之一，所述納米粒平均粒徑范圍為10~lOOOnm;所述核殼結(jié) 構(gòu)的納米粒是由納米復(fù)合物核忍/內(nèi)核與HPMA聚合物及其衍生物外殼按重量比1:99~95:5 (w/w)制成；所述活性成分含量占納米?？傊氐?. 1%~90% (w/w)。
[0015] 在核忍/內(nèi)核部分中與活性成分形成納米復(fù)合物的生物相容性載體材料包括但 不限于：穿膜膚、乳酸和徑基乙酸的單聚或共聚物、聚苯乙締、聚癸二酸、聚乙締亞胺、丙交 醋和乙交醋的單聚或共聚物、無機(jī)娃材料、無機(jī)碳材料、過渡金屬元素、殼聚糖及其衍生物、 聚氯基丙締酸烷基醋、樹枝狀聚合物、聚氨基酸、透明質(zhì)酸、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、膽固 醇、脂肪酸、憐脂、銷脂及脂肪酸甘油醋的一種或多種的組合。
[0016] 進(jìn)一步優(yōu)選地，生物相容性載體材料可進(jìn)行配體修飾包括但不限于：葉酸、維生 素B12等維生素類配體；半乳糖、乳糖、海藻糖、甘露糖、透明質(zhì)酸等糖類配體；或小麥凝集 素、荊豆凝集素、大豆凝集素、花生凝集素等凝集素類配體；或轉(zhuǎn)鐵蛋白、白蛋白、穿膜膚、 CSKSSDYQC膚、CKSTHPLSC膚、Claudin-1 模擬膚、CTGKSC膚、PAVLG膚、LRVG膚、ACDCRGDCFCG 膚、RGD直鏈膚、RGD環(huán)膚等蛋白多膚類配體的一種或多種的組合。
[0017] 本發(fā)明的實(shí)施例中進(jìn)一步優(yōu)選乳酸-徑基乙酸共聚物、穿膜膚、殼聚糖的衍生物、 膽固醇、憐脂及脂肪酸甘油醋作為生物相容性載體材料與活性成分制備成核忍/內(nèi)核。
[0018] 作為優(yōu)選的實(shí)施方案之一，所述活性成分包括蛋白多膚類藥物、核酸類藥物及化 學(xué)藥物中的至少一種，其含量為納米?？傊氐?. 1%~90% (w/w)，優(yōu)選1%~80% (w/w); 所述蛋白多膚類藥物包括但不限于膜島素、奧曲膚、醋酸生長抑素、醋酸亮丙瑞林、降 巧素、胸腺五膚、促黃體生成素釋放激素、醋酸替可克膚、布舍瑞林、艾塞那膚、膜高血糖素 樣膚-1、醋酸曲普瑞林、白細(xì)胞生長因子、紅細(xì)胞生長因子、巨隧細(xì)胞生長因子、腫瘤壞死因 子、表皮生長因子、白細(xì)胞介素、血管生成抑制素、牛血清白蛋白、卵清蛋白、甲狀旁腺素、生 長激素、生長抑素、干擾素、單克隆抗體和疫苗； 所述核酸類藥物包括但不限于小分子干擾核糖核酸和質(zhì)粒DNA; 所述化學(xué)類藥物包括但不限于：阿司匹林、對乙酷氨基酪、貝諾醋、布洛芬、糞普生、雙 氯芬酸鋼、嗎I噪美辛等解熱鎮(zhèn)痛藥及非醬體抗炎藥；或苯挫西林鋼、四環(huán)素、阿莫西林、氨 節(jié)西林、甲硝挫、替硝挫、左氧氣沙星、加替沙星、巧喃挫酬、慶大霉素、利福霉素、紅霉素、羅 紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等抗生素及其它抗菌藥物；或阿霉素、紫杉醇、順銷、5-氣尿喀 晚、徑喜樹堿、常春堿、吉西他濱、硫酸長春堿等抗腫瘤藥；或米索前列醇、雌二醇、己締雌 酪、他莫昔芬、左烘諾孕酬、烘諾酬、米非司酬、氨化可的松、地塞米松等激素類藥物；或地西 泮、異戊己比妥、苯妥英鋼、卡馬西平、丙戊酸鋼、氯丙嗦、氣贓晚醇、鹽酸贓替晚、左旋多己 等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物；或氯貝膽堿、漠新斯的明、硫酸阿托品、漠丙胺太林、腎上腺素、鹽酸 麻黃堿、普魯卡因、利多卡因等外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物；或普糞洛爾、硝苯地平、卡托普利、氯沙 坦、地高辛、洛伐他汀、吉非貝齊等循環(huán)系統(tǒng)藥物；