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使用水泥技術(shù)和氣體逸出致孔劑的堿土金屬磷酸鹽的大孔顆粒的制作方法

文檔序號:10474787閱讀:804來源:國知局
使用水泥技術(shù)和氣體逸出致孔劑的堿土金屬磷酸鹽的大孔顆粒的制作方法【專利摘要】本發(fā)明描述了大孔水泥組合物、其制備方法及其使用方法。【專利說明】使用水泥技術(shù)和氣體逸出致孔劑的堿土金屬磷酸鹽的大孔顆粒[0001]發(fā)明人:[0002]SaritB.Bhaduri,周歡,SamehSaleh,AnandK.Agarwal,VijayK.Goel[0003]相關(guān)申請[0004]本申請依據(jù)35U.S.C.§lll(b)主張2013年11月21日申請的美國臨時申請第US61/907182的優(yōu)先權(quán),將其全部內(nèi)容引入本文作參考。有關(guān)聯(lián)邦政府資助研究的聲明[0005]本發(fā)明沒有得到政府的支持。政府在本發(fā)明中不享有權(quán)利?!?br>背景技術(shù)
】[0006]骨松質(zhì)、也稱作小梁骨是構(gòu)成骨的骨組織類型。與其它類型的所謂的骨皮質(zhì)或骨密質(zhì)的骨組織比較,骨松質(zhì)的致密性較低且因此而具有較高的表面積與質(zhì)量比。盡管骨皮質(zhì)是由礦化膠原蛋白纖維組成并且被血管溝圍繞的薄層片的致密集合,但是骨松質(zhì)是具有高表面積和低密度的高度多孔性材料(典型地約0.2-0.5g/cm3)。骨松質(zhì)具有約75-85%的多孔性與具有約200_700μπι的直徑的孔,而骨皮質(zhì)僅具有5-10%的多孔性與具有約1-10(^111的直徑的孔。由于這種差異,所以骨松質(zhì)更適合于代謝活動,例如陽離子交換,且是高度血管化的。在長骨的末端、關(guān)節(jié)近端和椎骨內(nèi)部發(fā)現(xiàn)骨松質(zhì)。對于骨植入體,例如固化水泥塊,有利的是模擬骨松質(zhì)的多孔性和孔徑。[0007]骨植入體中的多孔性和孔徑是重要的。骨植入體例如固化水泥塊的孔應(yīng)當(dāng)具有至少50μπι、優(yōu)選至少100μπι的直徑,以便促進(jìn)骨向內(nèi)甚至入植入體。本領(lǐng)域目前已知的用于生成骨植入體中的多孔性的方法,例如陶瓷的冷凍-澆鑄,因燒結(jié)過程而需要長的等待時間。本領(lǐng)域中需要具有大孔隙度的可注射的水泥組合物,其可以實時、在期望應(yīng)用的部位和時間生成,而不是必須等待燒結(jié)過程來生成大孔隙度。需要使用時間有效和成本有效的方法來研發(fā)這些顆粒。[0008]生產(chǎn)顆粒的技術(shù)已經(jīng)存在幾十年了。顆粒由不同的磷酸鈣相構(gòu)成,例如氫氧磷灰石(ΗΑ)、磷酸三鈣(TCP)、鈣缺乏性羥磷灰石(⑶ΗΑ)、磷酸氫鈣二水合物(DCPD)、硅取代的磷灰石和二相性磷酸鈣。盡管一些嘗試?yán)蒙汉餮苌念w?;蚺P×翰牧?,但是常規(guī)的方法包括制備化學(xué)來源的不同相磷酸鈣的淤漿,然后制粒,并且最終燒結(jié)。由于與異體移植物相關(guān)的免疫問題,所以優(yōu)選人造化學(xué)物質(zhì)用于制造這些顆粒。常規(guī)方法的缺陷包括孔的存在極少或顆粒過小。為了增加孔含量,有時添加聚合物,這需要高溫?zé)?,然后燒結(jié)。在燒掉過程中,聚合物熔化且不可能保留其原始形狀和尺寸。這類方法的結(jié)果,生成至多75%的高孔含量與大至400μπι孔徑的顆粒。導(dǎo)入聚合物由此變得重要,但不一定生成最佳結(jié)果。[0009]顯而易見,需要滿足成功研發(fā)多孔顆粒的幾個標(biāo)準(zhǔn)。首先,應(yīng)當(dāng)選擇有效的致孔劑(porogen),優(yōu)選顆粒形式,其可以從系統(tǒng)中清除,同時保留孔的完整的形狀,不會使圍繞它們的周圍支持物斷裂。第二,顆粒應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)尺寸,例如在矯形外科應(yīng)用中l(wèi)mm-2mm,在牙周手術(shù)應(yīng)用中0.25mm-1mm。第三,該方法應(yīng)當(dāng)簡便,優(yōu)選涉及的是單一的步驟。第四,優(yōu)選無需高溫?zé)Y(jié)以簡化過程,同時解決與污染相關(guān)的問題。第五,還優(yōu)選存在足夠的輻射不透性。最終,操作強度應(yīng)當(dāng)使顆粒在加工過程中或在暴露于體液中時不碎裂。[0010]本領(lǐng)域中的近期研發(fā)包括將氯化鈉(NaCl)用作致孔劑,因為NaCl可濾去并且是生物相容性的。實際上,將NaCl用作致孔劑是制造生物聚合物支架眾所周知的概念,所述生物聚合物例如聚已酸內(nèi)酯、明膠、聚氨酯和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGAhNaCl還在生產(chǎn)矯形外科水泥技術(shù)中的顆粒中用作致孔劑。所得到的顆粒具有難以結(jié)晶的磷灰石作為主相,其中顆粒尺寸為,其包含50%的多孔度,并且具有50μπι-550μπι的孔徑。盡管近期嘗試改善所述技術(shù),但是在生成正確尺寸顆粒中沒有取得新的進(jìn)展,所述正確尺寸的顆粒包含期望尺寸的大孔,并且在室溫下制造,不使用高溫?zé)Y(jié)。因此,本領(lǐng)域中仍然需要新的大孔水泥組合物和制造大孔水泥組合物的新的方法?!?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0011]本文提供了大孔水泥組合物,其包含由逸出氫氣的方法形成的孔,其出現(xiàn)在包含微波照射后的粉末和液體的溶液中,其中孔徑范圍在約1ΟΟμπι~約1mm。在一些實施方案中,逸出氫氣的方法是存在于液體中的金屬與水之間的反應(yīng)。在具體的實施方案中,所述金屬選自鎂、鐵和鋁。在具體的實施方案中,所述金屬是鎂。在具體的實施方案中,鎂是球形顆粒形式。在具體的實施方案中,鎂顆粒具有約45μπι的直徑。在具體的實施方案中,鎂存在于具有Α1、Ζη或稀土金屬的一種或多種的合金中。在一些實施方案中,所述液體還包含二氧化硅。在一些實施方案中,所述大孔水泥組合物還包括生物聚合物或多糖。在具體的實施方案中,所述大孔水泥組合物包括藻酸鹽。在具體的實施方案中,所述大孔水泥組合物包括殼聚糖。[0012]在一些實施方案中,微波照射后的粉末包含已經(jīng)被微波照射的磷酸鈣。在一些實施方案中,所述大孔水泥組合物包含磷酸鎂。在一些實施方案中,該組合物包含摻雜鍶的磷酸鈣或摻雜鍶的磷酸鎂。在一些實施方案中,所述大孔水泥組合物在逸出氫氣方法的過程中是可注射的。[0013]在一些實施方案中,所述大孔水泥組合物還在孔中包括藥物分子。在一些實施方案中,所述大孔水泥組合物還包括抗生素。在一些實施方案中,所述抗生素選自克林霉素、替吉環(huán)素、萬古霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑、阿莫西林、青霉素V、青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、羧芐青霉素、美洛西林、氨芐西林、哌拉西林、巴氨西林、tiearci11in、替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、頭孢替坦、氯碳頭孢、頭孢西丁、碳青霉稀類、左氧氟沙星、洛美沙星(lomefioxacin)、普利馬辛(primaxim)、環(huán)絲氨酸、卡那霉素、雙氯西林、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素、妥布霉素、慶大霉素、新霉素、阿米卡星、craramyein、乃柏欣、紅霉素/磺胺異嚼挫、力確興、鏈霉素、妥布霉素、頭孢噻月虧、頭孢咲辛、頭孢唑啉(cefazoline)、頭孢布騰(ceffibuten)、頭孢唑聘、頭孢克洛、頭孢哌酮(cefopoerazone)、頭孢丙稀、頭孢輕氨節(jié)、頭孢他啶、甲氧節(jié)啶/磺胺甲惡唑、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢孟多酯鈉、頭孢吡肟、頭孢尼西、磺胺嘧啶、諾氟沙星、依諾沙星、頭孢地尼、環(huán)絲氨酸、頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢他啶、克拉霉素、地紅霉素、烏洛托品、乙硫異煙胺、曲氟沙星(trovafioxacin)、司帕沙星、干擾素-α、茚地綱韋、更昔洛韋、膦甲酸、拉米夫定、泛昔洛韋、金剛烷乙胺、扎西他濱、干擾素_β、茚地那韋、更昔洛韋、沙奎那韋、利托那韋、利巴韋林、紅霉素、醋竹桃霉素、阿奇霉素、eliiidamycin、粘囷素、兩性霉素Β、氣胞1?'陡、氣康口坐、灰黃霉素、格帕沙星、灰黃霉素超微粒(1111:抑111;[01'08丨2681^860;1;'111¥;[11)、特比萘芬、酮康挫、克霉唑、氨苯砜、地拉韋啶、齊多夫定(ziduvudine)、金剛燒胺、帕利珠單抗、伐昔洛韋、去羥肌苷、奈非那韋、奈韋拉平、利巴韋林、西多福韋、乙胺嘧啶、甲硝唑、呋喃唑酮、阿托伐醌、司他夫定、lamiduvine、阿昔洛韋、咪康唑(mionazole)、制霉菌素、伊曲康唑、氯喹、乙胺嘧啶、甲氟喹、羥氯喹、卷曲霉素、撲滅司林、克羅米通、林旦、氟尿嘧啶、乙胺丁醇、利福布汀、異煙肼、氨基水楊酸、利福噴汀、吡嗪酰胺、過氧苯甲酰(coenzoylperoxide)、葡萄糖酸氯己定、氧氯苯磺酸鈉、過氧苯甲酰、利福平、利福平/異煙肼、利福平/異煙肼/吡嗪酰胺、呋喃妥因、利奈唑胺、呋喃妥因、磷霉素、萘啶酸、阿托品、土霉素/磺胺甲噻二唑/非那吡啶、莫匹羅星、氯霉素(。1110抑11^|11611;[031)、新霉素/多粘菌素、丨;1^11161:0??;[111/^0171:115^;[11、妥布霉素/地塞米松、阿糖腺苷(vidatabine)、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺醋酰、莫匹羅星、聚維酮碘(povidoneodine)、慶大霉素、制霉菌素、氯霉素、桿菌肽、硫康唑、特比萘芬、四氯水楊酰苯胺、甲硝唑、雙唑泰栓(metronidazole)、環(huán)吡司胺、克霉唑、克霉唑/倍他米松、布替萘芬、克霉唑、nattifine、奧昔康唑、硒、益康唑、噴昔洛韋及其藥學(xué)上可接受的鹽。[0014]在一些實施方案中,所述大孔水泥組合物還包括生長因子。在具體的實施方案中,所述生長因子選自BMP1、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP10或BMP15。[0015]還提供了水泥組合物,其包含粉末成分、液體成分和能與所述液體成分反應(yīng)生成氣體的致孔劑,其中將所述粉末成分與所述致孔劑和所述液體成分混合,形成氣態(tài)溶液,并且使該氣態(tài)溶液固化以形成固化多孔物質(zhì)。[0016]還提供了水泥組合物,其可通過整體方法轉(zhuǎn)化成如本文所述的大孔水泥組合物。[0017]還提供了包含大孔的可注射水泥組合物。[0018]還提供了包含氫氣氣泡和球形鎂顆粒的氣態(tài)溶液。[0019]還提供了用于制備水泥組合物的方法。該方法包括下列步驟:混合粉末成分與致孔劑和液體成分,形成氣態(tài)溶液,其中所述致孔劑與水在所述液體成分中反應(yīng),生成氫氣;并且使該氣態(tài)溶液固化成固化多孔物質(zhì),其中所述氫氣氣泡在固化物質(zhì)中生成孔。[0020]還提供了用于制備水泥組合物的方法,該方法包括下列步驟:混合粉末成分與固化溶液,形成糊料;用微波照射該糊料,形成微波照射后的粉末;混合微波照射的粉末與鎂顆粒和液體,在氣態(tài)溶液中生成氫氣氣泡;并且使該氣態(tài)溶液形成固化多孔物質(zhì),其中所述氫氣氣泡在固化多孔物質(zhì)中生成孔。在一些實施方案中,第二種固化溶液包括二氧化硅。[0021]本文所述方法的一些實施方案中,所述固化溶液包含藻酸鹽或殼聚糖的至少一種。在一些實施方案中,上述氣態(tài)溶液的固化與氫氣氣泡的生成同時發(fā)生。在一些實施方案中,通過注射器擠出所述水泥組合物,同時由氫氣氣泡形成孔。[0022]還提供了由本文所述任意方法得到的產(chǎn)品。[0023]還提供了包含本文所述的大孔水泥組合物的骨植入體。[0024]還提供了用于制備大孔水泥組合物的試劑盒,該試劑盒包含容納微波照射后的粉末和致孔劑的第一容器和容納液體的第二容器。在一些實施方案中,該試劑盒還包括注射器。[0025]對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言,本發(fā)明的不同方面根據(jù)如下優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述顯而易見。【附圖說明】[0026]本專利或申請文件包含用顏色完成的一個或多個附圖和/或一張或多張照片。本專利或?qū)@暾埞_文本的副本與顏色附圖和/或照片在要求和負(fù)擔(dān)必要的費用時由美國專利和商標(biāo)局提供。[0027]圖1A-1B:試管中大孔水泥組合物固化的照片。[0028]圖2A-2F:具有可見大孔的固化水泥顆粒的照片。[0029]圖3:大孔水泥組合物的X-射線衍射圖。[0030]圖4A-4J:固化大孔水泥組合物的SEM圖像。借助于每個圖像中提供的標(biāo)尺觀察孔的不同尺寸。【具體實施方式】[0031]在本公開的上下文中,不同的公開文本、專利和公布的專利說明書以鑒定引述的形式參考。將這些公開文本、專利和公布的專利說明書的公開內(nèi)容以其完整的形式并入本文參考,以便更完整地描述本發(fā)明所涉及的本領(lǐng)域的狀態(tài)。[0032]本公開涉及用于制備大孔水泥組合物(例如來自堿土金屬磷酸鹽的那些)或具有應(yīng)用于矯形外科和牙科應(yīng)用的大孔性的顆粒的一步法。本文提供了組合物和用于制備這類組合物的方法,包括應(yīng)用逸出氣體的方法以便在顆粒中產(chǎn)生多孔性。根據(jù)本公開,使用任意適合的水泥組合物中的特定類型的致孔劑來生產(chǎn)包含大孔的顆粒。本公開特別適用于如下文獻(xiàn)中公開的骨水泥組合物(但是決不限于此):2013年8月8日提交的PCT公開號W02013/116457A1中公開的骨水泥組合物,其為2013年1月31日提交的PCT申請PCT/US13/24040,發(fā)明名稱為"可注射的、可生物降解的骨水泥及其制備和使用方法(Injectable,BiodegradableBoneCementsAndMethodsOfMakingandUsingSame)"。將W02013/116457A1的完整公開內(nèi)容并入本文參考。然而,參考的PCT申請未描述用于制備具有大孔的顆粒的方法。生產(chǎn)具有大孔的顆粒的能力在矯形外科和牙科學(xué)中是重要的。具有類似于人體骨中的孔徑的顆??梢宰鳛槿S支架起作用以便于組織改造中的細(xì)胞遞送,并且還在藥物和生長因子遞送中有效。[0033]本公開代表了用于使用各種水泥技術(shù)和組合物生產(chǎn)包含大孔的顆粒的改進(jìn)。盡管磷酸鈣或磷酸鎂(例如W02013/116457A1中公開的那些)通常因示例性目的被舉出,但是應(yīng)當(dāng)理解,逸出氣體的方法可以用于產(chǎn)生涉及使用液體的任意水泥組合物中的大孔性。因此,適合的最終水泥組合物包括、但不限于Ca-P水泥,例如羥磷灰石[Ca1Q(P04)6(0H)2]、磷酸四鈣(TTCP,Ca4(P〇4)2〇)、磷酸三鈣[α-TCP、a-Ca2(P04)2和β-TCP,β-Cas(P04)2]、無水磷酸二鈣(DCPA,三斜磷鈣石,CaHP〇4)、磷酸二鈣脫水物(DCPD,透鈣磷石,CaHP〇4_2H20)、磷酸八鈣(OCP、Ca8H2(P〇4)6·5H20);Mg-P水泥,例如MgNH4P〇4,通過酸部分(氨鹽)與堿部分(MgO或Mg(〇H)2)反應(yīng)形成,鳥糞石、鎂磷石或Cattiite;Sr-P水泥(SPC),例如摻雜鍶的Ca-P水泥或摻雜鍶的Mg-P水泥;硫酸鈣水泥,例如硫酸鈣半水合物(CSH)和硫酸鈣脫水物(CSD);聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)水泥;和聚丙烯酸(PAA)水泥。[0034]現(xiàn)存的典型地使用NaCl作為致孔劑的多孔水泥組合物從制粒到濾出NaCl通常需要高溫?zé)Y(jié)步驟。盡管不需要高溫?zé)Y(jié),但是已知方法典型地要求從制粒到濾出的幾個步驟。此外,這些方法是不連續(xù)的,這歸因于產(chǎn)生多孔性所涉及的步驟。已知方法特別地定向于制備顆粒而不是可注射產(chǎn)品,盡管可注射的大孔水泥組合物存在吸引力。已知的多孔水泥產(chǎn)品也是不透過射線的。因此,本文公開的方法和組合物包括許多超過目前已知方法和水泥組合物的優(yōu)點和改進(jìn)。[0035]根據(jù)本公開,本文所述的水泥使用致孔劑,其即時地產(chǎn)生多孔性并且是生物相容性的。這種致孔劑不同于使用NaCl作為致孔劑的水泥,無需隨后的水中濾出。此外,由于即時生成孔,所以該方法確切地稱作單一步驟法。連續(xù)或分批方法可以用于制備這些水泥,且這些水泥可以被制成可注射的組合物。實時制備可注射的大孔水泥組合物的能力(即在約幾分鐘內(nèi))是超過現(xiàn)存方法和水泥組合物的顯著優(yōu)點。此外,本文所述的水泥組合物在固化過程中幾乎不生成或不生成放熱性。這緩解了固化時可能對周圍組織的損害的擔(dān)憂。該組合物還是pH-平衡的。[0036]用于本文的具體的致孔劑是與液體成分反應(yīng)而逸出氣體的物質(zhì)。由該反應(yīng)生成的氣泡在氣態(tài)溶液固化前不會消失。而氣泡嘗試逸出時,它們被固化的溶液俘獲,由此當(dāng)氣態(tài)溶液固化時,在固化水泥物質(zhì)中生成孔。在優(yōu)選的實施方案中,所述致孔劑是與水反應(yīng)而逸出氫氣的物質(zhì)。然而,可生成另外的氣體以產(chǎn)生多孔性。適合的這類氣體包括、但不限于氫氣、二氧化碳、氧氣、氮氣、氬氣、氦氣、一氧化碳、甲烷、丙烷及其組合。[0037]在具體的實施方案中,所述致孔劑是鎂金屬顆粒。然而,存在許多在與水混合時生成氫氣的反應(yīng)劑,且任意這類反應(yīng)劑作為致孔劑是可利用的。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到非鎂的金屬例如大部分堿金屬和堿土金屬也可以與水反應(yīng),生成氫氣。具體地,這樣的金屬例如為鐵、鋁、鈉、鋰、鉀、銣、銫、鈁、鈣、鍶、鋇和鈾是適合的非鎂的金屬,它們在本文所述的方法和水泥組合物的一些實施方案中也用作致孔劑。另外適合的是堿土金屬氫化物,它們與水反應(yīng),生成氫氣。此外。許多合金,例如但不限于鎂和釔、鎂和鋅、鎂和鋁或鎂和其他稀土金屬的合金在與水混合時可以生成氫氣,因此而適合于用作本文所述方法和組合物中的致孔劑。然而,為示例性目的描述鎂,因為鎂快速地腐蝕并且在與水混合時快速地形成氣泡。鎂還具有比其它金屬更地適合于水泥用品的小的細(xì)胞毒性。[0038]已知鎂高度易于腐蝕并且易于以粉末形式得到。鎂是哺乳動物體內(nèi)第四位最為豐富的元素,并且其大部分儲存在骨骼中。當(dāng)鎂接觸水時,它逸出氫氣。因此,當(dāng)將鎂顆粒與粉末成分和水性液體混合時,逸出的氫氣氣泡產(chǎn)生至多約lOOOym的瞬時多孔性。不受限制地,通過逸出氫氣產(chǎn)生的孔的尺寸在約100μπι~約lmm的范圍。通過謹(jǐn)慎地改變粉末與液體比,能夠?qū)⑦@種自由流動的物質(zhì)作為包含大孔性的多孔產(chǎn)品注射。[0039]用作致孔劑的鎂優(yōu)選是具有極細(xì)的鎂的篩目數(shù)的球形顆粒形式。優(yōu)選球形顆粒的原因在于它們具有較高的表面積且因此而具有更大的反應(yīng)性。較大的反應(yīng)性能夠使氫氣氣泡從鎂與水的反應(yīng)中形成。另外,顆粒形狀決定孔的形狀。因此,球形鎂顆粒在得到的水泥中生成球形孔。如果在特定的水泥用品中期望不同形狀的孔,則致孔劑顆粒的形狀可以相應(yīng)地選擇。還可以將鎂顆粒過篩成不同尺寸的級分,以便控制得到的水泥的多孔性。[0040]典型的骨水泥通過混合堿性粉末成分與酸性液體成分制備,稱作固化溶液,以便形成由酸-堿反應(yīng)得到的糊料,使其形成固化物質(zhì)。已經(jīng)研發(fā)了這種方法的許多變化形式。例如,如W02013/116457中所述,將所述糊料進(jìn)行微波照射,然后固化并且打碎,以便形成干粉,也稱作微波照射后的粉末(PMP),然后與第二種固化溶液混合,形成輻射輔助的糊料,固化成固化物質(zhì)。在第二種固化溶液中可以包括二氧化硅,以便改善得到的水泥的強度。在一個典型的實例中,第二種固化溶液可以包含約40%的混懸于水中的二氧化硅。此外,如TO2013/116457中所述,固化溶液可以包括生物聚合物,例如殼聚糖,以便改善得到的水泥的強度?;蛘撸诠袒芤褐锌梢园ǘ嗵?,例如藻酸鹽,以便改善水泥的操作性。藻酸鹽在體內(nèi)快速溶解,并且是極為親水性的。包含藻酸鹽傾向于改善得到的水泥的操作性能。此外,添加氧化鎂可以改善得到的水泥的強度。這些生產(chǎn)骨水泥的方法在本文中涉及示例性目的,因為它們尤其有助于在約幾分鐘內(nèi)制備可注射的大孔組合物,但是,可以使用生產(chǎn)涉及使用液體的水泥組合物的任意其它的方法,在優(yōu)選的實施方案中,所述液體是水溶液。這是因為從致孔劑與水的反應(yīng)中形成氫氣的化學(xué)作用尤其適用于生成可注射的大孔組合物。[0041]在制備大孔水泥組合物的任意方法中,向如下物質(zhì)中加入致孔劑顆粒:混合了液體(即固化溶液或第二種固化溶液)的粉末;最終形成固化物質(zhì)的預(yù)混合的糊料;臨與粉末成分混合前的液體;或同時的粉末和液體。在接觸液體時,致孔劑開始與例如水反應(yīng),形成氣泡,例如氫氣氣泡。氣泡嘗試從氣態(tài)溶液中逸出,同時溶液固化,但氣態(tài)溶液固化成固化物質(zhì),然后氣泡可以完全逸出。按照這種方式,氣泡變成得到的固化物質(zhì)中的孔,由此生成多孔的水泥物質(zhì)。由于使用這種方法的孔尺寸,所以水泥物質(zhì)是大孔水泥物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解,可以操作可注射的水泥,使其成形或擠出,同時固化,以便形成期望的形狀,例如配合至期望的塑?;蛭恢谩K鰵鈶B(tài)溶液可以形成大孔單元或磨粉,然后固化。[0042]用于使用鎂的水泥組合物的固化時間可以廣泛改變,且可以是定制的。在一些實施方案中,固化時間約為30秒~1分鐘。這種時間期限允許氫氣氣泡到達(dá)組合物表面。此外,孔屬性可以改變并且可以為特定的應(yīng)用而定制。例如,通過摻入鎂合金,例如與Al、Zn或稀土金屬的合金,改變金屬添加的降解速率和由此的氫氣逸出速率。這由此影響生成的孔的量和尺寸,然后使組合物固化成固化顆粒。[0043]由于鎂是脆性陶瓷制品,所以如果孔過多或孔過大,則存在顆粒碎裂的可能性。為了避免這種情況,應(yīng)當(dāng)制成具有足夠強度的水泥組合物。因此,替代按批次制粒的方法,注射水泥糊料的連續(xù)的方法(包括擠出、然后粉碎)可以是用于生產(chǎn)的方法。該方法的變化形式可以包括將高度多孔性混合物直接注入矯形外科損傷或腔部位。在擠出/注射過程中,基本上所有的鎂粉顆粒完全轉(zhuǎn)化成氫氣氣泡。通過謹(jǐn)慎地選擇鎂顆粒的尺寸和分布,易于控制孔徑沮圍。[0044]粉末與液體比決定水泥組合物的固化時間和固化。因此,可以通過改變水泥的粉末與液體比來調(diào)整大孔水泥組合物的固化時間。按照這種方式,水泥組合物可以為期望的應(yīng)用而定制。例如,相關(guān)技術(shù)人員能夠要求用于填充牙齒空腔的水泥的固化時間,其在一定程度上比用于矯形外科手術(shù)應(yīng)用的水泥的固化時間快。[0045]如果一些應(yīng)用期望特定的水泥組合物的粒度減小,則這類顆粒減小可以通過使用例如瑪瑙杵和乳缽、球磨機、滾筒輾粉機、離心-沖擊式粉碎機和篩、切碎機、磨漿機、滾碾機、流能磨和/或離心-撞擊粉碎機實現(xiàn)。粒度減小是通過一種方法治療骨質(zhì)缺損期望的,該方法包括將固化的水泥打碎成顆粒并且用該顆粒填充骨中的孔或腔。[0046]本文所述的水泥組合物可以用于遞送一種或多種活性劑。適合的活性劑包括、但不限于:例如雙磷酸鹽類、甲狀旁腺激素類、抗菌藥、消炎藥、抗感染藥、抗生素類、抗真菌藥、骨質(zhì)吸收抑制劑、抗病毒藥物、鎮(zhèn)痛藥、化療劑、抗凝血藥、抗組胺藥、抗腫瘤藥、留類和維生素;蛋白質(zhì),包括生長因子,例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)類BMP1、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP10或BMP15;細(xì)胞,例如間質(zhì)干細(xì)胞;核酸,例如microRNAs、反義microRNAs、siRNAs、shRNAs、cDNA和適體;藥物遞送載體(無論是否載有藥物),例如脂質(zhì)體制劑或碳納米管;診斷劑;涉及為釋放離子的材料,例如膠體銀形式的銀離子;生物活性玻璃;及其組合??梢詫⒒钚詣饺氪罂姿嘀械目妆诓⑶以谒嘟到鈺r釋放。[0047]本文公開的水泥組合物特別地用于藥物遞送。本文所述的大孔水泥已經(jīng)增加了遞送藥物的表面積。為了在水泥中加載藥物,將藥物溶于氣態(tài)溶液,然后固化成大孔水泥物質(zhì),或可以將大孔水泥組合物(在其固化之前或之后)浸入包含藥物的溶液或混懸液,然后將該組合物注入或放入解剖學(xué)位置中或其上。然后藥物可從水泥基質(zhì)中被釋放入受試者。導(dǎo)致藥物緩釋的實施方案是可行的。藥物的釋放速率取決于水泥的降解度。因此,可以控制水泥組合物的降解度(例如,通過改變粉末與液體成分以便產(chǎn)生不同的相),以便控制藥物從水泥組合物中的釋放速率?;蛘?,可以通過用聚合物涂敷水泥基質(zhì)實現(xiàn)緩釋,所述聚合物包括PLA/PGA、聚丙烯酸、羥甲基纖維素和/或殼聚糖。作為另一種選擇,藥物可以為親脂性酯的形式,例如?;苌?例如,乙?;ィ员闶顾幬镌谘娱L的時間期限內(nèi)從水泥中釋放,這是在體內(nèi)接觸水泥的生理學(xué)流體中的酯酶活性的結(jié)果。[0048]由水泥組合物指示藥物從水泥中遞送。藥物的釋放取決于組合物的降解速率。因此,較為快速地降解的水泥組合物將以較快的速率釋放藥物。例如,DCPD水泥在一定程度上較為快速地降解,因此而比三斜磷鈣石水泥更快速地釋放藥物。[0049]在一個具體的實施方案中,水泥組合物用于治療或預(yù)防感染,且該組合物包括至少一種抗生素。適合的抗生素包括、但不限于青霉素類、四環(huán)素類、甘氨酰環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、頭孢菌素類、單菌胺類、碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類、噁唑烷酮類及其組合。在一些非限制性實例中,該組合物包括至少一種抗生素,其選自克林霉素、替吉環(huán)素、萬古霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑、阿莫西林、青霉素V、青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、羧芐青霉素、美洛西林、氨芐西林、哌拉西林、巴氨西林、tiearci11in、替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、頭孢替坦、氯碳頭孢、頭孢西丁、碳青霉稀類、左氧氟沙星、洛美沙星(lomefioxacin)、普利馬辛(primaxim)、環(huán)絲氨酸、卡那霉素、雙氯西林、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素、妥布霉素、慶大霉素、新霉素、阿米卡星、craramyein、乃柏欣、紅霉素/磺胺異B惡唑、力確興、鏈霉素、妥布霉素、頭孢噻聘、頭孢呋辛、頭孢唑啉(〇61^2〇1;[116)、頭孢布騰(06打;[1311〖611)、頭孢唑0虧、頭孢克洛、頭孢哌酮(cefopoerazone)、頭孢丙稀、頭孢輕氨節(jié)、頭孢他啶、甲氧節(jié)啶/磺胺甲噁挫、頭孢氨節(jié)、頭孢唑林、頭孢孟多酯鈉、頭孢吡肟、頭孢尼西、磺胺嘧啶、諾氟沙星、依諾沙星、頭孢地尼、環(huán)絲氨酸、頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢他啶、克拉霉素、地紅霉素、烏洛托品、乙硫異煙胺、曲氟沙星(trovafioxacin)、司帕沙星、干擾素-α、茚地綱韋、更昔洛韋、膦甲酸、拉米夫定、泛昔洛韋、金剛燒乙胺、扎西他濱、干擾素、茚地那韋、更昔洛韋、沙奎那韋、利托那韋、利巴韋林、紅霉素、醋竹桃霉素、阿奇霉素、eliiidamycin、粘菌素、兩性霉素Β、氟胞嘧啶、氟康唑、灰黃霉素、格帕沙星、灰黃霉素超微粒(1111:抑111;[01'08丨2681^860;^1¥;[11)、特比萘芬、酮康唑、克霉唑、氨苯砜、地拉韋啶、齊多夫定(ziduvudine)、金剛烷胺、帕利珠單抗、伐昔洛韋、去羥肌苷、奈非那韋、奈韋拉平、利巴韋林、西多福韋、乙胺嘧啶、甲硝唑、呋喃唑酮、阿托伐醌、司他夫定、lamiduvine、阿昔洛韋、咪康唑(mionazole)、制霉菌素、伊曲康唑、氯喹、乙胺嘧啶、甲氟喹、羥氯喹、卷曲霉素、撲滅司林、克羅米通、林旦、氟尿嘧啶、乙胺丁醇、利福布汀、異煙肼、氨基水楊酸、利福噴汀、吡嗪酰胺、過氧苯甲酰(coenzoylperoxide)、葡萄糖酸氯己定、氧氯苯磺酸鈉、過氧苯甲酰、利福平、利福平/異煙肼、利福平/異煙肼/吡嗪酰胺、呋喃妥因、利奈唑胺、呋喃妥因、磷霉素、萘啶酸、阿托品、土霉素/磺胺甲噻二唑/非那吡啶、莫匹羅星、氯霉素(。1110抑11^|11611;[031)、新霉素/多粘菌素、丨;1^11161:0??;[111/^0171:115^;[11、妥布霉素/地塞米松、阿糖腺苷(vidatabine)、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺醋酰、莫匹羅星、聚維酮碘(povidoneodine)、慶大霉素、制霉菌素、氯霉素、桿菌肽、硫康唑、特比萘芬、四氯水楊酰苯胺、甲硝唑、雙唑泰栓(metronidazole)、環(huán)吡司胺、克霉唑、克霉唑/倍他米松、布替萘芬、克霉唑、nattifine、奧昔康唑、硒、益康唑、噴昔洛韋及其藥學(xué)上可接受的鹽。[0050]在另一個具體的實施方案中,所述水泥組合物特別地用于使骨折愈合,且該組合物包括BMP2或BMP7的至少一種。在另一個具體的實施方案中,所述水泥組合物用于預(yù)防或處置骨質(zhì)疏松癥,且該組合物包括選自利塞膦酸鹽、羥乙磷酸鹽、阿屈膦酸鹽、特立帕肽、阮內(nèi)酸鍶、雷洛昔芬、地舒單抗和降鈣素的藥物。[0051]各種非藥物的添加劑可以包括在本文所述的任意水泥組合物中,以調(diào)整其特性和生成的固化水泥的特性。適合的添加劑的實例包括、但不限于蛋白質(zhì)、骨誘導(dǎo)性和/或骨傳導(dǎo)性材料、X-射線遮光劑例如磷酸鍶或氧化鍶、支持或強化填充劑材料、晶體生長調(diào)節(jié)劑、粘度改進(jìn)劑、另外的孔形成劑、色變劑、浸漬液體、羧化物、羧酸、羥基酸、金屬離子或其混合物。適合的另外的添加劑包括能夠調(diào)整固化時間(例如焦磷酸鹽類或硫酸鹽類)、增加注射能力或內(nèi)聚力(例如疏水性聚合物,如膠原蛋白)或改變?nèi)苊洉r間的物質(zhì)。[0052]除遞送藥物或另外的活性劑外,本文所述的大孔水泥組合物可以用于任意骨水泥用品。作為非限制性實例,所述大孔水泥組合物可以:用作其中骨可能有缺陷的骨骼區(qū)域中的骨填充劑;用于填充、加強和/或重建上頌面的骨組織缺陷,包括用于牙周、口腔和顱-上頌面的應(yīng)用;適度填充入骨骼系統(tǒng)的骨空隙或間隙即骨端、骨盆和脊柱),包括用于使用或不使用適合的穩(wěn)定硬件的后外側(cè)的脊柱融合術(shù)或脊椎強化手術(shù);用于填充可能選自因手術(shù)產(chǎn)生的骨質(zhì)缺陷或因?qū)堑膭?chuàng)傷性損傷導(dǎo)致的骨質(zhì)缺陷中的缺陷;用于愈合骨折;用作牙齒中的填充材料;在肽植入物上涂敷;以及,加入到硫酸鈣脫水物(CSD)水泥中以便顯著地增加CSD水泥的各種特性。大孔水泥組合物可以提供骨孔隙填料,其在愈合過程中被骨吸收并且被骨替代。[0053]大孔水泥組合物可以以各種形式被提供給使用者,包括作為粉末或粉末混合物,隨后與溶劑混合,制成漿料或磨粉;或作為預(yù)混合的磨粉,其可以包含非水的增充劑,例如但不限于甘油和/或丙二醇。預(yù)混合的磨粉能夠使水泥在接觸水時固化。在這類實施方案中,可以向致孔劑中加入水,以便引入多孔性。此外,本文所述的任意水泥組合物可以通過注射遞送。即,可以將水泥組合物轉(zhuǎn)入注射器,以便注入哺乳動物體內(nèi),然后完全固化。從而,可以使用將水泥導(dǎo)入體內(nèi)的儀器或在其中提供水泥組合物。這類儀器的實例包括、但不限于注射器、經(jīng)皮裝置、插管、生物相容性袋、齒管(dentula)、擴孔鉆、銼刀或本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它形式。還應(yīng)當(dāng)理解,本文所述的水泥組合物可以被遞送入體內(nèi),例如以通過體內(nèi)過程將轉(zhuǎn)化成本文公開的大孔水泥組合物的形式。[0054]本文公開的水泥組合物還可以由使用者(包括技術(shù)人員,例如外科醫(yī)師、獸醫(yī)或牙醫(yī))通過包含一種或多種關(guān)鍵成分的試劑盒利用。這類試劑盒的非限制性實例包含在一個容器中的干燥的均勻粉末(由粉末成分和鎂顆粒組成)和在另一個容器中的液體成分,其中所述容器可以存在于組合構(gòu)造中,也可以不存在于組合構(gòu)造中。許多另外的試劑盒是可能的,例如,包含預(yù)先混合的磨粉(而不是粉末)和固化溶液的試劑盒、以及包括用于注射由這類試劑盒的組分形成的用于注射大孔水泥組合物的注射器或多個注射器的試劑盒。所述試劑盒典型地還包括使用試劑盒的組分來實施發(fā)明方法的說明書。一般使用適合的記錄媒體記錄用于實施本發(fā)明方法的說明書。例如,說明書可以作為包裝插頁存在于試劑盒中,或在試劑盒的容器或其成分的標(biāo)簽上。在另外的實施方案中,說明書作為電子儲存數(shù)據(jù)文件存在于適合的計算機可讀取儲存介質(zhì)中,例如CD-ROM、閃存或磁盤。在另外的實施方案中,提供不存在于試劑盒中的說明書,而為用于從遠(yuǎn)距離來源中得到說明書的方式,例如通過互聯(lián)網(wǎng)。該實施方案的實例是包括網(wǎng)址的試劑盒,其中說明書可以是可視的和/或可以下載說明書。當(dāng)使用這種說明書時,用于得到說明書的這種方式被記錄在適合的底物上。[0055]形成如本文所述的大孔水泥組合物的成分可以作為包裝成分存在。所述水泥一般在無菌條件下提供或使用。滅菌可以提供幾種方法進(jìn)行,例如輻射滅菌(例如γ射線輻射)、干熱滅菌或化學(xué)低溫殺菌。[0056]實施例[0057]實施例1[0058]稱出0.05克的純鎂粉(-60目),加入乳缽中。然后向乳缽中加入0.05克的氧化鎂與2克的PCT公開號W02013/116457使用的微波照射的CaP水泥粉。使用瑪瑙杵充分混合粉末,得到均勻反應(yīng)體系。最終,向該混合物中加入0.5ml水和1.5ml二氧化娃溶液,使用瑪瑙件手動混合。在全部粉末接觸水后,停止使用瑪瑙杵。這使反應(yīng)進(jìn)行,并且由于氫氣氣泡逸出,由此在該物質(zhì)中遍在生成孔,沒有任何痕量的鎂遺留。在反應(yīng)發(fā)生后,大孔顆粒在約2小時后達(dá)到最佳強度。然后將該顆粒放入水浴。24小時后,水泥保持完整且保留其強度,不會粉碎成粉末。[0059]實施例2[0060]由氫氧化|丐(98%〇3(0!1)2,?181161',?3;[1']^?¥11,即,作為|丐源,與固化溶液一起)合成微波照射后的粉末(PMP)。PMP由18.4gCa(0H)2和4.6gMg(0H)2組成。該比例可以改變,以形成不同收率的不同批量尺寸。通過合并碳酸氫鈉(NaHC03,Spectrum,CAS:144-55-8)、去離子水和磷酸(H3P〇4,Spectrum,CAS:7664-38-2)制備固化溶液。為了得到180ml完整的固化溶液,該固化溶液分別由24g碳酸氫鈉、24mlDI水(去離子水)和156ml磷酸組成。通過使用乳缽和研件手動混合氫氧化媽與固化溶液,制備PMP。例如,通過將18.4g氫氧化媽和4.6g氫氧化鎂分散于30ml固化溶液中,并且在固化溶液中經(jīng)充分混合完全混合粉末1分鐘,制備批量的PMP。然后將得到的糊料用使用120瓦功率的微波照射9分鐘來將水泥脫水,以便終止反應(yīng)。用乳缽和研杵粉碎得到的硬的糊料,最終研磨成細(xì)粉。這種PMP粉末用于隨后的實施例,以便制備大孔組合物。[0061]實施例3[0062]將如上述合成的PMP與球形Mg顆粒(〈325目;平均~45μπι直徑)按照如下表1中描述的組成混合。[0063]表1具有Mg顆粒的ΡΜΡ組合物[0064][0065]用乳缽和研杵適度混合上述組合物。當(dāng)Mg顆粒溶解時,同時逸出出氣。在2-3分鐘內(nèi),該組合物開始固化,同時生成約500μπι直徑的大孔。可以在圖1A-1B的照片中觀察到由氫氣逸出形成的孔??梢詫⑦@些物質(zhì)注入到帶有孔的薄管中,仍然在原位逸出氣體,然后固化。在完全固化后,顆粒具有足夠的操作強度。得到的固化顆粒的照片如圖2A-2F所示。通過該方法制成的大孔組合物的X-射線粉末衍射圖如圖3所示。圖4A-4J是由該方法得到的固化顆粒的SEM圖像。這些SEM圖像顯示在固化顆粒中形成的孔的不同尺寸。[0066]實施例4[0067]重復(fù)實施例3的操作,其中組成稍有不同,如下表2所示。[0068]表2具有Mg顆粒和高體積水的ΡΜΡ組合物[0069]'[0070]~按照與上述相同的方式制備該組合物,如上述實施例中所述,孔在原位生成。在添_加更多水的情況下。固化時間增加。然而,強度因大孔生長利用了更多時間而下降。[0071]實施例5[0072]為了增強大孔樣品的強度,將MgO和膠體二氧化碳(HS_40,WRGrace)摻入樣品。該組合物如下表3中所述。[0073]表3具有膠體二氧化硅和MgO的PMP組合物[0074][0075]這種材料在固化和原位產(chǎn)生大孔方面具有上述實施例中的所有屬性。另外,盡管存在大孔,但是該組合物具有高強度。這種水泥極為良好和相當(dāng)快速地固化,從而產(chǎn)生巨大的多孔性和強度。[0076]實施例6[0077]通過按照1:1的比例混合PMP與磷酸鎂和作為液體的pH為4.0的緩沖的HS_40(混懸于水中的膠體二氧化硅),得到具有增強的強度的另一種組合物。該組合物如下表4中所述。[0078]表4具有MgP和膠體二氧化硅的PMP組合物[0079][0080]在一些情況中酸性介質(zhì)是重要的。通過按照1:1比例混合PMP和MgP,可以保留上述組合物的所有屬性。[0081]實施例7[0082]將實施例6的組合物通過向其中添加藻酸鹽而進(jìn)一步改變。藻酸鹽增強了操作強度和細(xì)胞生長。該組合物如下表5中所述。[0083]表5具有藻酸鹽的PMP組合物Γηηβ/??[0085]~樣品幾乎在約30秒~約2分鐘的時間內(nèi)即刻固化。幾分鐘后將該組合物放入去離,子水水中,并且保持其結(jié)構(gòu)。得到的水泥具有非常大的操作特性。該水泥的強度極高。[0086]上述實施例中定義了本文公開的方法的一些實施方案。應(yīng)當(dāng)理解,這些實施例僅作為示例給出,同時表示本發(fā)明的具體實施方案。從上述討論和這些實施例中,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本公開的必需特征,且在不脫離其精神和范圍的情況下,可以進(jìn)行各種改變和變型以使本文所述的組合物和方法適應(yīng)不同的用途和條件??梢栽诓幻撾x本公開的主要范圍的情況下進(jìn)行各種改變并且可以用等效要素替代其要素。此外,可以在不脫離其主要范圍的情況下進(jìn)行許多變型以使具體情況或材料適應(yīng)本公開的教導(dǎo)?!局鳈?quán)項】1.大孔水泥組合物,包含由逸出氫氣法制成的孔,其中該孔的尺寸在約100μπι~約1mm的范圍。2.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,其中所述逸出氫氣法是金屬與水在液體中的反應(yīng)。3.權(quán)利要求2的大孔水泥組合物,其中所述金屬選自鎂、鐵和鋁。4.權(quán)利要求2的大孔水泥組合物,其中所述金屬是鎂。5.權(quán)利要求4的大孔水泥組合物,其中鎂是球形顆粒的形式。6.權(quán)利要求5的大孔水泥組合物,其中鎂顆粒的直徑為約45μπι。7.權(quán)利要求2的大孔水泥組合物,其中鎂存在于具有Α1、Ζη或稀土金屬的一種或多種的合金中。8.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,其中所述液體還包含二氧化硅。9.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,其中該大孔水泥組合物還包含生物聚合物或多糖。10.權(quán)利要求9的大孔水泥組合物,其中該大孔水泥組合物包含藻酸鹽。11.權(quán)利要求9的大孔水泥組合物,其中該大孔水泥組合物包含殼聚糖。12.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,其中微波處理后的粉末包括已用微波照射了的磷酸鈣。13.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,其中該大孔水泥組合物包含磷酸鈣,所述磷酸鈣選自三斜磷鈣石、透鈣磷石、羥磷灰石、磷酸四鈣、磷酸三鈣和磷酸八鈣。14.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,其中該大孔水泥組合物包含磷酸鎂。15.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,其中該水泥組合物包含摻雜鍶的磷酸鈣或摻雜鍶的磷酸鎂。16.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,其中該水泥組合物在逸出氫氣法的過程中是可注射的。17.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,還包含孔中的藥物分子。18.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,還包含抗生素。19.權(quán)利要求18的大孔水泥組合物,其中所述抗生素選自:克林霉素、替吉環(huán)素、萬古霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑、阿莫西林、青霉素V、青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、羧芐青霉素、美洛西林、氨芐西林、哌拉西林、巴氨西林、tiearci11in、替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、頭孢替坦、氯碳頭孢、頭孢西丁、碳青霉烯類、左氧氟沙星、洛美沙星、普利馬辛、環(huán)絲氨酸、卡那霉素、雙氯西林、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、土霉素、妥布霉素、慶大霉素、新霉素、阿米卡星、craramyein、乃柏欣、紅霉素/磺胺異噁唑、力確興、鏈霉素、妥布霉素、頭孢噻肟、頭孢呋辛、頭孢唑啉、頭孢布騰、頭孢唑肟、頭孢克洛、頭孢哌酮、頭孢丙烯、頭孢羥氨芐、頭孢他啶、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢孟多酯鈉、頭孢吡肟、頭孢尼西、磺胺嘧啶、諾氟沙星、依諾沙星、頭孢地尼、環(huán)絲氨酸、頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢他啶、克拉霉素、地紅霉素、烏洛托品、乙硫異煙胺、曲氟沙星、司帕沙星、干擾素_α、茚地綱韋、更昔洛韋、膦甲酸、拉米夫定、泛昔洛韋、金剛燒乙胺、扎西他濱、干擾素-β、茚地那韋、更昔洛韋、沙奎那韋、利托那韋、利巴韋林、紅霉素、醋竹桃霉素、阿奇霉素、eliiidamycin、粘菌素、兩性霉素Β、氟胞嘧啶、氟康唑、灰黃霉素、格帕沙星、灰黃霉素超微粒、特比萘芬、酮康唑、克霉唑、氨苯砜、地拉韋啶、齊多夫定、金剛烷胺、帕利珠單抗、伐昔洛韋、去羥肌苷、奈非那韋、奈韋拉平、利巴韋林、西多福韋、乙胺嘧啶、甲硝唑、呋喃唑酮、阿托伐醌、司他夫定、lamiduvine、阿昔洛韋、咪康唑、制霉菌素、伊曲康唑、氯喹、乙胺嘧啶、甲氟喹、羥氯喹、卷曲霉素、撲滅司林、克羅米通、林旦、氟尿嘧啶、乙胺丁醇、利福布汀、異煙肼、氨基水楊酸、利福噴汀、吡嗪酰胺、過氧苯甲酰、葡萄糖酸氯己定、氧氯苯磺酸鈉、過氧苯甲酰、利福平、利福平/異煙肼、利福平/異煙肼/吡嗪酰胺、咲喃妥因、利奈唑胺、呋喃妥因、磷霉素、萘啶酸、阿托品、土霉素/磺胺甲噻二唑/非那吡啶、莫匹羅星、氯霉素、新霉素/多粘菌素、tfimetorpim/polythyxin、妥布霉素/地塞米松、阿糖腺苷、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺醋酰、莫匹羅星、聚維酮碘、慶大霉素、制霉菌素、氯霉素、桿菌肽、硫康唑、特比萘芬、四氯水楊酰苯胺、甲硝唑、雙唑泰栓、環(huán)吡司胺、克霉唑、克霉唑/倍他米松、布替萘芬、克霉唑、nattifine、奧昔康唑、硒、益康唑、噴昔洛韋及其藥學(xué)上可接受的鹽。20.權(quán)利要求1的大孔水泥組合物,還包含生長因子。21.權(quán)利要求20的大孔水泥組合物,其中所述生長因子選自BMP1、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP10和BMP15〇22.水泥組合物,包含:粉末成分;液體成分;和能與所述液體成分反應(yīng)生成氣體的致孔劑,其中將所述粉末成分與所述致孔劑和所述液體成分混合,形成氣態(tài)溶液,使所述氣體溶液固化成固化多孔物質(zhì)。23.水泥組合物,其可通過整體方法轉(zhuǎn)化成權(quán)利要求1的大孔水泥組合物。24.可注射的水泥組合物,包含大孔。25.氣態(tài)溶液,包含氫氣氣泡和球形鎂顆粒。26.水泥組合物的制備方法,包括:混合粉末成分與液體成分和金屬,形成氣態(tài)溶液,其中所述金屬能與水在液體中反應(yīng)而生成氫氣;和使所述氣態(tài)溶液固化成固化多孔物質(zhì),其中所述氫氣氣泡在固化物質(zhì)中生成孔。27.水泥組合物的制備方法,包括:混合粉末成分與固化溶液,形成糊料;用微波照射所述糊料,形成微波照射后的粉末;混合微波照射后的粉末與鎂顆粒和液體,在氣態(tài)溶液中形成氫氣氣泡;和使所述氣態(tài)溶液固化成固化多孔物質(zhì),其中所述氫氣氣泡在固化多孔物質(zhì)中生成孔。28.權(quán)利要求27的方法,其中所述液體包含二氧化硅。29.權(quán)利要求26或27的方法,其中將藻酸鹽或殼聚糖的至少一種與微波照射后的粉末、鎂顆粒和液體混合。30.權(quán)利要求26或27的方法,其中所述糊料的固化與所述氣態(tài)溶液中氫氣氣泡的生成同時發(fā)生。31.權(quán)利要求26或27的方法,其中所述組合物通過注射器擠出,而孔在所述氣態(tài)溶液中由氫氣氣泡形成。32.由上述權(quán)利要求任一項的方法得到的產(chǎn)品。33.骨植入體,包含權(quán)利要求1的大孔水泥組合物。34.用于制備大孔水泥組合物的試劑盒,包括:容納包含微波照射后的粉末和鎂的均勾粉末的第一容器;和容納水性液體的第二容器。35.權(quán)利要求34的試劑盒,還包含注射器?!疚臋n編號】A61C5/04GK105828742SQ201480069558【公開日】2016年8月3日【申請日】2014年11月21日【發(fā)明人】S·B·巴杜利,周歡,A·K·阿加瓦爾,V·K·戈爾,S·薩利赫【申請人】托萊多大學(xué)
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