專利名稱：：雙環(huán)氧代吡啶和氧代嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列5-6元稠環(huán)雙環(huán)雜芳族衍生物、含有它們的組合物、它們的制備方法以及它們在醫(yī)學(xué)中的用途。免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)涉及通過細(xì)胞間接觸(例如整聯(lián)蛋白與其受體的相互作用)以及通過細(xì)胞間信號分子來控制和協(xié)調(diào)各種相互作用的各種細(xì)胞類型。涉及到許多不同的信號分子，包括細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞、趨化因子和生長因子。細(xì)胞通過包括蛋白激酶、磷酸酶和磷脂酶在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)信號機(jī)制，響應(yīng)這樣的細(xì)胞間信號分子。存在5類蛋白激酶，其中重要的激酶是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶[Hunter，T.，MethodsinEnzymology(ProteinKinaseClassification(蛋白激酶分類))第3頁，Hunter，T.和Sefton，B.M.編輯，第200卷，AcademicPress；SanDiego，1991]。絲氨酸/蘇氨酸激酶的一個亞類是促細(xì)胞分裂原活化蛋白(MAP)激酶，其中存在至少3個在序列和激活環(huán)大小方面不同的家族[Adams，J.L.等，ProgressinMedicinalChemistry第1-60頁，King，F(xiàn).D.和Oxford，A.W.編輯，第38卷，ElsevierScience，2001]細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-JunNH2末端激酶或應(yīng)激活化激酶(JNK或SAP激酶)和具有蘇氨酸-甘氨酸-酪氨酸(TGY)激活基序的p38激酶。JNK和p38MAP激酶均主要經(jīng)應(yīng)激刺激而活化，所述應(yīng)激刺激包括但不限于促炎細(xì)胞因子例如腫瘤壞死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)、紫外線、內(nèi)毒素以及化學(xué)或滲透休克。p38的四種同種型已有描述(p38α/β/γ/δ)。人p38α酶最初被鑒定為細(xì)胞因子-抑制性抗炎藥(CSAID)的一個靶，并且所發(fā)現(xiàn)的兩種同工酶最初被稱為CSAID結(jié)合蛋白-1(CSBP-1)和CSBP-2[Lee，J.C.等，Nature(London)1994，372，739-46]。CSBP-2現(xiàn)在一般被稱為p38α，并且由于在小鼠和人類中均是保守的兩個外顯子的差別剪接而在25個氨基酸的內(nèi)部序列中與CSBP-1不同[McDonnell，P.C.等，Genomics1995，29，301-2]。CSBP-1和p38α廣泛表達(dá)，并且就組織分布、激活分布型、底物選擇或CSAID結(jié)合而論，這兩個同種型之間并沒有差別。第二個同種型是與p38α有70％同一性的p38β。p38β的第二種形式(稱為p38β2)也是已知的，據(jù)認(rèn)為，在這兩種形式中p38β2是主要的形式。p38α和p38β2在許多不同的組織中表達(dá)。然而，在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，p38α有超優(yōu)勢激酶活性[Lee，J.C.，(出處同上)；Jing，Y.等，J.Biol.Chem.1996，271，10531-34；Hale，K.K.等，J.Immun.1999，162，4246-52]。p38γ和p38δ(也分別稱為SAP激酶-3和SAP激酶-4)分別與p38α有～63％和～61％同源性，p38γ主要在骨骼肌中表達(dá)，而p38δ存在于睪丸、胰腺、前列腺、小腸和某些內(nèi)分泌組織中。所有p38同源物和剪接變異體都含有包括一個Thr-Gly-Tyr基序的12個氨基酸激活環(huán)。通過雙特異性上游激酶而使TGY基序中的Thr-180和Tyr-182兩者發(fā)生雙重磷酸化對于p38的活化是必需的，并且導(dǎo)致這些酶的比活增加＞1000倍[Doza，Y.N.等FEBSLett.，1995，364，7095-8012]。通過MKK6并在某些條件下，通過相關(guān)酶MKK3實(shí)現(xiàn)這種雙重磷酸化作用(參見圖1)[Enslen，H.等J.Biol.Chem.，1998，273，1741-48]。MKK3和MKK6同屬于一個稱為MAPKK(促細(xì)胞分裂原活化蛋白激酶激酶)的酶家族，MAPKK進(jìn)而被另外也稱為MAP3K的MAPKKK(促細(xì)胞分裂原活化激酶激酶激酶)活化。幾種MAP3K由于被包括環(huán)境脅迫、炎性細(xì)胞因子和其它因子在內(nèi)的各種各樣的刺激活化而被鑒定出來。MEKK4/MTK1(MAP或ERK激酶激酶/MAP3激酶-1)、ASK1(細(xì)胞凋亡受激激酶)和TAK1(TGF-β-活化激酶)是其中某些鑒定為MAPKK上游激活序列的酶。據(jù)認(rèn)為，MEKK4/MTK1被幾個GADD-45-樣基因活化，該基因在響應(yīng)環(huán)境刺激被誘導(dǎo)，并且最終導(dǎo)致p38活化[Takekawa，M.和Saito，H.Cell，1998，95，521-30]。已經(jīng)表明，TAK1在響應(yīng)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)時激活MKK6。據(jù)認(rèn)為，TNF刺激的p38活化由TRAF2[TNF受體相關(guān)因子]和Fas銜接蛋白Daxx的募集介導(dǎo)，從而導(dǎo)致激活A(yù)SK1，隨后激活p38。已鑒定出p38的幾種底物，包括其它激酶[例如MAPK活化蛋白激酶2/3/5(MAPKAP2/3/5)、p38調(diào)節(jié)/活化蛋白激酶(PRAK)、MAP激酶-相互作用激酶1/2(MNK1/2)、促細(xì)胞分裂原和應(yīng)激活化蛋白激酶1(MSK1/RLPK)和核糖體S6激酶-B(RSK-B)]、轉(zhuǎn)錄因子[例如轉(zhuǎn)錄激活因子2/6(ATF2/6)、單核細(xì)胞-增強(qiáng)子因子-2A/C(MEF2A/C)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、Elk1和Sap-1a1]和其它底物[例如cPLA2，p47phox]。MAPKAPK2在響應(yīng)環(huán)境脅迫時被p38活化。缺乏MAPKAPK2的工程小鼠在響應(yīng)脂多糖(LPS)時不產(chǎn)生TNF。幾種其它細(xì)胞因子例如IL-1、IL-6、IFN-g和IL-10的產(chǎn)生也被部分抑制[Kotlyarov，A.等NatureCellBiol.1999，1，94-7]。此外，來自p38α裸鼠胚胎干細(xì)胞的MAPKAPK2在響應(yīng)應(yīng)激時不被激活，并且這些細(xì)胞在響應(yīng)IL-1時不產(chǎn)生IL-6[Allen，M.等，J.Exp.Med.2000，191，859-69]。這些結(jié)果表明，MAPKAPK2不僅對于TNF和IL-1的產(chǎn)生是必需的，而且對于由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的信號也是必需的。另外，MAPKAPK2/3磷酸化，從而調(diào)節(jié)參與細(xì)胞骨架再組構(gòu)的熱激蛋白HSP25和HSP27。p38的幾種小分子抑制劑在低μM范圍的濃度下抑制人單核細(xì)胞中IL-1和TNF的合成已有報道[Lee，J.C.等，Iht.J.Immunopharm.1988，10，835]，并且在抵抗環(huán)加氧酶抑制劑的動物模型中表現(xiàn)出活性[Lee，J.C.等，AnnalsN.Y.Acad.Sci.1993，696，149]。另外，已知這些小分子抑制劑也減少包括IL-6、IL-8、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和環(huán)加氧酶-2(COX-2)在內(nèi)的各種促炎蛋白的合成。TNF誘導(dǎo)的磷酸化作用和胞質(zhì)PLA2的活化、TNF誘導(dǎo)的VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)以及IL-1刺激的膠原蛋白酶和基質(zhì)溶素的合成也受到p38的這類小分子抑制劑的抑制[Cohen，P.TrendsCellBiol.1997，7，353-61]。包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的許多細(xì)胞都產(chǎn)生TNF和IL-1。過量的和不受調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生與許多疾病狀態(tài)有關(guān)，包括節(jié)段性回腸炎(Crohn′sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)疾病、中毒性休克綜合征、內(nèi)毒素性休克、膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺部炎癥疾病、硅肺、肺部結(jié)節(jié)病、腦型瘧、瘢痕組織形成、瘢痕疙瘩形成、因感染(例如流感)引起的發(fā)熱和肌痛、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)性惡病質(zhì)、感染或惡性腫瘤繼發(fā)性惡病質(zhì)、AIDS或AIDS相關(guān)綜合征。過量的和不受調(diào)節(jié)的IL-1產(chǎn)生與以下疾病有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、惡病質(zhì)、賴特綜合征(Reiter′s綜合征)、內(nèi)毒素血癥、中毒性休克綜合征、結(jié)核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性和其它急性或慢性炎性疾病例如由內(nèi)毒素誘發(fā)的炎癥反應(yīng)或炎性腸疾病。另外，IL-1與糖尿病和胰β細(xì)胞相關(guān)[Dinarello，C.A.J.ClinicalImmunology，1985，5，287-97]。IL-8是由包括內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞類型產(chǎn)生的趨化因子。IL-1、TNF和LPS全都誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8。已經(jīng)表明，體外IL-8具有包括針對嗜中性粒細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的趨化物在內(nèi)的多種功能。也已經(jīng)顯示，IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性粒細(xì)胞表面的表達(dá)，無需從頭蛋白質(zhì)合成，因而可引起嗜中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附增加。許多疾病的特征為大量嗜中性粒細(xì)胞浸潤。來自嗜堿性粒細(xì)胞的組胺釋放(在過敏性個體和正常個體兩者中)由IL-8誘導(dǎo)，來自嗜中性粒細(xì)胞的溶酶體酶釋放和呼吸爆發(fā)也是如此。IL-1和TNF以及其它白細(xì)胞源性細(xì)胞因子一起作為重要的和關(guān)鍵性的炎性介質(zhì)的中心作用已有詳細(xì)記載。已經(jīng)表明并且預(yù)期對這些細(xì)胞因子的抑制在控制、緩解或減輕這些疾病狀態(tài)中的許多疾病狀態(tài)方面是有益的。p38在信號分子介導(dǎo)細(xì)胞外至細(xì)胞內(nèi)信號的級聯(lián)方面占據(jù)的中心位置及其不僅影響IL-1、TNF和IL-8的產(chǎn)生而且影響其它促炎蛋白(例如IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原蛋白酶和基質(zhì)溶素)的合成和/或作用，使其成為一種被小分子抑制劑抑制的有吸引力的靶，預(yù)期這樣的抑制將會是一種非常有效的調(diào)節(jié)過量和破壞性激活免疫系統(tǒng)的機(jī)制。這樣一種預(yù)期得到對于p38激酶抑制劑描述的有效和不同抗炎活性的支持[Adams，(出處同上)；Badger等，J.Pharm.Exp.Ther.1996，279，1453-61；Griswold等，Pharmacol.Comm.，1996，7，323-29]。日本專利申請?zhí)朖P09059276描述了一系列具有除草劑效用的吡嗪并吡啶酮(pyrazalopyridinone)和類似物?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一組這樣的化合物所述化合物為p38激酶(p38α、β、δ和γ)及其同種型和剪接變異體、尤其是p38α、p38β和p38β2的有效選擇性抑制劑。因此，所述化合物可用于醫(yī)學(xué)，例如用于預(yù)防和治療如本文中所述的免疫性疾病或炎性疾病。因此，依照本發(fā)明的一個方面，我們提供一種式(1a)或(1b)的化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，或其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團(tuán)；Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；X為-O-或-S-原子或-NH-基團(tuán)或取代的N原子；每個Y獨(dú)立地為N原子或CH基團(tuán)或取代的C原子；n為0或整數(shù)1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團(tuán)；Cy1為氫原子或任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；Ar為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；所述化合物用于制備預(yù)防或治療p38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙的藥物。本發(fā)明也涉及一種用于預(yù)防或治療有需要的哺乳動物的p38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙的式(1a)或(1b)化合物。本發(fā)明也涉及一種用于預(yù)防或治療有需要的哺乳動物的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或障礙的式(1a)或(1b)化合物。更準(zhǔn)確地講，本發(fā)明涉及一種抑制有需要的哺乳動物體內(nèi)產(chǎn)生IL-1的方法。更準(zhǔn)確地講，本發(fā)明涉及一種抑制有需要的哺乳動物體內(nèi)產(chǎn)生IL-6的方法。更準(zhǔn)確地講，本發(fā)明涉及一種抑制有需要的哺乳動物體內(nèi)產(chǎn)生IL-8的方法。更準(zhǔn)確地講，本發(fā)明涉及一種抑制有需要的哺乳動物體內(nèi)產(chǎn)生TNF的方法。更準(zhǔn)確地講，本發(fā)明涉及給予哺乳動物有效量的一種p38激酶或細(xì)胞因子、準(zhǔn)確地講是IL-1、IL-6、IL-8或TNF的抑制劑即式(1a)或(1b)化合物。本發(fā)明的化合物是有效的選擇性p38激酶(包括它們的所有同種型和剪接變異體)抑制劑。更準(zhǔn)確地講，本發(fā)明的化合物是p38α、p38β和p38β2的抑制劑。通過采用諸如下文實(shí)施例中介紹的那些實(shí)驗(yàn)，可以簡便地測定所述化合物以這種方式發(fā)揮作用的能力。式(1)化合物可用于調(diào)節(jié)p38激酶的活性，尤其是可用于預(yù)防和治療人類或其它哺乳動物的任何p38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙。本發(fā)明延伸至這樣的用途，并且延伸至所述化合物在制備用于治療這類疾病或障礙的藥物中的用途。此外，本發(fā)明延伸至給予人有效量的一種p38抑制劑，以治療任何這樣的疾病或障礙。本發(fā)明也延伸至預(yù)防或治療人或其它哺乳動物的其中p38激酶起作用的任何疾病或障礙，包括由過量的和不受調(diào)節(jié)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生引起的病癥，包括例如過量的和不受調(diào)節(jié)的TNF、IL-1、IL-6和IL-8產(chǎn)生引起的病癥。本發(fā)明延伸至這樣的用途，并且延伸至所述化合物在制備用于治療這樣的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或障礙的藥物中的用途。此外，本發(fā)明延伸至給予人有效量的一種p38抑制劑，以治療任何這樣的疾病或障礙。其中p38激酶直接起作用或者通過促炎細(xì)胞因子(包括細(xì)胞因子TNF、IL-1、IL-6和IL-8)間接起作用的疾病或障礙包括但不限于自身免疫病、炎性疾病、破骨病、增生性疾病、神經(jīng)變性性疾病、病毒性疾病、變態(tài)反應(yīng)、感染性疾病、心臟病發(fā)作、血管生成疾病、再灌注/中風(fēng)性局部缺血、血管增生、器官低氧、心臟肥大、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和與前列腺素內(nèi)過氧化物酶合成酶-2(COX-2)相關(guān)的病癥?？深A(yù)防或治療的自身免疫病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、腎小球性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病(Grave′sdisease)、溶血性貧血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、特發(fā)性皮炎、移植物抗宿主疾病或牛皮癬。本發(fā)明進(jìn)一步延伸至具體的自身免疫病即類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。可預(yù)防或治療的炎性疾病包括但不限于哮喘、變態(tài)反應(yīng)、呼吸窘迫綜合征或急性或慢性胰腺炎?？深A(yù)防或治療的破骨病包括但不限于骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨病。可預(yù)防或治療的增生性疾病包括但不限于急性或慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)、轉(zhuǎn)移性黑素瘤和多發(fā)性骨髓瘤?？深A(yù)防或治療的神經(jīng)變性性疾病包括但不限于帕金森病、早老性癡呆(Alzheimer′sdisease)、腦缺血或由創(chuàng)傷性損傷引起的神經(jīng)變性性疾病?？深A(yù)防或治療的病毒性疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎?？深A(yù)防或治療的感染性疾病包括但不限于膿毒性休克、膿毒病和志賀氏菌病。另外，本發(fā)明的p38抑制劑也表現(xiàn)出抑制誘導(dǎo)型促炎蛋白例如前列腺素內(nèi)過氧化物酶合成酶-2(也稱為環(huán)加氧酶-2(COX-2))的表達(dá)，因此具有治療用途。衍生自花生四烯酸的環(huán)加氧酶途徑的促炎介質(zhì)由誘導(dǎo)型COX-2酶產(chǎn)生。COX-2的調(diào)節(jié)將調(diào)節(jié)這些影響各種各樣細(xì)胞的且是各種各樣的疾病狀態(tài)和病癥的重要和關(guān)鍵性的炎性介質(zhì)的促炎介質(zhì)，例如前列腺素。特別是，這些炎性介質(zhì)可引起疼痛例如疼痛感受器的敏化或水腫。因此，可預(yù)防或治療的其它p38介導(dǎo)的病癥包括水腫、痛覺缺失、發(fā)熱和疼痛例如神經(jīng)肌肉痛、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)炎疼痛和由癌癥引起的疼痛。由于本發(fā)明化合物的p38抑制活性，因此本發(fā)明化合物在預(yù)防和治療與細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)的疾病中具有效用，所述疾病包括但不限于那些與TNF、IL-1、IL-6和IL-8產(chǎn)生相關(guān)的疾病。因此，TNF介導(dǎo)的疾病或病癥包括例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)疾病、膿毒病、膿毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺部炎癥疾病、硅肺、肺部結(jié)節(jié)病、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥、因感染引起的發(fā)熱和肌痛、感染繼發(fā)性惡病質(zhì)、AIDS、ARC或惡性腫瘤、疤痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、病毒性感染例如HIV、CMV、流感和皰疹；vetinary病毒性感染，例如慢病毒屬感染包括但不限于馬傳染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、維斯那病毒(visnavirus)或梅迪病毒(maedivirus)；或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒。本發(fā)明化合物也可用于治療病毒性感染，其中這樣的病毒誘發(fā)體內(nèi)TNF產(chǎn)生或者對TNF正調(diào)節(jié)敏感。這樣的病毒包括那些因感染而產(chǎn)生TNF的病毒，以及那些對例如由于抑制TNF的本發(fā)明化合物直接或間接減少復(fù)制引起的抑制敏感的病毒。這樣的病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和諸如帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒的皰疹病毒組。IL-1介導(dǎo)的疾病或病癥包括例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、休克、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征、由內(nèi)毒素誘發(fā)的炎癥反應(yīng)、糖尿病、胰β細(xì)胞病、早老性癡呆、結(jié)核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性和惡病質(zhì)。IL-8介導(dǎo)的疾病和病癥包括例如那些特征為大量嗜中性粒細(xì)胞浸潤的疾病和病癥，例如牛皮癬、炎性腸疾病、哮喘、心臟、腦和腎臟的再灌注損傷、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成和腎小球性腎炎。與這些疾病中的每種疾病相關(guān)的IL-8產(chǎn)生增加引起炎癥部位的嗜中性粒細(xì)胞的趨化性。這是由于促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞趨化性和激活的IL-8的獨(dú)特特性(相對于TNF、IL-1和IL-6而言)所致。因此，對IL-8產(chǎn)生的抑制將會導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞浸潤直接減少。人們也知道，IL-6和IL-8均在鼻病毒(HRV)感染期間產(chǎn)生，并且影響感冒的發(fā)病機(jī)理以及與HRV感染相關(guān)的哮喘的惡化[Turner等，Clin.Infec.Dis.，1997，26，840；Grunberg等，Am.J.Crit.CareMed.1997，155，1362；Zhu等，J.Clin.Invest.1996，97，421]。體外實(shí)驗(yàn)也證明，肺上皮細(xì)胞(代表HRV感染的原發(fā)部位)感染HRV導(dǎo)致產(chǎn)生IL-6和IL-8[Sabauste等，J.Clin.Invest.1995，96，549]。因此，本發(fā)明的p38抑制劑可用于治療或預(yù)防感冒或由以下病毒性感染引起的呼吸道病毒性感染人鼻病毒(HRV)感染、其它腸病毒感染、冠狀病毒感染、流感病毒感染、副流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染或腺病毒感染。為了預(yù)防或治療p38或促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病，可以將本發(fā)明的化合物作為藥用組合物給予人或哺乳動物，并且依照本發(fā)明的再一方面，我們提供一種包含式(1a)或(1b)化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物。本發(fā)明的藥用組合物可采用適于口服、口腔含化、胃腸外、鼻腔、局部、眼或直腸給藥的形式，或采用適于吸入或吹入給藥的形式。對于口服給藥而言，所述藥用組合物可采用例如片劑、錠劑或膠囊劑的形式，它們通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸鈉)或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)制備。通過本領(lǐng)域熟知的方法，可將片劑包衣。用于口服給藥的液體制劑可采用例如溶液劑、糖漿劑或混懸劑的形式，或它們可作為臨用前用水或其它適宜的溶媒重建的干燥產(chǎn)品提供。通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的添加劑例如懸浮劑、乳化劑、非水溶媒和防腐劑，可制備這樣的液體制劑。合適時，所述制劑也可包含緩沖鹽、矯味劑、著色劑和甜味劑。用于口服給藥的制劑可適宜配制以便得到控制釋放所述活性化合物。對于口腔含化給藥而言，所述組合物可采用以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式。式(1a)或(1b)化合物可配制用于經(jīng)注射(包括大劑量注射或輸注)胃腸外給藥。注射制劑可以作為單位劑型如以玻璃安瓿或以多劑量容器如玻璃管形瓶提供。所述注射組合物可采用這樣的形式例如在油性或水性溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑，且可包含配方劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和/或分散劑?；蛘撸龌钚猿煞挚梢宰鳛榕R用前用適宜的溶媒例如無菌無熱原水重建的粉針劑形式提供。除以上描述的制劑以外，式(1a)或(1b)化合物也可配制為貯庫制劑。通過植入或者通過肌內(nèi)注射，可給予這類長效制劑。對于鼻腔給藥或經(jīng)吸入給藥而言，本發(fā)明使用的化合物方便地以用于加壓容器或霧化器的氣溶膠噴霧的傳遞形式提供，同時使用適宜的拋射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它的適宜的氣體或氣體混合物。如果需要，所述組合物可以包含一種或多種含有活性成分的單位劑型的填充或分散裝置的形式提供。該填充或分散裝置可附有給藥說明書。對于局部給藥而言，本發(fā)明使用的化合物可方便地配制在含有在一種多種藥學(xué)上可接受的載體中懸浮或溶解的所述活性成分的合適軟膏劑中。具體的載體包括例如礦物油、液態(tài)石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟和水。或者，本發(fā)明使用的化合物可以配制在含有在一種多種藥學(xué)上可接受的載體中懸浮或溶解的所述活性成分的合適洗劑中。具體的載體包括例如礦物油、脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、吐溫-60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟芳基醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。對于眼部給藥而言，本發(fā)明使用的化合物可方便地配制為微粒子化混懸劑，所述混懸劑包含等滲劑、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水、加有或不加防腐劑例如殺細(xì)菌劑或殺真菌劑，例如硝酸苯汞、芐扎氯銨或醋酸氯己定。或者，對于眼部給藥而言，化合物可以配制在軟膏劑例如凡士林中。對于直腸給藥而言，本發(fā)明使用的化合物可方便地配制為栓劑?？梢酝ㄟ^將所述活性化合物與合適的非刺激性賦形劑混合，來制備這些栓劑，所述栓劑在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體，因此其在直腸中將會熔化，從而釋放所述活性成分。這樣的材料包括例如可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療具體癥狀所需要的量將依所選擇的化合物和待治療患者的癥狀而變化。然而，一般而言，日劑量可在大約100ng/kg-100mg/kg范圍內(nèi)，對于口服或口腔含化給藥大約為0.01mg/kg-40mg/kg體重，對于胃腸外給藥大約為10ng/kg-50mg/kg體重，而對于鼻腔給藥或經(jīng)吸入或吹入給藥為大約0.05mg至大約1000mg，例如大約為0.5mg至大約1000mg。具體的式(1a)化合物和式(1b)化合物構(gòu)成本發(fā)明的再一方面。因此，我們提供一種式(1a)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團(tuán)；Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；X為-O-或-S-原子或-NH-基團(tuán)或取代的N原子；Y為N原子或CH基團(tuán)或取代的C原子；n為0或整數(shù)1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團(tuán)；Cy1為氫原子或任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；Ar為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。特別是其中Cy1為任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)的式(1a)化合物構(gòu)成本發(fā)明的再一方面。在本發(fā)明另一個具體的方面，我們提供一種式(1b)的化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團(tuán)；Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；每個Y獨(dú)立地為N原子或CH基團(tuán)或取代的C原子；n為0或整數(shù)1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團(tuán)；Cy1為氫原子或任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；Ar為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；條件是如果所述式(1b)化合物為一種式(1c)化合物，其中每個Y為N原子或CH基團(tuán)，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，n為整數(shù)1，且Alk1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CCl-、-CH2CC-或-CF2-鏈，則Cy1不為氫原子；或者其中每個Y為N原子或CH基團(tuán)，Ar為3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1為一個共價鍵，n為整數(shù)1，且Alk1為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-鏈，則Cy1不為氫原子；或者其中每個Y為N原子或CH基團(tuán)，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為環(huán)丙基；或者其中每個Y為N原子或CH基團(tuán)，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為氫原子；并且再一條件是如果所述式(1b)化合物為一種式(1d)化合物，其中L1為一個共價鍵，n為整數(shù)1，且Alk1為-CH2-鏈，則Ar不為3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基或2-氯-4-三氟甲基苯基。具體的式(1b)化合物構(gòu)成本發(fā)明的再一方面，因此，我們提供一種式(1b′)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團(tuán)；Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；每個Y獨(dú)立地為N原子或CH基團(tuán)或取代的C原子；n為0或整數(shù)1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團(tuán)；Cy1為任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；Ar為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；條件是如果所述式(1b″)化合物為一種式(1c)化合物，其中每個Y為N原子或CH基團(tuán)，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為環(huán)丙基。可以理解在本發(fā)明的以下詳細(xì)描述中，式(1b)的所有參考化合物也指式(1b′)，除非另有說明。人們還將認(rèn)識到，式(1a)和(1b)的化合物可以具有一或更多個手性中心，以至于可存在對映體或非對映體。人們應(yīng)理解本發(fā)明延伸至所有這樣的對映體、非對映體和它們的混合物，包括外消旋體。式(1a)和(1b)化合物和下述結(jié)構(gòu)式意指代表所有單個的異構(gòu)體和它們的混合物，除非另有說明或顯示。另外，式(1a)和(1b)化合物可以為互變異構(gòu)體，例如酮(CH2C＝O)-烯醇(CH＝CHOH)互變異構(gòu)體。式(1a)和(1b)化合物和下述結(jié)構(gòu)式意指代表所有單個的互變異構(gòu)體和它們的混合物，除非另有說明。本文所用的以下通用術(shù)語具有所述的含義，除非另有說明。本文所用的術(shù)語“烷基”，無論以基團(tuán)存在還是以基團(tuán)的一部分存在，包括直鏈或支鏈C1-6烷基，例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。同樣，術(shù)語“鏈烯基”或“鏈炔基”意指直鏈或支鏈C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，例如C2-4鏈烯基或C2-4鏈炔基?？梢栽谶@些基團(tuán)上存在的任選取代基包括那些下文提及的任選取代基，就Alk1而言，當(dāng)Alk1為任選取代的脂族鏈時。術(shù)語鹵素意指包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。術(shù)語“鹵代烷基”意指包括被剛才描述的鹵素原子中的一個、兩個或三個取代的剛才提及的那些烷基。這類基團(tuán)的具體實(shí)例包括-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F和-CH2Cl基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“烷氧基”意指包括直鏈或支鏈C1-6烷氧基，例如C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。本文所用的“鹵代烷氧基”包括被如上所述的一個、兩個或三個鹵素原子取代的這些烷氧基中的任一個。具體的實(shí)例包括-OCF3、-OCCl3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCH2F和-OCH2Cl基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“烷硫基”意指包括直鏈或支鏈C1-6烷硫基，例如C1-4烷硫基，例如甲硫基或乙硫基。本文所用的術(shù)語“烷基氨基或二烷基氨基”意指包括基團(tuán)-NHR1和-N(R1)2[其中R1為任選取代的直鏈或支鏈烷基]。在存在兩個R1基團(tuán)的情況下，這些基團(tuán)可以相同或不同。另外，在存在兩個R1基團(tuán)的情況下，這些基團(tuán)還可以與連接它們的N原子結(jié)合在一起，形成可含有另一雜原子或者含有雜原子的基團(tuán)例如-O-或-S-原子或-N(R1)-基團(tuán)的任選取代的雜環(huán)烷基。這類任選取代的雜環(huán)烷基的具體實(shí)例包括任選取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和N′-C1-6烷基-哌嗪基。可以在這類雜環(huán)烷基上存在的任選取代基包括如下文對脂族鏈描述的那些任選取代基。當(dāng)在式(1a)和(1b)化合物中存在作為任選取代的脂族鏈的Alk1時，它可以是任選取代的C1-10脂族鏈。具體的實(shí)例包括任選取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基鏈。由Alk1表示的脂族鏈的具體實(shí)例包括任選取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH2-、-(CH2)3CH2-、-CH(CH3)(CH2)2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4CH2-、-(CH2)5CH2-、-CHCH-、-CHCHCH2-、-CH2CHCH-、-CHCHCH2CH2-、-CH2CHCHCH2-、-(CH2)2CHCH-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-(CH2)2CCH-鏈。在式(1a)和(1b)的化合物中，由Alk1表示的雜脂族鏈的具體實(shí)例包括剛才描述的但每條鏈另外含有1個、2個、3個或4個雜原子或者含有雜原子的基團(tuán)的脂族鏈。具體的雜原子或基團(tuán)包括原子或基團(tuán)L2，其中L2為連接原子或基團(tuán)。每個L2原子或基團(tuán)可以間隔所述脂族基團(tuán)，或者可以在其末端碳原子上定位，以使所述基團(tuán)連接到相鄰的原子或基團(tuán)上。具體的實(shí)例包括任選取代的-L2CH2-、-CH2L2-、-L2CH(CH3)-、-CH(CH3)L2-、-CH2L2CH2-、-L2CH2CH2-、-L2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2L2-、-CH2CH2L2-、-CH2L2CH2CH2-、-CH2L2CH2CH2L2-、-(CH2)2L2CH2-、-(CH2)3L2CH2-、-L2(CH2)2CH2-、-L2CH2CHCH-、-CHCHCH2L2-和-(CH2)2L2CH2CH2-鏈。當(dāng)在雜脂族鏈中存在作為連接原子或基團(tuán)的L2時，它可以是任何二價連接原子或基團(tuán)。具體的實(shí)例包括-O-或-S-原子或-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R2)-[其中R2為氫原子或直鏈或支鏈烷基]、-N(R2)O-、-N(R2)N-、-CON(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-CSN(R2)-、-N(R2)CO-、-N(R2)C(O)O-、-N(R2)CS-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-N(R2)CON(R2)-、-N(R2)CSN(R2)-或-N(R2)SO2N(R2)-基團(tuán)。在L2含有2個R2基團(tuán)的情況下，這些基團(tuán)可以相同或不同。在可以在由Alk1表示的脂族鏈或雜脂族鏈上存在的任選取代基包括1個、2個、3個或更多個取代基，其中每個取代基可以相同或不同，并且選自鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或-OH、-CO2H、-CO2R4[其中R4為任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基](例如-CO2CH3或-CO2C(CH3)3)、-CONHR4(例如-CONHCH3)、-CON(R4)2(例如-CON(CH3)2)、-COR4(例如-COCH3)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、鹵代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、巰基(-SH)、-S(O)R4(例如-S(O)CH3)、-S(O)2R4(例如-S(O)2CH3)、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、氨基、-NHR4(例如-NHCH3)或-N(R4)2(例如-N(CH3)2基團(tuán))。在任一上述取代基上存在2個R4基團(tuán)的情況下，這些基團(tuán)可以相同或不同。另外，當(dāng)在剛才描述的任一任選取代基中存在兩個R4烷基時，這些基團(tuán)可以與連接它們的N原子結(jié)合在一起，形成一個雜環(huán)。這樣的雜環(huán)可以被另一個雜原子或選自-O-、-S-、-N(R4)-、-C(O)-或-C(S)-基團(tuán)的含雜原子基團(tuán)間隔。這類雜環(huán)的具體實(shí)例包括哌啶環(huán)、吡唑烷環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)、吡咯烷環(huán)、咪唑烷環(huán)和哌嗪環(huán)。當(dāng)在式(1a)和(1b)化合物中存在作為連接原子或基團(tuán)的L1時，它可是如上對L2連接原子和基團(tuán)描述的任何這樣的原子或基團(tuán)。在本發(fā)明化合物中，由基團(tuán)Cy1表示的任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)包括任選取代的C3-10環(huán)脂族基團(tuán)。具體的實(shí)例包括任選取代的C3-10環(huán)烷基，例如C3-7環(huán)烷基或C3-10環(huán)烯基，例如C3-7環(huán)烯基。由基團(tuán)Cy1表示的任選取代的雜環(huán)脂族基團(tuán)包括任選取代的C3-10雜環(huán)脂族基團(tuán)。具體的實(shí)例包括任選取代的C3-10雜環(huán)烷基，例如C3-7雜環(huán)烷基或C3-10雜環(huán)烯基，例如C3-4雜環(huán)烯基，每個所述基團(tuán)含有1個、2個、3個或4個雜原子或含有代替所述環(huán)碳原子的基團(tuán)L4或者除含有所述環(huán)碳原子外還含有基團(tuán)L4的雜原子，其中基團(tuán)L4是如上對L2定義的原子或基團(tuán)。由基團(tuán)Cy1表示的任選取代的多環(huán)脂族基團(tuán)包括任選取代的C7-10雙環(huán)烷基或C7-10三環(huán)烷基或C7-10雙環(huán)烯基或C7-10三環(huán)烯基。由基團(tuán)Cy1表示的任選取代的雜多環(huán)脂族基團(tuán)包括任選取代的C7-10雙環(huán)烷基或C7-10三環(huán)烷基或C7-10雙環(huán)烯基或C7-10三環(huán)烯基，所述基團(tuán)含有1個、2個、3個、4個或更多個代替所述環(huán)碳原子的L4原子或基團(tuán)或者除含有所述環(huán)碳原子外還含有所述L4原子或基團(tuán)。由基團(tuán)Cy1表示的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)和雜多環(huán)脂族基團(tuán)的具體實(shí)例包括任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2-環(huán)丁烯-1-基、2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、金剛烷基(adamantyl)、降冰片烷基(norbornyl)、降冰片烯基(norbornenyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯啉基(例如2-或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、二氧戊環(huán)基(例如1，3-二氧戊環(huán)基)、咪唑啉基(例如2-咪唑啉基)、咪唑烷基、吡唑啉基(例如2-吡唑啉基)、吡唑烷基、5，6-二氫-2(1H)-吡嗪酮基、四氫嘧啶基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基(例如2-或4-吡喃基)、哌啶基、高哌啶基、環(huán)庚亞胺基、哌啶酮基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、嗎啉酮基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、噁嗪基(例如2H-1，3-、6H-1，3-、6H-1，2-、2H-1，2-或4H-1，4-噁嗪基)、1，2，5-噁噻嗪基、異噁嗪基(例如鄰異噁嗪基或?qū)Ξ悋f嗪基)、噁噻嗪基(例如1，2，5-噁噻嗪基或1，2，6-噁噻嗪基)、1，3，5-噁二嗪基、二氫異噻唑基、二氫異噻唑、1，1-二氧化物(例如2，3-二氫異噻唑基1，1-二氧化物)、二氫吡嗪基和四氫吡嗪基?？稍谟苫鶊F(tuán)Cy1表示的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)或雜多環(huán)脂族基團(tuán)上存在的任選取代基包括1個、2個、3個或更多個選自以下的取代基鹵素原子、或C1-6烷基(例如甲基或乙基)、鹵代C1-6烷基(例如鹵代甲基或鹵代乙基，例如二氟甲基或三氟甲基)、任選被羥基取代的烷基(例如-C(OH)(CF3)2)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、鹵代C1-6烷氧基(例如鹵代甲氧基或鹵代乙氧基，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、巰基、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、羰基(＝O)、硫代羰基(＝S)、亞氨基(＝NR4a)[其中R4a為-OH基團(tuán)或C1-6烷基]、或-(Alk3)vR5基團(tuán)[其中Alk3為直鏈或支鏈C1-3亞烷基鏈，v為0或整數(shù)1，且R5為C3-8環(huán)烷基]、-OH、-SH、-N(R6)(R7)[其中R6和R7各自獨(dú)立選自氫原子或任選取代的烷基或C3-8環(huán)烷基]、-OR6、-SR6、-CN、-NO2、-CO2R6、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-OCO2R6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(S)R6、-C(O)N(R6)(R7)、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)C(O)R7、-C(S)N(R6)(R7)、-N(R6)C(S)R7、-SO2N(R6)(R7)、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)N(R7)(R8)[其中R8如對R6的定義]、-N(R6)C(S)N(R7)(R8)、-N(R6)SO2N(R7)(R8)或任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。Alk3鏈的具體實(shí)例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-鏈。當(dāng)R5、R6、R7和/或R8作為C3-8環(huán)烷基存在時，它可以是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基?？梢栽谶@些基團(tuán)上存在的任選取代基包括例如1個、2個或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，而且選自鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或羥基或C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)。當(dāng)基團(tuán)R6和R7或者R7和R8均為烷基時，這些基團(tuán)可以與連接它們的N原子結(jié)合在一起，形成一個雜環(huán)。這樣的雜環(huán)可以任選被另一個雜原子或者選自-O-、-S-、-N(R7)-、-C(O)-或-C(S)-基團(tuán)的含雜原子基團(tuán)間隔。這樣的雜環(huán)的具體實(shí)例包括哌啶環(huán)、吡唑烷環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)、吡咯烷環(huán)、咪唑烷環(huán)和哌嗪環(huán)。當(dāng)R5為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)時，它可以是如下文對Cy1描述的任何這樣的基團(tuán)。另外，當(dāng)基團(tuán)Cy1為含有一個或多個氮原子的雜環(huán)脂族基團(tuán)或雜多環(huán)脂族基團(tuán)時，每個氮原子可以任選被基團(tuán)-(L5)p(Alk4)qR9取代，其中L5為-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S(O)2-、-CON(R6)-或-SO2N(R6)-；p為0或整數(shù)1；Alk4為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈；q為0或整數(shù)1；且R9為氫原子或任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜多環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)(如本文對Cy1描述的)。當(dāng)Alk4作為脂族或雜脂族鏈存在時，它可以是例如如上文對Alk1描述的任何脂族鏈或雜脂族鏈。由基團(tuán)Cy1表示的任選取代的芳族基團(tuán)包括例如單環(huán)或雙環(huán)稠環(huán)C6-12芳族基團(tuán)，例如苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氫萘基、茚滿基或茚基。由基團(tuán)Cy1表示的雜芳族基團(tuán)包括例如含有例如1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的C1-9雜芳族基團(tuán)。一般而言，所述雜芳族基團(tuán)可以為例如單環(huán)或雙環(huán)稠環(huán)雜芳族基團(tuán)。單環(huán)雜芳族基團(tuán)包括例如含有1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的5元或6元雜芳族基團(tuán)。雙環(huán)雜芳族基團(tuán)包括例如含有1個、2個或更多個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的8-13元稠環(huán)雜芳族基團(tuán)。這些類型的雜芳族基團(tuán)的具體實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、N-C1-6烷基咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、苯并噻吩基、[2，3-二氫]苯并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、[3，4-二氫]苯并吡喃基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡嗪基、咪唑并[1，5-c]嘧啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、酰亞氨基、例如琥珀酰亞氨基、苯二甲酰亞氨基或萘二甲酰亞氨基，例如1，8-萘二甲酰亞氨基、吡唑并[4，3-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡唑并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、噻唑并[3，2-a]吡啶基(pyyridinyl)、吡啶并[1，2-a]嘧啶基、四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶基和二氫咪唑并[1，2-a]嘧啶基?？梢栽谟苫鶊F(tuán)Cy1表示的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)上存在的任選取代基包括1個、2個、3個或更多個取代基，每個取代基選自原子或基團(tuán)R10，其中R10為R10a或-L6Alk5(R10a)r，其中R10a為鹵素原子或氨基(-NH2)、取代的氨基、硝基、氰基、羥基(-OH)、取代的羥基、甲?；?、羧基(-CO2H)、酯化羧基、巰基(-SH)、取代的巰基、-COR11[其中R11為-L6Alk3(R10a)r、芳基或雜芳基]、-CSR11、-SO3H、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR110、-CSNHR11、-CON(R11)2、-CSN(R11)2、-N(R12)SO2R11[其中R12為氫原子或直鏈或支鏈烷基]、-N(SO2R11)2、-N(R12)SO2NH2、-N(R12)SO2NHR11、-N(R12)SO2N(R11)2、-N(R12)COR11、-N(R12)CONH2、-N(R12)CONHR11、-N(R12)CON(R11)2、-N(R12)CSNH2、-N(R12)CSNHR11、-N(R12)CSN(R11)2、-N(R12)CSR11、-N(R12)C(O)OR11、-SO2NHet1[其中-NHet1為任選合有一個或多個-O-或-S-原子或-N(R12)-、-C(O)-或-C(S)-基團(tuán)的任選取代的C5-7環(huán)氨基基團(tuán)]、-CONHet1、-CSNHet1、-N(R12)SO2NHet1、-N(R12)CONHet1、-N(R12)CSNHet1、-SO2N(R12)Het[其中-Het為任選含有一個或多個-O-或-S-原子或-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-基團(tuán)的任選取代的單環(huán)C5-7碳環(huán)基剛、-Het、-CON(R12)Het、-CSN(R12)Het、-N(R12)CON(R12)Het、-N(R12)CSN(R12)Het、-N(R12)SO2N(R12)Het、芳基或雜芳基；L6為一個共價鍵或連接原子或基團(tuán)(如上對L2定義的)；Alk5為任選取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈、C2-6亞烯基鏈或C2-6亞炔基鏈，任選被以下原子或基團(tuán)間隔1個、2個或3個-O-或-S-原子或-S(O)n-[其中n為整數(shù)1或2]或-N(R12)-(例如-N(CH3)-基團(tuán))；且r為0或整數(shù)1、2、或3?？梢岳斫猱?dāng)在上述取代基之一中存在兩個R11或R12基團(tuán)時，所述R11和R12基團(tuán)可以相同或不同。當(dāng)在基團(tuán)-L6Alk5(R10a)r中r為整數(shù)1、2或3時，應(yīng)理解一個或多個取代基R10a可存在于-Alk5中的任何合適的碳原子上。當(dāng)存在不止一個R10a取代基時，這些取代基可以相同或不同，并且可以存在于-Alk5中的相同或不同原子上。顯然，當(dāng)r為0且不存在取代基R10a時，由Alk5表示的亞烷基鏈、亞烯基鏈或亞炔基鏈變成烷基、烯基或炔基。當(dāng)R10a為取代的氨基時，它可以是例如基團(tuán)-NHR11[其中R11如上定義]或基團(tuán)-N(R11)2，其中每個R11基團(tuán)相同或不同。當(dāng)R10a為鹵素原子時，它可以是例如氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。當(dāng)R10a為取代的羥基或取代的巰基時，它可以分別是例如基團(tuán)-OR11或-SR12基團(tuán)。由基團(tuán)R10a表示的酯化羧基包括式-CO2Alk6基團(tuán)，其中Alk6為任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；C6-12芳基C1-8烷基，例如任選取代的芐基、苯基乙基、苯基丙基、1-萘基甲基或2-萘基甲基；C6-12芳基，例如任選取代的苯基、1-萘基或2-萘基；C6-12芳氧基C1-8烷基，例如任選取代的苯氧基甲基、苯氧基乙基、1-萘氧基甲基或2-萘氧基甲基；任選取代的C1-8烷酰氧基C1-8烷基，例如新戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基或丙酰氧基丙基；或C6-12芳酰氧基C1-8烷基，例如任選取代的苯甲酰氧基乙基或苯甲酰氧基丙基。Alk6基團(tuán)上存在的任選取代基包括如上所述的R10a原子和基團(tuán)。當(dāng)Alk5存在于取代基中或者作為取代基時，它可以是例如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CCH2-、-CH2C＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH2-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-CH2CH2CC-鏈，任選被以下原子或基團(tuán)間隔1個、2個、或3個-O-或-S-原子或-S(O)-、-S(O)2-或-N(R12)-，例如-N(CH3)-基團(tuán)。由Alk5表示的脂族鏈除可以被可以存在任何R10a基團(tuán)取代外，還可以任選被1個、2個或3個鹵素原子取代。由基團(tuán)R10a或R11表示的芳基或雜芳基包括單環(huán)或雙環(huán)任選取代的C6-12芳族基團(tuán)或C1-9雜芳族基團(tuán)(如上對基團(tuán)Cy1所述的)。適當(dāng)時，芳族基團(tuán)和雜芳族基團(tuán)可以與式(1)化合物中的基團(tuán)Cy1通過任何碳原子或雜原子(例如氮原子)連接?？梢岳斫猱?dāng)-NHet1或-Het構(gòu)成取代基R10的一部分時，雜原子或可以在環(huán)-NHet1或-Het中存在的含雜原子基團(tuán)取代母體碳環(huán)中的碳原子。因此，當(dāng)-NHet1或-Het構(gòu)成取代基R10的一部分時，每個取代基可以例如是任選取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或噻唑烷基。另外，Het可以代表例如任選取代的環(huán)戊基或環(huán)己基。可以在-NHet1上存在的任選取代基包括那些當(dāng)Cy1為雜環(huán)脂族基團(tuán)時的上述取代基。由R10表示的特別有用的原子或基團(tuán)包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、或C1-6烷基、例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基、任選取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、或噻吩基、C1-6羥基烷基、例如羥基甲基或羥基乙基、羧基C1-6烷基、例如羧基乙基、C1-6烷硫基例如甲硫基或乙硫基、羧基C1-6烷硫基、例如羧基甲硫基、2-羧基乙硫基或3-羧基丙硫基、C1-6烷氧基、例如甲氧基或乙氧基、羥基C1-6烷氧基、例如2-羥基乙氧基、任選取代的苯氧基、吡啶基氧基、噻唑基氧基、苯硫基或吡啶硫基、C3-7環(huán)烷基、例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、C5-7環(huán)烷氧基、例如環(huán)戊氧基、鹵代C1-6烷基、例如三氟甲基、鹵代C1-6烷氧基、例如三氟甲氧基、C1-6烷基氨基、例如甲基氨基、乙基氨基、-CH(CH3)NH2或-C(CH3)2NH2、鹵代C1-6烷基氨基、例如氟代C1-6烷基氨基、例如-CH(CF3)NH2或-C(CF3)2NH2、氨基(-NH2)、氨基C1-6烷基、例如氨基甲基或氨基乙基、C1-6二烷基氨基、例如二甲基氨基或二乙基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、例如乙基氨基乙基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基、例如二乙基氨基乙基、氨基C1-6烷氧基、例如氨基乙氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、例如甲基氨基乙氧基、C1-6二烷基氨基C1-6烷氧基、例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二異丙基氨基乙氧基、或二甲基氨基丙氧基、酰亞氨基、例如苯二甲酰亞氨基或萘二甲酰亞氨基、例如1，8-萘二甲酰亞氨基、硝基、氰基、羥基(-OH)、甲酰基[HC(O)-]、羧基(-CO2H)、-CO2Alk6[其中Alk6如上定義]、C1-6烷?；缫阴；?、任選取代的苯甲酰基、巰基(-SH)、硫代C1-6烷基、例如硫代甲基或硫代乙基、磺?；?-SO3H)、C1-6烷基磺?；?、例如甲基磺?；?、氨基磺?；?-SO2NH2)、C1-6烷基氨基磺?；⒗缂谆被酋；蛞一被酋；1-6二烷基氨基磺?；?、例如二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺?；⒈交被酋；⒓柞０坊?-CONH2)、C1-6烷基氨基羰基、例如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基、C1-6二烷基氨基羰基、例如二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基、氨基C1-6烷基氨基羰基、例如氨基乙基氨基-羰基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基氨基羰基、例如二乙基氨基乙基-氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、例如甲基氨基羰基氨基或乙基氨基羰基氨基、C1-6二烷基氨基-羰基氨基、例如二甲基氨基羰基氨基或二乙基氨基-羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基氨基、例如甲基氨基-羰基甲基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-6烷基氨基硫代羰基-氨基、例如甲基氨基硫代羰基氨基或乙基氨基硫代羰基氨基、C1-6二烷基氨基硫代羰基氨基、例如二甲基氨基硫代羰基氨基或二乙基氨基硫代羰基氨基、C1-6烷基氨基硫代羰基C1-6烷基氨基、例如乙基氨基硫代羰基甲基氨基、-CONHC(＝NH)NH2、C1-6烷基磺?；被?、例如甲基磺?；被蛞一酋；被1-6二烷基磺酰基氨基、例如二甲基磺酰基氨基或二乙基磺酰基氨基、任選取代的苯基磺?；被?、氨基磺?；被?-NHSO2NH2)、C1-6烷基氨基磺?；被?、例如甲基氨基磺?；被蛞一被酋；被?、C1-6二烷基氨基磺?；被⒗缍谆被酋；被蚨一被酋；被?、任選取代的嗎啉磺酰基氨基或嗎啉磺?；鵆1-6烷基氨基、任選取代的苯基氨基磺酰基氨基、C1-6烷酰基氨基、例如乙?；被?、氨基C1-6烷酰基氨基例如氨基乙?；被?、C1-6二烷基氨基C1-6烷?；?氨基、例如二甲基氨基乙?；被?、C1-6烷酰基氨基C1-6烷基、例如乙?；被谆?、C1-6烷?；被鵆1-6烷基氨基、例如乙酰氨基乙基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基或任選取代的芐氧基、吡啶基甲氧基、噻唑基甲氧基、芐氧羰基氨基、芐氧羰基氨基C1-6烷基例如芐氧羰基氨基乙基、苯硫基、吡啶基甲硫基或噻唑基甲硫基。當(dāng)存在于芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)上時，由R10表示的取代基的另一個特別有用的基團(tuán)包括式-L6Alk5R10a取代基，其中L6優(yōu)選為一個共價鍵或-O-或-S-原子或-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-N(R2)CO-、-CON(R2)-或-N(R2)S(O)2-基團(tuán)，Alk5為任選被以下原子或基團(tuán)間隔的任選取代的C1-6烷基一個或兩個-O-或-S-原子或-N(R12)-、-C(O)-、-C(S)-、-CON(R12)-或-N(R12)CO-基團(tuán)，且R10a為任選取代的Het基團(tuán)(如本文定義)或任選取代的雜芳族基團(tuán)(如上文對Cy1的定義)。如有需要，兩個R10取代基可以結(jié)合在一起，形成環(huán)狀基團(tuán)，例如環(huán)醚，例如C1-6亞烷基二氧基，例如亞甲二氧基或亞乙二氧基。可以理解當(dāng)存在兩個或更多個R10取代基時，這些基團(tuán)不必是相同的原子和/或基團(tuán)。一般而言，所述取代基可以存在于由基團(tuán)Cy1表示的芳族或雜芳族基團(tuán)上的任何可利用的環(huán)位置上。當(dāng)在式(1a)化合物中X為取代的-N-原子或者在式(1a)或(1b)化合物中Y為取代的C原子時，可以在N或C原子上存在的取代基包括那些如上文定義的R10原子和基團(tuán)。當(dāng)在式(1a)或(1b)化合物中Ar作為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)存在時，它可以是如上對Cy1描述的任何這樣的基團(tuán)?？梢源嬖诘娜芜x取代基包括那些對Cy1芳族基團(tuán)和雜芳族基團(tuán)描述的R10原子和基團(tuán)。本發(fā)明化合物的一個有用的基團(tuán)是其中Y為CH基團(tuán)或取代的C原子，其中所述C原子上的取代基一般可以是如上所述的任何R10原子或基團(tuán)或者特別是如上定義的R20基團(tuán)。本發(fā)明化合物的一個特別有用的基團(tuán)由式(1a)化合物表示。本發(fā)明化合物的一個尤其有用的基團(tuán)具有式(2a)其中R20為氫原子或者如上定義的原子或基團(tuán)R10；虛線、A、Ra、Alk1、n、L1、Cy1、X和Ar如前一般而具體定義；及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物。一般而言，在式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，Ra優(yōu)選為氫原子或C1-4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或異丙基。最優(yōu)選Ra為甲基或最尤其是氫原子。在一類特別優(yōu)選的式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，虛線代表一個鍵，而A為-C(Rb)＝基團(tuán)。在該類化合物中，Rb優(yōu)選為C1-4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或異丙基。最優(yōu)選Rb為甲基或最尤其是氫原子。在一類優(yōu)選的式(1a)和(2a)化合物中，X為-O-或-S-原子，最優(yōu)選-S-原子。在另一組優(yōu)選的式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，n為0。在另一組優(yōu)選的式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，n為整數(shù)1，而Alk1優(yōu)選為任選取代的C1-6亞烷基鏈，尤其是任選取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-鏈，最尤其是-CH2-或-CH2CH2-鏈。在式(2a)化合物且一般在本發(fā)明的化合物中，L1優(yōu)選為一個共價鍵或-O-或-S-原子或-N(R2)-，尤其是-NH-或-N(CH3)-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-基團(tuán)。最優(yōu)選L1為一個共價鍵或-O-或-S-原子或-NH-基團(tuán)。L1最尤其是優(yōu)選為一個共價鍵。在式(2a)化合物且一般在本發(fā)明的化合物中，Cy1優(yōu)選為如前一般而具體定義的任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。特別優(yōu)選的Cy1任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)包括任選取代的C3-7環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。可以在Cy1任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)上存在的特別優(yōu)選的任選取代基包括鹵素原子、尤其是氟原子、氯原子或溴原子、或C1-6烷基、尤其是C1-3烷基、最尤其是甲基、或鹵代C1-6烷基、尤其是氟代C1-6烷基，最尤其是-CF3基團(tuán)、或C1-6烷氧基、尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基、或鹵代C1-6烷氧基、尤其是氟代C1-6烷氧基、最尤其是-OCF3基團(tuán)、或氰基(-CN)、酯化羧基、尤其是-CO2CH3或-CO2C(CH3)3、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基、尤其是-NHCH3或-N(CH3)2、-C(O)R6、尤其是-C(O)CH3或-N(R6)C(O)R7、尤其是-NHCOCH3基團(tuán)。特別優(yōu)選的Cy1芳族基團(tuán)包括任選取代的苯基。特別優(yōu)選的雜芳族基團(tuán)包括任選取代的單環(huán)雜芳族基團(tuán)，尤其是含有1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的任選取代的5元或6元雜芳族基團(tuán)。特別優(yōu)選的任選取代的單環(huán)雜芳族基團(tuán)包括任選取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基。可以在Cy1芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)上存在的特別優(yōu)選的任選取代基包括如上定義的原子或基團(tuán)-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特別有用的任選取代基包括鹵素原子、尤其是氟原子、氯原子或溴原子、或C1-6烷基、尤其是C1-3烷基、最尤其是甲基、或鹵代C1-6烷基、尤其是氟代C1-6烷基，最尤其是-CF3基團(tuán)、或C1-6烷氧基、尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基、或鹵代C1-6烷氧基、尤其是氟代C1-6烷氧基、最尤其是-OCF3基團(tuán)、或氰基(-CN)、羧基(-CO2H)、酯化羧基(-CO2Alk6)、尤其是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、或-CO2C(CH3)3、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基、尤其是-NHCH3或-N(CH3)2、-COR11、尤其是-COCH3或-N(R12)COR11、尤其是-NHCOCH3基團(tuán)。此外，可以在Cy1芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)上存在的優(yōu)選任選取代基包括式-L6Alk5(R10a)r基團(tuán)，其中r為整數(shù)1，L6為一個共價鍵或-O-或-S-原子或-N(R2)-、尤其是-NH-或-N(CH3)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R2)CO-、尤其是-NHCO-或-CON(R2)-、尤其是-CHNH-基團(tuán)，Alk5為C1-6烷基鏈、尤其是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-鏈，且R10a為取代的羥基，尤其是-OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2基團(tuán)或取代的氨基，尤其是-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2基團(tuán)或-Het基團(tuán)，尤其是在如上所述的環(huán)結(jié)構(gòu)中含有1個、2個或3個-O-、-S-、-N(R12)-、尤其是-NH-或-N(CH3)-或-C(O)-基團(tuán)的任選取代的單環(huán)C5-7碳環(huán)基團(tuán)、最尤其是任選取代的吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、例如N-甲基哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，或者R10a為任選取代的雜芳族基團(tuán)、尤其是含有1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的5元或6元單環(huán)雜芳族基團(tuán)，例如任選取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噠嗪基或吡嗪基。在剛才描述的-Het基團(tuán)上特別優(yōu)選的任選取代基包括羥基(-OH)和羧基(-CO2H)基團(tuán)或剛才對基團(tuán)Cy1描述的那些優(yōu)選的任選取代基。在一類優(yōu)選的式(2a)化合物中，R20為如上定義的原子或基團(tuán)-R10a或-L6Alk5(R10a)r。優(yōu)選R20為剛才對Cy1定義的優(yōu)選原子或基團(tuán)。在一類特別優(yōu)選的式(2a)化合物中，R20為氫原子或羧基(-CO2H)、酯化羧基(-CO2Alk6)、尤其是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、或-CO2C(CH3)3、-CN、-NH2、-CONH2、-CONHR11、-N(R12)SO2R11、N(R12)C(O)OR11或-SO2R11基團(tuán)。在一組特別優(yōu)選的式(1)、(1a)和(2a)化合物中，Cy1為任選取代的苯基，尤其是任選被1個、2個或3個任選取代基取代的苯基，其中至少1個、優(yōu)選2個任選取代基位于式(1)、(1a)或(2a)化合物的其余位置的結(jié)合Cy1的鍵的鄰位。特別優(yōu)選的鄰位取代基包括鹵素原子、尤其是氟原子或氯原子、或C1-3烷基、尤其是甲基、C1-3烷氧基、尤其是甲氧基、鹵代C1-3烷基、尤其是-CF3、鹵代C1-3烷氧基、尤其是-OCF3、或氰基(-CN)。在該類化合物中，第二個或第三個任選的取代基(當(dāng)存在于除環(huán)Cy1的鄰位以外的位置時)可以優(yōu)選為如本文一般而具體定義的原子或基團(tuán)-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特別優(yōu)選的Ar芳族基團(tuán)包括任選取代的苯基。特別優(yōu)選的雜芳族基團(tuán)包括任選取代的單環(huán)雜芳族基團(tuán)，尤其是含有1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的任選取代的5元或6元雜芳族基團(tuán)。特別優(yōu)選的任選取代的單環(huán)雜芳族基團(tuán)包括任選取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基?？梢栽贏r芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)上存在的特別優(yōu)選的任選取代基包括如上定義的原子或基團(tuán)-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特別有用的任選取代基包括鹵素原子、尤其是氟原子、氯原子或溴原子、或C1-6烷基、尤其是C1-3烷基、最尤其是甲基、或鹵代C1-6烷基、尤其是氟代C1-6烷基、最尤其是-CF3基團(tuán)、或C1-6烷氧基、尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基、或鹵代C1-6烷氧基、尤其是氟代C1-6烷氧基、最尤其是-OCF3基團(tuán)、或氰基(-CN)、酯化羧基、尤其是-CO2CH3或-CO2C(CH3)3、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基、尤其是-NHCH3或-N(CH3)2、-COR11、尤其是-COCH3或-N(R12)COR11、尤其是-NHCOCH3基團(tuán)。在一類特別優(yōu)選的式(2a)化合物中，存在虛線，A為-CH＝基團(tuán)，Ra為氫原子，而X為-S-原子。本發(fā)明另一類特別有用的化合物具有式(1b)，其中存在虛線，A為-CH＝基團(tuán)，Ra、Ar、Alk1、n和L1如對式(1b)的定義，每個Y獨(dú)立地為CH基團(tuán)或取代的C原子，且Cy1為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。本發(fā)明特別有用的化合物包括6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；7-環(huán)丙基甲基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-3-苯基-7-(3-噻吩基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(4-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-7-苯基-3-(4-甲苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-3，7-二苯基-N-(2-哌啶基乙基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈；3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮；3-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；1，4-二苯基-1，4-二氫-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；7-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物。本發(fā)明化合物可以通過許多方法、如下文描述的通用方法、更準(zhǔn)確地講下文實(shí)施例中描述的方法來制備。在以下的方法說明中，當(dāng)用于所描述的式中時，符號Ar、Cy1、Alk1、n、L1、Ra、Rb、Rc、A、X和Y可理解為代表那些對式(1a)和(1b)描述的上述基團(tuán)，除非另有說明。在下面介紹的反應(yīng)中，可能需要保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)例如羥基、氨基、巰基或羧基(這些基團(tuán)是最終產(chǎn)物所需要的)，以避免反應(yīng)中它們不合需要的參與作用。常規(guī)的保護(hù)基可依照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用[參見例如Green，T.W.載于″ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)″，JohnWileyandSons，1999]。在某些情況下，脫保護(hù)可以是式(1)化合物合成中的最后一步，并且下文描述的本發(fā)明方法應(yīng)理解為可延伸至這類保護(hù)基的除去。為了方便起見，下述方法全都是指式(1a)或(1b)化合物的制備方法，但是顯然所述描述可同樣地用來制備式(2a)化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，按照方案1中敘述的反應(yīng)，可制備式(1a)化合物，其中Y為取代的例如-CO2CH2CH3取代的C原子方案1因此，通過使式(7)化合物與式Cy1L1(Alk1)nZ的烷化劑反應(yīng)，可制備其中Y為取代的C原子的式(1a)化合物，其中Z為離去基團(tuán)例如鹵素原子(例如氯原子、溴原子或碘原子)或磺?；趸缤榛酋；趸?例如三氟甲磺?；趸?或芳基磺?；趸?例如苯基磺酰基氧基)。在溶劑例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺存在下，任選在堿例如無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，所述無機(jī)堿例如氫化鈉，而所述有機(jī)堿例如有機(jī)胺、例如環(huán)胺、例如1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或樹脂結(jié)合的有機(jī)胺、例如樹脂結(jié)合的2-叔丁基亞氨-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮雜-2-磷雜環(huán)己烷(PS-BEMP)，在升高的溫度例如80-100℃下，可進(jìn)行該反應(yīng)。在本發(fā)明的另一方面，其中例如L1為一個共價鍵且n為0的式(1a)化合物可以通過使式(7)化合物與式Cy1B(OH)2的硼酸反應(yīng)來制備。在有機(jī)溶劑例如鹵化烴、例如二氯甲烷或二氯乙烷存在下，在銅試劑例如銅(II)試劑、例如乙酸銅(II)存在下，任選在氧化劑例如2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基或吡啶-N-氧化物存在下，任選在堿例如有機(jī)胺、例如烷基胺、例如三乙胺或芳族胺、例如吡啶存在下，在約環(huán)境溫度至回流溫度的溫度下，可進(jìn)行該反應(yīng)[參見例如Chan，D.T.等TetrahedronLetters，1998，2933；Lam，P.Y.S.等，TetrahedronLetters，2001，3415]。顯然，可以用剛才描述的反應(yīng)來從式(7a)或(7b)的中間體開始制備本發(fā)明的其它化合物或例如式(7a)化合物，其中Y為CH基團(tuán)。從式(6)的吡啶-N-氧化物開始，通過序貫反應(yīng)，與酸酐例如乙酸酐在升高的溫度、例如回流溫度下反應(yīng)，然后與無機(jī)堿、例如碳酸鹽、例如碳酸鉀水溶液在溶劑例如醚、例如環(huán)醚、例如四氫呋喃中、大約在環(huán)境溫度下反應(yīng)，可制備式(7)的中間體吡啶酮。按照如下所述的N-氧化物的標(biāo)準(zhǔn)制備方法，可以從式(5)的吡啶制備式(6)的吡啶-N-氧化物。從式(4)的2-鹵代吡啶基-(雜)芳基甲酮開始，通過與式HXCH2CO2R30[其中R30為C1-6烷基，例如甲基或乙基]反應(yīng)，可制備式(5)的吡啶。在溶劑例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺或醚、例如環(huán)醚、例如四氫呋喃中，在堿例如無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，所述無機(jī)堿例如氫化物、例如氫化鈉，所述有機(jī)堿例如1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或三烷基胺、例如三乙胺，在約0℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，可進(jìn)行該反應(yīng)。從式(3)的2-鹵代吡啶開始，通過與堿例如強(qiáng)堿、例如二異丙氨基鋰或丁基鋰反應(yīng)，形成2-鹵代吡啶基陰離子，然后用(雜)芳基酰胺、例如Weinreb酰胺猝滅，可制備式(4)的2-鹵代吡啶基-(雜)芳基甲酮。在溶劑例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺或醚、例如環(huán)醚存在下，在約-78℃的溫度下，可進(jìn)行該反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，按照方案2中敘述的反應(yīng)，可制備式(1a)的其它化合物。方案2因此，按照如上對于將式(7)化合物轉(zhuǎn)化為式(1a)化合物描述的方法，通過在六元環(huán)氮上進(jìn)行官能化，可以從式(13)的中間體制備式(1a)的其它化合物，并且可以從式(12)的中間體制備式(14)的中間體。通過與式ArB(OH)2的硼酸反應(yīng)，也可以從式(14)的鹵素取代的例如溴取代的中間體制備式(1a)的其它化合物，并且可以從式(12)的鹵素取代的例如溴原子取代的中間體制備式(13)的中間體。在溶劑例如無環(huán)醚、例如乙二醇二甲醚或環(huán)醚、例如四氫呋喃或芳族烴、例如甲苯中，在無機(jī)催化劑例如鈀催化劑、例如四(三苯基膦)合鈀(O)存在下，在堿例如無機(jī)堿水溶液、例如碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液或碳酸銫水溶液存在下，在升高的溫度、例如約80℃下，可進(jìn)行該反應(yīng)。按照如上所述的方法，可制備式(12)的吡啶酮以及式(11)的吡啶-N-氧化物。按照如Sandmeyer反應(yīng)等熟知的方法，可制備式(10)的鹵化物例如溴化物。因此，在溶劑例如腈、例如乙腈存在下，在約0℃至約65℃的溫度下，用亞硝酸烷基酯、例如亞硝酸叔丁酯和銅鹽例如溴化銅(II)處理式(9)的芳基胺，可制備例如式(10)的溴化物。按照如本文中所述的用來制備式(5)化合物的類似方法，可以從式(8)的鹵代腈制備式(9)的芳基胺。按照方案3中所示的方法，可以從式(4)的中間體制備式(15)和(17)的其它5-6元稠環(huán)雙環(huán)雜芳族中間體。方案3因此，通過使式(4)的2-鹵代吡啶基(或2-鹵代嘧啶基)-(雜)芳基甲酮與式R10NHNH2的任選取代的肼反應(yīng)，可制備式(15)的吡唑并[3，4-b]吡啶。在溶劑例如酰胺、例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺中，在升高的溫度、例如約60℃至回流溫度下，可進(jìn)行該反應(yīng)。同樣，式(17)的中間體異噁唑并[3，4-b]吡啶可以如下制備在質(zhì)子源例如氯化氫存在下，在溶劑例如醇、例如甲醇或乙醇中，在環(huán)境溫度至回流溫度下，使式(4)的2-鹵代吡啶基(或2-鹵代嘧啶基)-(雜)芳基甲酮與羥胺反應(yīng)，得到式(16)的中間體，該中間體可以在下述條件下被環(huán)化成式(17)的中間體在溶劑例如酰胺、例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺或醚例如環(huán)醚、例如四氫呋喃中，在約0℃至環(huán)境溫度的溫度下，與堿例如有機(jī)堿、例如1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBU)或無機(jī)堿，例如氫化物、例如氫化鈉反應(yīng)。按照方案4中所示的方法，可以從式(18)的中間體制備式(20)的其它吡咯并[3，2-b]嘧啶中間體。方案4因此，通過與式Ar-L的化合物反應(yīng)(其中L為離去基團(tuán)，例如鹵素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或芳基磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯)，可以使式(19)的1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(A＝CH)或1H-吡咯并[3，2-b]嘧啶(A＝N)轉(zhuǎn)化為式(20)的中間體。在堿例如氫化物、例如氫化鈉或碳酸鹽、例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在溶劑例如亞砜、例如二甲基亞砜或酰胺、例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中，在升高的溫度、例如約60℃至120℃下，可進(jìn)行該反應(yīng)[按照下述文獻(xiàn)中介紹的方法Glamkowski，E.J.等，J.Med.Chem.，1985，28，66和Stabler，S.R.等，Synth.Commun.，1994，24，123-29]。或者，在催化劑例如銅催化劑、例如溴化銅(I)存在下，在無機(jī)堿例如碳酸鹽、例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在溶劑例如芳胺、例如吡啶中，與式Ar-L的化合物反應(yīng)(其中L為離去基團(tuán)，例如鹵素原子，例如溴原子或芳基磺酸酯、例如三氟甲磺酸酯)，可進(jìn)行該反應(yīng)[按照下述文獻(xiàn)中介紹的方法Ishii，H.等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1989，2407]?；蛘撸诖呋瘎├玮Z催化劑、例如乙酸鈀(ii)存在下，在鐵催化劑、例如1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵存在下，在溶劑例如芳族烴、例如甲苯中，在升高的溫度、例如80℃和回流溫度之間的溫度下，與式Ar-L的化合物(其中L為離去基團(tuán)，例如鹵素原子，例如溴原子或芳基磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯)可進(jìn)行該反應(yīng)[按照下述文獻(xiàn)中介紹的方法Mann，G.等，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，827-8]。通過序貫反應(yīng)，與二烷氧基甲基-二甲胺，例如二甲氧基甲基-二甲胺反應(yīng)，然后用鈀催化劑、例如披鈀碳進(jìn)行催化性還原，可以從式(18)的硝基吡啶(A＝CH)或硝基嘧啶(A＝N)制備式(19)的中間體[按照下述文獻(xiàn)中介紹的方法Mahadevan，I.等，J.HeterocyclicChem.，1992，29，359-67]。按照日本專利申請JP9059276中介紹的方法，可制備用于制備式(1a)和(1b)化合物的其它5-6元稠環(huán)雙環(huán)雜芳族中間體。按照如上所述的具體方法和如下所述的通用方法，可以將剛才描述的式(15)、(17)、(19)和(20)的這類5-6元稠環(huán)雙環(huán)雜芳族中間體轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其它化合物。按照方案5所示的方法，可制備本發(fā)明其中A為-N＝原子的其它化合物。方案5因此，按照本文對于將式(7)化合物轉(zhuǎn)化為式(1a)化合物中描述的方法，可以將式(25)的中間體轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的一種化合物。通過去除醚基團(tuán)，可以從式(24)的中間體制備式(25)的中間體。因此，當(dāng)R31為芐基時，可以通過熟知的方法將其去除，所述方法例如在催化劑例如鈀催化劑、例如披鈀碳存在下，與氫氣進(jìn)行催化性還原。當(dāng)R31為烷基醚、例如甲基醚時，任選在無機(jī)鹵化物、例如碘化鈉存在下，在溶劑例如鹵化烴、例如二氯甲烷或腈、例如乙腈中，與三烷基甲硅烷基鹵、例如三甲基甲硅烷基氯反應(yīng)，可以將其去除[按照下述文獻(xiàn)中介紹的方法Kundu，N.G.等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1990，1822]。在溶劑例如醇、例如甲醇或乙醇中，在升高的溫度、例如回流溫度下，順序通過堿水解，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀水解，接著在升高的溫度、例如回流溫度下，通過與酸化醇、例如氯化氫飽和的乙醇再酯化，也可以從式(23)的中間體制備式(25)的中間體。通過在溶劑例如醇、例如甲醇或乙醇中，在約0℃和回流溫度之間的溫度下，與醇鹽、例如甲醇鈉或苯甲醇鈉反應(yīng)，可以從式(23)的中間體制備式(24)的中間體?；蛘?，在強(qiáng)堿例如氫化物、例如氫化鈉存在下，在惰性溶劑例如酰胺、例如二甲基甲酰胺中，在約0℃和80℃之間的溫度下，可以與醇例如甲醇或苯甲醇進(jìn)行反應(yīng)。以與對從式(4)的中間體制備式(5)的中間體描述的類似方法，可以從式(22)的中間體制備式(23)的中間體。在溶劑或溶劑混合物、例如醚、例如四氫呋喃的乙醚或其混合物中，在低溫、例如約-100℃下，與強(qiáng)堿例如四甲基哌啶鋰(LITMP)反應(yīng)，生成鋰陰離子，可以從式(21)的中間體制備式(22)的中間體[按照下述文獻(xiàn)中介紹的方法Queguiner等，J.Het.Chem.1990，27，1377和Mattson等，J.Org.Chem.1990，55，3410]，該化合物可以在約-78℃至環(huán)境溫度的溫度下與Weinreb酰胺進(jìn)一步反應(yīng)。作為一個替代的方法，如剛才描述的鋰陰離子可以與式ArCHO的醛在剛才描述的反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到中間體醇，該中間體醇可以通過眾所周知的方法如氧化鎂、在溶劑例如鹵化烴、例如二氯甲烷中被氧化，得到式(22)的中間體。通過還原、例如通過催化氫化，使用金屬催化劑例如披鈀碳，在氫氣存在下，在升高的壓力下，在溶劑例如醇、例如乙醇中，任選在升高的溫度、例如40℃和60℃之間的溫度下，可以從其中A代表-N＝或-C(Rb)＝基團(tuán)的本發(fā)明化合物或其中間體產(chǎn)生其中A代表-N(Rb)-或-C(Rb)(Rc)-基團(tuán)的本發(fā)明化合物及其中間體。如果在上述通用方法中，諸如式Cy1L1(Alk1)nZ的烷化劑、式ArC(O)N(OMe)Me的酰胺、式HXCH2CO2Et的試劑和式(18)的硝基芳族基團(tuán)等中間體以及合成本發(fā)明化合物中所需的任何其它中間體并不是市售的或是文獻(xiàn)中已知的，但它們可以容易地通過一種或多種標(biāo)準(zhǔn)合成方法、利用取代、氧化、還原或裂解反應(yīng)從較簡單的已知化合物獲得。具體的取代方法包括常規(guī)的烷基化、芳基化、雜芳基化、?；?、硫代?；Ⅺu化、磺酰基化、硝化、甲酰基化和偶聯(lián)方法。應(yīng)該理解這些方法也可以用來獲得或修飾其它中間體、特別是式(1a)和(1b)的化合物，其中在這些化合物中存在合適的官能團(tuán)。這類方法的具體實(shí)例在下文的實(shí)施例中給出。因此，例如所述化合物中的芳族鹵素取代基可以與堿例如鋰堿、例如正丁基鋰或叔丁基鋰在下述條件下進(jìn)行鹵素-金屬交換任選在低溫、例如約-78℃下，在溶劑例如四氫呋喃中，然后用親電子試劑猝滅，以引入所需的取代基。因此，例如，可以通過采用二甲基甲酰胺作為親電子試劑引入甲?；?，可以采用二甲基二硫化物作為親電子試劑引入硫代甲基，可以采用醛作為親電子試劑引入羥基，而可以采用二氧化碳作為親電子試劑引入酸。通過用二氧化碳猝滅式ArMgHal的格氏試劑，也可以產(chǎn)生式ArCO2H的芳族酸。任選在惰性溶劑例如芳族烴、例如甲苯或氯化烴、例如二氯甲烷中，在約0℃至回流溫度的溫度下，通過與鹵化劑、例如亞硫酰鹵、例如亞硫酰氯、三鹵化磷、例如三氯化磷或五鹵化磷、例如五氯化磷反應(yīng)，通過該方法產(chǎn)生的式ArCO2H的芳族酸和所述含酸化合物一般可以轉(zhuǎn)化為活性衍生物，例如?；u；或者任選在堿例如有機(jī)胺、例如三乙胺存在下，在惰性溶劑例如芳族烴、例如甲苯或氯化烴、例如二氯甲烷中，在約0℃至回流溫度的溫度下，轉(zhuǎn)化為剛才描述的?；u，隨后與式HN(OMe)Me的胺反應(yīng)，可以將其轉(zhuǎn)化為式ArC(O)N(OMe)Me的Weinreb酰胺?？梢酝ㄟ^烷基化、芳基化或雜芳基化制備諸如式(5)、(6)、(7)、(13)和(14)的化合物的本發(fā)明化合物及其中間體。例如，含有-L1H基團(tuán)(其中L1為連接原子或基團(tuán))的化合物可以用烷化劑Cy1Z2進(jìn)行處理，其中Z2為離去原子或基團(tuán)例如鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或磺?；趸缤榛酋；趸?例如三氟甲磺?；趸?或芳基磺?；趸?例如對甲苯磺?；趸?。在堿例如碳酸鹽、例如碳酸銫或碳酸鉀、醇鹽例如叔丁醇鉀或氫化物、例如氫化鈉存在下，在偶極非質(zhì)子溶劑例如酰胺、例如取代的酰胺例如二甲基甲酰胺或醚、例如環(huán)醚、例如四氫呋喃中，可進(jìn)行該反應(yīng)。在另一個實(shí)例中，含有如上定義的-L2H基團(tuán)的化合物可以通過?；蛄虼；?、例如通過與剛才描述的烷化劑反應(yīng)而官能化，只是其中Z2被-C(O)Z3、C(S)Z3、-N(R2)COZ3或-N(R2)C(S)Z3基團(tuán)置換，其中Z3為如對Z2描述的離去原子或基團(tuán)。在堿例如氫化物、例如氫化鈉或胺、例如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在溶劑例如鹵化烴、例如二氯甲烷或四氯化碳或酰胺、例如二甲基甲酰胺中，在例如環(huán)境溫度下，可進(jìn)行該反應(yīng)。或者，在縮合劑例如二酰亞胺、例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺或苯并三唑、例如[O-(7-氮雜苯并-三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓]六氟合磷酸存在下，最好在催化劑例如N-羥基化合物例如N-羥基三唑、例如1-羥基苯并三唑存在下，在與酸(例如上述烷基化試劑之一，其中Z2被-CO2H基團(tuán)置換)相同的條件下，可以進(jìn)行?；磻?yīng)?；蛘?，在所需的?；磻?yīng)之前，可以使所述酸與氯甲酸酯、例如氯甲酸乙酯反應(yīng)。在再一個實(shí)例中，在堿例如無機(jī)堿、例如氫化鈉存在下，在溶劑例如酰胺、例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺中，在例如環(huán)境溫度下，通過與上述烷化劑之一反應(yīng)，只是其中Z2被-S(O)Hal或-SO2Hal基團(tuán)[Hal為鹵素原子，例如氯原子]置換，可以通過使含有-OH基團(tuán)的化合物磺?；?，來得到各種化合物。在另一個實(shí)例中，在溶劑例如四氫呋喃中，在膦、例如三苯基膦和活化劑例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二甲酯存在下，可以使含有如上定義的-L2H基團(tuán)的化合物與剛才描述的烷化劑之一進(jìn)行偶聯(lián)，只是其中Z2被-OH基團(tuán)置換。根據(jù)基團(tuán)Alk6或R4的性質(zhì)，可以通過酸或堿催化的水解，使式(1)化合物及其中間體中諸如-CO2Alk6和-CO2R4的酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸[-CO2H]。在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷或無機(jī)酸例如鹽酸中，在溶劑例如二噁烷或堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰中，在醇水溶液、例如甲醇水溶液中，例如用有機(jī)酸或無機(jī)酸、例如三氟乙酸進(jìn)行處理，可以實(shí)現(xiàn)酸或堿催化的水解。在再一個實(shí)例中，在溶劑例如鹵化烴、例如二氯甲烷中，在低溫例如約-78℃下，通過與三溴化硼反應(yīng)，式(1)化合物及其中間體中的-OR6[其中R6代表烷基、例如甲基]被裂解成相應(yīng)的醇-OH。使用金屬催化劑、例如支持體例如碳上的鈀，在溶劑例如乙醇中，在甲酸銨、環(huán)己二烯或氫氣存在下，在約環(huán)境溫度至回流溫度下，通過對相應(yīng)的-OCH2R31基團(tuán)(其中R31為芳基)進(jìn)行氫化，也可以得到醇[-OH]基團(tuán)。在另一個實(shí)例中，使用例如絡(luò)合金屬氫化物例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉，在溶劑例如甲醇中，通過還原，可以從相應(yīng)的酯[例如-CO2Alk6]或醛[-CHO]產(chǎn)生-OH基團(tuán)。在另一個實(shí)例中，在溶劑例如四氫呋喃中，在膦、例如三苯基膦和活化劑例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二甲酯存在下，與試劑R6OH進(jìn)行偶聯(lián)，可以將所述化合物中的醇-OH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-OR6基團(tuán)。在另一個實(shí)例中，在有機(jī)堿例如吡啶存在下，在升高的溫度、例如回流溫度下，通過使相應(yīng)的胺[-NH2]與磺酰胺反應(yīng)，可以得到所述化合物中的氨基磺?；被鵞-NHSO2NH2]基團(tuán)。在另一個實(shí)例中，在無水溶劑例如環(huán)醚、例如四氫呋喃中，在升高的溫度、例如回流溫度下，用硫雜化試劑例如Lawesson試劑或P2S5處理含有-NHCOR7或-CONHR7基團(tuán)的相應(yīng)化合物，可制備含有-NHCSR7或-CSNHR7基團(tuán)的化合物。在再一個實(shí)例中，采用還原性烷基化方法，使用醛和還原劑，可以使胺(-NH2)基團(tuán)烷基化。合適的還原劑包括硼氫化物，例如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。在溶劑例如鹵化烴、例如二氯甲烷、酮、例如丙酮、或醇、例如乙醇中，必要時在酸例如乙酸存在下，在約環(huán)境溫度下，可以進(jìn)行該還原反應(yīng)。或者，所述胺和醛可以先在溶劑例如芳族烴例如甲苯中反應(yīng)，然后在金屬催化劑、例如支持體例如碳上的鈀存在下，在溶劑例如醇、例如乙醇中進(jìn)行氫化。在再一個實(shí)例中，在溶劑例如醇、例如乙醇中，在環(huán)境溫度下，從相應(yīng)的二酰亞胺，通過與肼反應(yīng)，水解，可以得到式(1)化合物及其中間體中的胺[-NH2]基團(tuán)。在另一個實(shí)例中，在金屬催化劑、例如支持體例如碳上的鈀存在下，在溶劑例如醚、例如四氫呋喃或醇、例如甲醇中，使用例如氫氣，例如通過催化氫化；或者在酸例如鹽酸存在下，使用例如金屬例如錫或鐵，通過化學(xué)還原，可以將硝基[-NO2]基團(tuán)還原成胺[-NH2]。在再一個實(shí)例中，在金屬催化劑、例如支持體例如碳上的鈀或Raney_鎳存在下，在溶劑例如醚、例如環(huán)醚、例如四氫呋喃或醇、例如甲醇或乙醇中，任選在氨溶液存在下，在環(huán)境溫度至回流溫度的溫度下，使用例如氫氣，例如通過催化氫化；或者在溶劑例如醚、例如環(huán)醚、例如四氫呋喃中，在0℃至回流溫度的溫度下，使用例如金屬氫化物例如氫化鋁鋰，通過化學(xué)還原，可以得到式(1)化合物及其中間體中的胺(-CH2NH2)基團(tuán)。在另一個實(shí)例中，使用氧化劑例如過氧酸、例如3-氯過氧基苯甲酸，在惰性溶劑例如鹵化烴、例如二氯甲烷中，大約在環(huán)境溫度下，例如當(dāng)存在基團(tuán)L1或L2時，所述化合物中的硫原子可以被氧化成相應(yīng)的亞砜或砜。在再一個實(shí)例中，使用氧化劑例如過氧化氫，在酸例如乙酸存在下，在升高的溫度、例如約70℃至80℃下，例如通過氧化相應(yīng)的含氮堿；或者在溶劑例如鹵化烴、例如二氯甲烷或醇、例如叔丁醇中，在環(huán)境溫度至回流溫度的溫度下，通過與過酸例如過乙酸或間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，一般可制備式(1)化合物的N-氧化物。在另一個實(shí)例中，采用這樣的眾所周知且常用的鈀介導(dǎo)的反應(yīng)條件，如可以在以下通用參考教科書中找到Rodd′sChemistryofCarbonCompounds，第1-15卷和增補(bǔ)本(ElsevierSciencePublishers，1989)，F(xiàn)ieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis，第1-19卷(JohnWILEYandSons，1999)，ComprehensiveHeterocyclicChemistry，Katritzky等編輯，第1-8卷，1984和第1-11卷，1994(Pergamon)，ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations，Katritzky等編輯，第1-7卷，1995(Pergamon)，ComprehensiveOrganicSynthesis，Trost和Flemming編輯，第1-9卷，(Pergamon，1991)，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，Paquette編輯，第1-8卷(JohnWileyandSons，1995)，Larock′sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.，1989)和March′sAdvancedOrganicChemistry(JohnWileyandSons，第5版，2001)，可以將式(12)化合物轉(zhuǎn)化為如式(13)其它的化合物，其中Ar為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)，以供合成例如式(1)化合物用。在合適溶劑或溶劑混合物、例如有機(jī)溶劑例如醚、例如乙醚或醇、例如乙醇中，采用常規(guī)的方法，可以使式(1a)或(1b)的化合物與合適的堿反應(yīng)，可制備式(1a)或(1b)化合物的鹽。在希望得到式(1a)或(1b)化合物的特定對映體的情況下，可以采用拆分旋光對映體的任何合適的常規(guī)方法，從相應(yīng)的旋光對映體混合物中制備所需對映體。因此，例如，可以通過使式(1a)或(1b)的旋光對映體、例如外消旋體和合適的手性化合物例如手性堿的混合物反應(yīng)，可以產(chǎn)生非對映體衍生物例如鹽。通過任何常規(guī)方法，例如通過結(jié)晶并回收所需的對映體，例如在其中所述非對映體為鹽的情況下用酸處理，則可以分離出非對映體。在另一個拆分方法中，采用手性高效液相色譜，可以分離出式(1a)或(1b)的外消旋體?；蛘撸缬行枰?，在一種上述方法中，可以通過使用合適的手性中間體，得到特定的對映體?；蛘?，通過進(jìn)行對映體特異性酶促生物轉(zhuǎn)化、例如采用酯酶的酯水解，然后從未反應(yīng)酯對映體中僅純化對映體純的水解酸，可以得到特定的對映體。在希望獲得本發(fā)明的特定幾何異構(gòu)體的情況下，色譜、重結(jié)晶和其它常規(guī)的分離方法也可以與中間體或最終產(chǎn)物一起使用。下面的實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。所有溫度都以℃表示。使用以下縮寫NMM-N-甲基嗎啉；EtOAc-乙酸乙酯；MeOH-甲醇；BOC-丁氧基羰基；DCM-二氯甲烷；AcOH-乙酸；DIPEA-二異丙基乙胺；EtOH-乙醇；Pyr-吡啶；Ar-芳基；DMSO-二甲基亞砜；iPr-異丙基；Et2O-乙醚；Me-甲基；THF-四氫呋喃，DMF-N，N-二甲基甲酰胺；MCPBA-3-氯過氧苯甲酸NBS-N-溴代琥珀酰亞胺FMOC-9-芴基甲氧基羰基r.t.-室溫DBU-1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4-0]十一-7-烯EDC-1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOBT-1-羥基苯并三唑水合物所有NMR都在300MHz或400MHz獲得?；衔锏拿蛘呓柚贛DLInformationSystemsGmbH，Theodor-Heuss-Allee108，D-60486Frankfurt，Germany提供的BeilsteinAutonom，或者借助于AvancedChemicalDevelopment，Toronto，Canada提供的ACDLabsName(v.5.0)。所引用的LCMS保留時間(RT)用下述方法在HewlettPackard1100LC/MS上產(chǎn)生PhenomenexLuna3μC18(2)50×4.6mm柱；流動相A＝0.1％甲酸水溶液；流動相B＝0.1％甲酸的MeCN溶液；流速為0.9ml/分鐘，柱溫40℃。梯度時間％B開始52.00953.00955.055.5結(jié)束中間體13-苯甲?；?2-氟吡啶在氮?dú)庀?，向新鮮制備的且冷卻至-78℃的二異丙氨基鋰(22mmol)的無水THF(20ml)溶液中加入2-氟吡啶(1.94g，20mmol)的無水THF(10ml)溶液。將反應(yīng)物于-78℃攪拌2.5h，然后加入N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.47g，21mmol)的THF(8ml)溶液。讓反應(yīng)混合物在1.5h內(nèi)升溫至室溫，然后在室溫下攪拌1h。反應(yīng)物用水(50ml)猝滅，用EtOAc(2×50ml)萃取，將萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(5-20％EtOAc的異己烷)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(1.05g，26％)。δH(CDCl3)8.44(1H，ddd，J4.9，2.0，1.1Hz)，8.06(1H，ddd，J9.3，7.4，2.0Hz)，7.84(2H，dm，J8.4Hz)，7.66(1H，tt，J7.4，1.3Hz)，7.52(2H，tm，J7.8Hz)，7.38(1H，ddd，J6.8，4.9，1.9Hz)。LCMS(ES+)RT3.27分鐘，202(M+H)+。中間體23-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯在氮?dú)庀?，向用冰浴冷卻的2-巰基乙酸乙酯(0.6ml，5.5mmol)的無水DMF(10ml)溶液中加入氫化鈉(220mg60％油分散體，5.75mmol)。氫氣逸出停止后，除去冷卻浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。加入中間體1(920mg，4.6mmol)的DMF(5ml)溶液，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌3h。反應(yīng)物用水(50ml)猝滅并用EtOAc(3×50ml)萃取。將合并的EtOAc層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物和未環(huán)化的2-(3-苯甲酰基吡啶-2-基硫烷基)乙酸乙酯的混合物。將該粗混合物溶于EtOH(10ml)中，然后加入乙醇鈉(10ml0.5MEtOH溶液，5.0mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌45分鐘，此后觀察到來環(huán)化的物質(zhì)完全轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。反應(yīng)物用EtOAc(50ml)稀釋，用水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(10％EtOAc的異己烷)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(780mg，60％)。δH(CDCl3)8.63(1H，dd，J4.5，1.4Hz)，7.78(1H，dd，J8.2，1.5Hz)，741(3H，m)，7.33-7.32(2H，m)，7.24(1H，dd，J8.2，4.6Hz)，4.18(2H，q，J7.1Hz)，1.15(3H，t，J7.1Hz)LCMS(ES+)RT3.90分鐘，284(M+H)+。中間體33-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯N-氧化物向中間體2的DCM(10ml)溶液中加入MCPBA(738mg60％w/w，2.57mmol)，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌6h。反應(yīng)混合物用DCM(20ml)稀釋，用2MNaOH(水溶液)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(80％EtOAc的異己烷-EtOAc)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(670mg，90％)。δH(CDCl3)836(1H，d，J6.1Hz)，7.55-7.49(4H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.26(1H，dd，J8.2，6.2Hz)，4.20(2H，q，J7.1Hz)，1.16(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.18分鐘，300(M+H)+。中間體46-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體3(400mg，1.34mmol)和乙酸酐(20ml)的混合物加熱至回流達(dá)18h。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物與甲苯(4×20ml)一起共蒸發(fā)。將粗品溶于THF(20ml)中并用10％K2CO3水溶液(20ml)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌18h，然后用EtOAc(3×25ml)萃取。將EtOAc萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(40-50％EtOAc的異己烷)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(193mg，48％)。δH(CDCl3)7.48(1H，d，J9.5Hz)，7.43-7.36(3H，m)，7.31-7.28(2H，m)，6.53(1H，d，J9.5Hz)，4.13(2H，q，J7.1Hz)，1.12(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.25分鐘，322(M+Na)+，24％)，300(M+H)+，100％)。中間體53-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯2-氯-3-氰基吡啶(330g)、2-巰基乙酸乙酯(361.2g)、碳酸鈉(265g)和EtOH(1.2L)的混合物加熱至回流達(dá)4.5小時。然后將其冷卻至環(huán)境溫度，加入到水(10L)中，加入后，再用水(5L)洗滌。將所得的漿液攪拌30分鐘，然后將其過濾。濾餅用水(2×2.5L)洗滌兩次，然后在泵中干燥。然后將固體在真空下于45℃干燥至恒重，得到為褐色固體的標(biāo)題化合物(493.1g，93.2％)。δH(CDCl3)8.68(1H，dd，J4.7，1.2Hz)，7.93(1H，dd，J8.5，1.2Hz)，7.29(1H，dd，J8.5，4.7Hz)，5.90(2H，b)，4.38(2H，q，J7.0Hz)，1.40(3H，t，J7.0Hz)。LCMSRT2.9分鐘，223(M+H)+。中間體63-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體5(363.6g)在2小時內(nèi)分若干次加入到在20-25℃的溫度下攪拌的溴化銅(II)(403.3g)、亞硝酸叔丁酯(220.6g)和乙腈(3.6L)的混合物中。將混合物于20℃攪拌2小時，然后將其緩慢加入到2MHCl(水溶液)(4.2L)中。將反應(yīng)混合物漿液過濾，固體用水(500ml)洗滌。合并的濾液用EtOAc(8L)萃取，EtOAc溶液用2MHCl(水溶液)(2.2L)洗滌。將固體溶于EtOAc(6L)中，該溶液用2MHCl(水溶液)(4.4L和2.2L)洗滌兩次。將兩個EtOAc溶液合并后，先用2MHCl(水溶液)(2.2L)洗滌，再用水(2×2L)洗滌兩次。然后將EtOAc溶液干燥(MgSO4)，過濾并在40毫巴和60℃下真空濃縮，得到固體殘余物。將其破碎，并在真空下于45℃干燥至恒重，得到為褐色固體的標(biāo)題化合物(458.5g，97.9％)。δH(DMSO-d6)8.89(1H，d，J4.7Hz)，8.47(1H，d，J8.6Hz)，7.71(1H，dd，J8.6，4.7Hz)，4.46(2H，q，J7.2Hz)，1.40(3H，t，J7.2Hz)。LCMSRT3.8分鐘，288(M+H)+。中間體73-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯N-氧化物在氮?dú)庀?，向中間體6(214g，0.747mol)的DCM(2140ml)漿液中在0.5h內(nèi)分次加入MCPBA(240g@70％＝168g，0.97mol)。然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌18h。反應(yīng)混合物用水(800ml)猝滅，并用10％w/v碳酸鈉溶液(1250ml)將pH調(diào)至8.5。除去堿性水層，有機(jī)層用水洗滌直至pH7。真空濃縮有機(jī)層，回收為黃褐色固體的粗標(biāo)題產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過在甲基·叔丁基醚(600ml)中于0-5℃勻漿1hr而純化，得到標(biāo)題化合物(174g，77％)。δH(CDCl3)8.44(1H，dd，J6.2，0.8Hz)，7.87(1H，dd，J8.3，0.8Hz)，7.48(1H，dd，J8.3，6.2Hz)，4.49(2H，q，J7.1Hz)，1.48(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.61分鐘，302(M)+。中間體83-溴-6-氧代-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯中間體7(500mg，1.66mmol)和DMF(10ml)的混合物在氮?dú)狻?℃下進(jìn)行攪拌。向該反應(yīng)混合物中通過注射器一次性加入三氟乙酸酐(3.49g，2.36ml，16.6mmol)，攪拌16小時后，真空除去揮發(fā)物，將殘余物與甲苯(2×20ml)一起共蒸發(fā)。然后粗品用EtOAc(2×100ml)萃取。將EtOAc萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過在甲苯(10ml)中再次勻漿而純化，得到為淡棕色固體的標(biāo)題化合物(260mg，52％)。δH(DMSO-d6)12.20(1H，brs)，7.75(1H，d，J9.0Hz)，6.50(1H，d，J9.0Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，1.12(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.86分鐘，302((M+H)+，100％)。MP＝261.7-268.1℃。中間體93-溴-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向雙頸圓底燒瓶中按順序加入中間體8(302mg，1.00mmol)、乙酸銅(II)(278mg，1.50mmol，150mol％)、苯基硼酸(488mg，4.00mmol)、DCM(5ml)和吡啶(158mg，2.00mmol)。將反應(yīng)物在隔離水分的情況下于室溫?cái)嚢?8h。然后反應(yīng)物用DCM(50ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)(50ml)洗滌，水層再用DCM(50ml)萃取。合并的有機(jī)層再用水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過在甲醇(12ml)中勻漿而純化，得到為淡棕色固體的標(biāo)題化合物(270mg，72％)。δH(CDCl3)7.82(1H，d，J8.5Hz)，7.70-7.62(3H，m)，7.54-7.42(2H，m)，6.70(1H，d，J8.5Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，1.14(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.75分鐘，378(M+H)+。MP＝201.6-206.0℃。中間體103-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體8(241mg，0.8mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(92mg，0.08mmol，10mol％)、2MK2CO3(水溶液)(0.8ml，1.6mmol)和4-氟苯基硼酸在乙二醇二甲醚(10ml)的混合物在氮?dú)庀录訜嶂粱亓鬟_(dá)20h。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(10％THF的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(210mg)。LCMS(ES+)RT3.24分鐘，318(M+H)+。中間體116-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向中間體4(5.13g，17mmol)的1∶1THF水溶液(200ml)中加入氫氧化鋰一水合物(1.6g，37.4mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。此時反應(yīng)是不完全的，因此在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮到大約一半時，再將反應(yīng)物于60℃加熱20h。此時顯示反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化為所述羧酸。反應(yīng)物用水(50ml)稀釋，然后邊攪拌邊加入2MHCl(水溶液)直到形成沉淀(pH1-2)。將固體過濾，用水洗滌數(shù)次，并在真空爐中干燥，得到為固體的6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(3.0g)。LCRT2.72分鐘。將該化合物懸浮于無水DMF溶液(30ml)中，然后加入1，1′-羰基二咪唑(2.14g，13.2mmol)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘。加入氨(75ml25％水溶液)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1h，然后真空濃縮。將所得的固體懸浮于2MHCl(水溶液)中，通過過濾收集固體并在真空爐中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.63g)。δH(DMSO-d6)7.63-7.49(4H，m)，7.45-7.42(2H，m)，6.51(1H，d，J9.2Hz)，6.28(1H，bs)。LCMS(ES+)271(M+H)+。中間體126-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈向中間體11(270mg，1.0mmol)和吡啶(141μl，1.0mmol)的無水DCM(10ml)溶液中加入三氟乙酸酐(160μl，2.0mmol)，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌16h。真空除去溶劑，將所得的固體懸浮于水(30ml)中，并用2MHCl(水溶液)(10ml)酸化。通過過濾收集固體，用水(25ml)洗滌并真空干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(220mg，87％)。δH(DMSO-d6)7.85(1H，d，J9.1Hz)，7.63-7.58(5H，m)，6.69(1H，d，J9.1Hz)。LCMS(ES+)253(M+H)+。中間體136-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氯向冷卻至-78℃的實(shí)施例84的化合物(675mg，2.5mmol)的無水DCM(20ml)溶液中在5分鐘內(nèi)加入氯磺酸(1.72g，14.7mmol)。15分鐘后，從冷卻浴取出反應(yīng)物，然后在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)物傾入到冰-水上并用DCM萃取。將合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(65mg)。中間體143-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯按照對于中間體10描述的類似方法，從中間體8和2，4-二氟苯基硼酸制備標(biāo)題化合物。這得到為白色固體的標(biāo)題化合物L(fēng)CMS(ES+)336(M+H)+。中間體151-苯基-1H-吡咯并[3.2-b]吡啶將1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(0.5g，4.24mmol)、苯基硼酸(1.03g，8.44mmol)、乙酸銅(II)(1.54g，8.48mmol)和4A分子篩(2g)懸浮于DCM(10ml)中。加入三乙胺(1.19ml，8.5mmol)和吡啶(0.7ml，8.65mmol)，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌3天。反應(yīng)混合物再用DCM稀釋，過濾并真空濃縮。經(jīng)色譜純化(硅膠，EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(325mg)。δH(CDCl3)7.80(1H，d，J8.2Hz)，7.54-7.30(7H，m)，7.15(1H，brs)，6.88(1H，brs)。LCMS(ES+)RT1.20分鐘，195(M+H)+。中間體161-苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物將中間體15(307mg，1.58mmol)溶于DCM(5ml)中并用MCPBA(356mg，2.06mmol)處理。在室溫下攪拌18小時后，反應(yīng)物用DCM稀釋，用2M氫氧化鈉洗滌兩次，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(285mg)。δH(CDCl3)8.15(1H，d，J6.2Hz)，7.55-7.47(2H，m)，7.42-7.37(5H，m)，7.07，(1H，dd，J0.7，3.5Hz)，7.01(1H，dd，J6.2，8.4Hz)。LCMS(ES+)RT2.527分鐘，211(M+H)+。中間體171-苯基-1，4-二氫-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮將中間體16(273mg，1.3mmol)溶于DMF(3ml)中并于0℃用三氟乙酸酐(1.8ml，13mmol)處理，讓其升溫至室溫，然后攪拌2小時。反應(yīng)物用甲苯稀釋并真空濃縮，再溶于EtOH中并再次濃縮，得到為橄欖色固體的標(biāo)題化合物(420mg)。δH(CDCl3)8.10(1H，d，J9.2Hz)，7.72-7.51(6H，m)，6.85-6.82(2H，m)。LCMS(ES+)RT2.668分鐘211(M+H)+。實(shí)施例16-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘干燒瓶中按順序加入4_分子篩(33mg)、苯基硼酸(82mg，0.67mmol)，DCM(3ml)、吡啶(53mg，0.67mmol)、中間體4(100mg，0.33mmol)、乙酸銅(II)(6mg，0.033mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(34mg，0.36mmol)。將反應(yīng)物在隔離水分的情況下于室溫?cái)嚢?8h。然后反應(yīng)物用DCM(20ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)(2×10ml)、2MNaOH(水溶液)(3×10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(DCM-1％MeOH的DCM)，得到為暗黃色固體的標(biāo)題化合物(95mg，77％)。δH(CDCl3)7.68-7.56(3H，m)，7.54-7.42(6H，m)，7.40-7.38(2H，m)，6.70(1H，d，J9.6Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，1.14(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.87分鐘，376(M+H)+。實(shí)施例27-環(huán)丙基甲基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向中間體4(90mg，0.3mmol)的無水DMF(3ml)溶液中加入聚苯乙烯支持的2-叔丁基亞氨-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮雜-2-磷雜環(huán)己烷(PS-BEMP，177mg)和環(huán)丙基甲基溴(101mg，73μl，0.75mmol)。然后將反應(yīng)物在氮?dú)庀录訜嶂?0℃達(dá)18h。將粗反應(yīng)混合物過濾以除去PS-BEMP，然后用EtOAc洗滌該樹脂。真空濃縮濾液，殘余物經(jīng)色譜純化(DCM-1％MeOH的DCM)，得到為褐色樹膠狀物的標(biāo)題化合物(57mg，54％)。從二異丙基醚重結(jié)晶，得到為褐色針狀物的標(biāo)題化合物(30mg)。δH(CDCl3)7.44-7.35(3H，m)，7.31-7.24(4H，m)，6.45(1H，d，J9.5Hz)，4.14(2H，q，J7.1Hz)，4.04(2H，d，J7.1Hz)，1.42(1H，m)，1.12(3H，t，J7.1Hz)，0.53(4H，m)。LCMS(ES+)RT4.04分鐘，354(M+H)+。實(shí)施例37-(4-二甲氨基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘干燒瓶中按順序加入4-二甲氨基苯基硼酸(551mg，3.34mmol)、DCM(10ml)、吡啶(0.27ml，3.34mmol)、中間體4(500mg，1.67mmol)、乙酸銅(II)(34mg，0.17mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(318mg，3.34mmol)。將反應(yīng)物在隔離水分的情況下于室溫?cái)嚢?4h。然后反應(yīng)物用DCM(20ml)稀釋，用飽和NH4Cl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(5-10％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(150mg，21％)。δH(DMSO-d6)7.51-7.49(3H，m)，7.42-7.40(3H，m)，7.30(2H，d，J9.0Hz)，6.89(2H，d，J9.0Hz)，6.53(1H，d，J9.6Hz)，4.07(2H，q，J7.1Hz)，3.31(6H，s)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT4.10分鐘，419(M+H)+。用于制備7-芳基-6-氧代-3-苯基-6，7-四氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的通用方法按照對于實(shí)施例3描述的類似方法，采用RadleysCarousel反應(yīng)站(RadleysLtd.，SaffronWalden，U.K.)，通過平行合成制備以下實(shí)施例4-16的化合物。因此，向Carousel中的每支烘干反應(yīng)試管中加入一個磁力攪拌器、合適的芳基硼酸(1.0mmol)、DCM(5ml)、吡啶(0.08ml，1.0mmol)、中間體4(150mg，0.5mmol)、乙酸銅(II)(10mg，0.05mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(95mg，1.0mmol)。將反應(yīng)物在隔離水分的情況下于室溫?cái)嚢?8h。然后每個反應(yīng)物用DCM(20ml)稀釋，用飽和NH4Cl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物在用0-25％EtOAc的DCM洗脫的硅膠上純化，得到為固體的標(biāo)題化合物。實(shí)施例47-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)7.51-7.39(8H，m)，7.19(2H，d，J9.0Hz)，6.55(1H，d，J9.6Hz)，4.08(2H，q，J7.1Hz)，3.88(3H，s)，1.05(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.85分鐘，406(M+H)+。實(shí)施例57-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)7.59(1H，t，J8.3Hz)，7.51(3H，m)，7.49(1H，m)，7.46(2H，m)，7.18(2H，m)，7.11(1H，m)，6.57(1H，d，J9.7Hz)，4.06(2H，q，J7Hz)，3.82(3H，s)，1.07(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.87分鐘，406(M+H)+。實(shí)施例66-氧代-3-苯基-7-(4-甲苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)7.53-7.40(10H，m)，6.55(1H，d，J9.7Hz)，4.07(2H，q，J7.1Hz)，2.45(3H，s)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT4.11分鐘，390(M+H)+。實(shí)施例77-(5-吲哚基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)11.48(1H，bs)，7.71(1H，s)，7.64(1H，d，J8.6Hz)，7.55-7.16(7H，m)，7.13(1H，d，J2.1Hz)，6.58(1H，m)，6.57(1H，d，J9.6Hz)，4.05(2H，q，J7.1Hz)，1.03(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.73分鐘，415(M+H)+。實(shí)施例86-氧代-3-苯基-7-(3-噻吩基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)8.04(1H，dd，J3.1，1.4Hz)，7.85(1H，dd，J5.1，3.1Hz)，7.41(3H，m)，7.39(3H，m)，7.28(1H，d，J1.4Hz)，6.55(1H，d，J9.7Hz)，4.09(2H，q，J7.1Hz)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.83分鐘，382(M+H)+。實(shí)施例96-氧代-3-苯基-7-(4-三氟甲氧基苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.20分鐘460(M+H)+。實(shí)施例107-(3-氟苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.91分鐘394(M+H)+。實(shí)施例117-(4-氟苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.88分鐘394(M+H)+。實(shí)施例127-(4-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.14分鐘410(M+H)+。實(shí)施例137-(3-氰基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.72分鐘401(M+H)+。實(shí)施例146-氧代-3-苯基-7-(3-甲苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.09分鐘，390(M+H)+。實(shí)施例156-氧代-3-苯基-7-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.22分鐘，444(M+H)+。實(shí)施例167-(3-溴苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.24分鐘，454(M+H)+。實(shí)施例173-(4-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘干燒瓶中按順序加入苯基硼酸(78mg，0.64mmol)、DCM(5ml)、吡啶(0.64mmol)、中間體10(100mg，0.32mmol)、乙酸銅(II)(0.032mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(0.35mmol)。將反應(yīng)物在隔離水分的情況下于室溫?cái)嚢?8h。然后反應(yīng)物用DCM(20ml)稀釋，用飽和NH4Cl(水溶液)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(0-5％THF的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(75mg)。δH(CDCl3)7.70-7.56(3H，m)，7.50-7.42(3H，m)，7.40-7.32(2H，m)，7.25-7.15(2H，m)，6.64(1H，d，J9.6Hz)，4.16(2H，q，J7Hz)，1.17(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.77分鐘，394(M+H)+。C22H16NFO3S理論值C67.16％，H4.10％，N3.56％；實(shí)測值C67.16％，H4.10％，N3.54％。實(shí)施例187-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘干燒瓶中按順序加入3-氯苯基硼酸(108mg，0.688mmol)、二氯乙烷(5ml)、吡啶(0.056ml，0.688mmol)、中間體10(109mg，0.344mmol)、乙酸銅(II)(8mg，0.034mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(36mg，0.38mmol)。將反應(yīng)物在隔離水分的情況下于70℃加熱48h。然后反應(yīng)物用DCM(20ml)稀釋，用飽和NH4Cl(水溶液)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(0-5％THF的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(75mg)。LCMS(ES+)RT3.93分鐘，428(M+H)+。實(shí)施例196-氧代-7-苯基-3-(2-甲苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將2MK2CO3(水溶液)(0.25ml，0.5mmol)加入到中間體9(100mg，0.266mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(30mg，0.027mmol，10mol％)和2-甲苯基硼酸(44mg，0.32mmol)的乙二醇二甲醚(4ml)溶液中，然后將反應(yīng)物在氮?dú)庀录訜嶂粱亓鬟_(dá)24h?；旌衔镉盟?10ml)稀釋，用DCM(2×8ml)萃取，將合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(0-20％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(57mg)。δH(CDCl3)7.60-7.48(3H，m)，7.40(2H，m)，7.27-7.10(4H，m)，7.07(1H，m)，6.51(1H，d，J9Hz)，4.03(2H，q，J7Hz)，2.06(3H，s)，0.99(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.87分鐘，390(M+H)+。C23H19NO3S理論值C70.93％，H4.92％，N3.60％；實(shí)測值C70.66％，H4.95％，N3.52％。用于制備3-芳基-6-氧代-7-苯基-6，7-四氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的通用方法按照對于實(shí)施例19的化合物描述的類似方法，采用RadleysCarousel反應(yīng)站(RadleysLtd.，SaffronWalden，U.K.)，通過平行合成制備以下實(shí)施例20-43的化合物。向Carousel中的每支反應(yīng)試管中加入合適的芳基硼酸(0.32mmol，1.2當(dāng)量)，中間體9(100mg，0.266mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(30mg，10mol％)和一根磁力攪拌棒。向每支試管中加入乙二醇二甲醚(4ml)，再加入2MK2CO3(水溶液)(0.25ml，5mmol)，然后將反應(yīng)物在氮?dú)庀录訜嶂粱亓鬟_(dá)24h。然后每個反應(yīng)物用水(10ml)稀釋，用DCM(2×8ml)萃取，將合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物在用0-25％EtOAc的DCM洗脫的硅膠上純化，得到為固體的標(biāo)題化合物。實(shí)施例206-氧代-7-苯基-3-(3-甲苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)7.70-7.60(3H，m)，7.56(2H，m)，7.45(1H，d，J10Hz)，7.37(1H，d，J7Hz)，7.36(1H，m)，7.27(2H，m)，6.55(1H，d，J10Hz)，4.03(2H，q，J7Hz)，2.38(3H，s)，1.05(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.93分鐘，390(M+H)+。C23H19NO3S理論值C70.93％，H4.92％，N3.60％；實(shí)測值C70.74％，H4.95％，N3.60％。實(shí)施例216-氧代-7-苯基-3-(4-甲苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.70-7.50(3H，m)，7.48-7.30(3H，m)，7.25-7.15(4H，m)，6.52(1H，d，J10Hz)，4.07(2H，q，J7Hz)，2.36(3H，s)，1.08(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.94分鐘，390(M+H)+。C23H19NO3S理論值C70.93％，H4.92％，N3.60％；實(shí)測值C70.42％，H4.92％，N3.58％。實(shí)施例223-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.50(3H，m)，7.48-7.30(3H，m)，7.27(1H，d，J10Hz)，7.16(1H，m)，7.01-6.94(2H，m)，6.51(1H，d，J10Hz)，4.05(2H，q，J7Hz)，3.71(3H，s)，1.03(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.67分鐘，406(M+H)+。C23H19NO4S理論值C68.13％，H4.72％，N3.45％；實(shí)測值C67.87％，H4.71％，N3.37％。實(shí)施例233-(2-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.80-7.50(3H，m)，7.49-7.25(3H，m)，7.48-7.10(4H，m)，6.55(1H，d，J10Hz)，4.07(2H，q，J7Hz)，1.06(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.71分鐘，394(M+H)+。C22H16NFO3S理論值C67.16％，H4.10％，N3.56％；實(shí)測值C66.99％，H4.05％，N3.49％。實(shí)施例243-(3-氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.68-7.58(3H，m)，7.48-7.32(5H，m)，7.28(2H，m)，6.66(1H，d，J10Hz)，4.17(2H，q，J7Hz)，1.16(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.96分鐘，410(M+H)+。C22H16NClO3S理論值C64.47％，H3.93％，N3.42％；實(shí)測值C64.47％，H3.94％，N3.35％。實(shí)施例253-(2-氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.05(10H，m)，6.53(1H，d，J10Hz)，4.04(2H，q，J7Hz)，1.01(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.87分鐘，410(M+H)+。C22H16NClO3S理論值C64.47％，H3.93％，N3.42％；實(shí)測值C64.19％，H3.97％，N3.41％。實(shí)施例263-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.45(3H，m)，7.43-7.34(2H，m)，7.32(1H，dd，J9，3Hz)，7.26(1H，d，J10Hz)，7.14(1H，d，J3Hz)，6.88(1H，d，J8Hz)，6.53(1H，d，J10Hz)，4.08(2H，m)，3.69(3H，s)，1.06(3H，tJ7Hz)。LCMS(ES+)RT4.27分鐘，440(M+H)+。實(shí)施例273-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.48(3H，m)，7.45-7.37(2H，m)，7.18(1H，m)，7.04(1H，dd，J8，6Hz)，6.98-6.89(2H，m)，6.52(1H，d，J9Hz)，4.04(2H，q，J7Hz)，2.06(3H，s)，1.03(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.28分鐘，408(M+H)+。實(shí)施例283-(2，3-二氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.53(2H，m)，7.51-7.46(2H，m)，7.45-7.30(2H，m)，7.25(1H，t，J7.5Hz)，7.19(1H，d，J10Hz)，7.13(1H，dd，J7.5，1.5Hz)，6.54(1H，d，J10Hz)，4.04(2H，m)，1.02(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.49分鐘，444(M+H)+。實(shí)施例293-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.47(3H，m)，7.42-7.33(2H，m)，7.31(1H，dd，J10，1H)，7.23(1H，q與F偶聯(lián)，J8Hz)，6.98-6.85(2H，m)，6.56(1H，d，J10Hz)，4.12(2H，m)，1.08(3H，tJ7Hz)。LCMS(ES+)RT4.09分鐘，412(M+H)+。實(shí)施例303-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.74分鐘，406(M+H)+。實(shí)施例313-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.72分鐘，406(M+H)+。C23H19NO4S理論值C68.13％，H4.72％，N3.45％；實(shí)測值C67.96％，H4.70％，N3.40％。實(shí)施例323-(3-氰基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.57分鐘，401(M+H)+。實(shí)施例333-(4-氰基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.58分鐘，401(M+H)+。實(shí)施例343-(3-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.78分鐘，394(M+H)+。C22H16NFO3S理論值C67.16％，H4.10％，N3.56％；實(shí)測值C67.06％，H4.10％，N3.54％。實(shí)施例353-(4-氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.05分鐘，410(M+H)+。C22H16NClO3S理論值C64.47％，H3.93％，N3.42％；實(shí)測值C64.31％，H3.93％，N3.45％。實(shí)施例363-(2，4-二氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.70分鐘，445(M+H)+。實(shí)施例373-(2，5-二氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.57分鐘，445(M+H)+。實(shí)施例383-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.98分鐘，424(M+H)+。實(shí)施例393-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.04分鐘，404(M+H)+。實(shí)施例406-氧代-7-苯基-3-(3-吡啶基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.00分鐘，377(M+H)+。實(shí)施例416-氧代-7-苯基-3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.80分鐘，444(M+H)+。實(shí)施例426-氧代-7-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.97分鐘，444(M+H)+。實(shí)施例436-氧代-7-苯基-3-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.99分鐘，444(M+H)+。實(shí)施例446-氧代-3-苯基-7-(3-吡啶基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體4(299mg，1.0mmol)、吡啶-3-硼酸(246mg，2.0mmol)、吡啶-N-氧化物(115mg，1.2mmol)、乙酸銅(II)(182mg，1.0mmol)和吡啶(0.160ml，2.0mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室溫下攪拌3天?；旌衔镉肈CM(30ml)稀釋并用飽和NH4Cl(水溶液)加上氨水(pH10，2×100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(3％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(35mg，9％)。δH(CDCl3)9.00(1H，d，J4.5Hz)，8.95(1H，s)，8.01(1H，ddd，J1.5，2.4，8.1Hz)，7.76(1H，dd，J4.7，8.1Hz)，7.68-7.52(4H，m)，7.55-7.52(2H，m)，6.77(1H，d，J9.7Hz)，4.31(2H，q，J7.1Hz)，1.30(3H，t，J7.1Hz)。m/z(ES+)377.0(M+H)+。實(shí)施例457-芐基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯在氮?dú)庀拢瑢浠c(32mg60％w/w油懸浮液，0.8mmol，1.2當(dāng)量)加入到中間體4(200mg，0.67mmol)的無水DMF(5ml)溶液中并用冰浴冷卻。將反應(yīng)物攪拌5分鐘，然后加入芐基溴(0.12ml，1.0mmol，1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)物于60℃加熱18h。讓反應(yīng)物在水和EtOAc之間分配，將EtOAc萃取液干燥(MgSO4)，然后真空濃縮。粗殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(0-20％EtOAc的DCM)，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(80mg)。δH(CDCl3)7.60-7.20(11H，m)，6.51(1H，d，J10Hz)，5.33(2H，s)，4.08(2H，q，J7Hz)，1.07(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.05分鐘，390(M+H)+。用于制備7-烷基-6-氧代-3-苯基-6，7-四氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的通用方法按照對于實(shí)施例2的化合物描述的類似方法，采用RadleysCarousel反應(yīng)站(RadleysLtd.，SaffronWalden，U.K.)，通過平行合成制備以下實(shí)施例46-56的化合物。向Carousel中的每支反應(yīng)試管中加入合適的烷基鹵或芳基烷基鹵(1.5mmol，1.5當(dāng)量)、中間體4(200mg，0.67mmol)、聚苯乙烯支持的2-叔丁基亞氨-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮雜-2-磷雜環(huán)己烷(PS-BEMP，364mg，0.8mmol，1.2當(dāng)量)和一根磁力攪拌棒。向每支試管中加入無水DMF(4ml)，然后將反應(yīng)物在氮?dú)庀掠?5℃攪拌48h。讓每個反應(yīng)物在水和DCM之間分配，然后將合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物在用0-20％EtOAc的DCM洗脫的硅膠上純化，得到為固體的標(biāo)題化合物。實(shí)施例467-(環(huán)己基甲基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)740-7.35(3H，m)，7.27-7.24(3H，m)，6.42(1H，d，J10Hz)，4.12(2H，q，J7Hz)，3.95(2H，d，J7.5Hz)，2.08-2.05(1H，m)，1.67-1.53(5H，m)，1.16-1.09(5H，m)，1.11(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES)RT5.17分鐘，396(M+H)+。實(shí)施例476-氧代-7-(1-苯基乙基)-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.30-7.18(11H，m)，6.72(1H，m)，6.49(1H，d，J10Hz)，4.05-3.99(2H，m)，1.91(3H，d，J7Hz)，1.01(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.29分鐘，404(M+H)+。實(shí)施例487-(3-甲氧基芐基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.40-7.35(3H，m)，7.29(1H，d，J10Hz)，7.25-7.17(3H，m)，6.93(1H，m)，6.90(1H，bs)，6.77(1H，m)，6.50(1H，d，J10Hz)，5.30(2H，s)，4.08(2H，q，J7Hz)，3.72(3H，s)，1.07(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.09分鐘，420(M+H)+。實(shí)施例497-(2，6-二氟芐基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.41-7.35(3H，m)，7.29-7.15(4H，m)，6.85(2H，t，J8Hz)，6.45(1H，d，J10Hz)，5.45(2H，s)，4.08(2H，q，J7Hz)，1.06(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.06分鐘，426(M+H)+。實(shí)施例507-(3-甲基丁基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.64分鐘，370(M+H)+。實(shí)施例517-烯丙基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.84分鐘，340(M+H)+。實(shí)施例526-氧代-7-(2-苯基乙基)-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.45分鐘，404(M+H)+。實(shí)施例537-(2-氯芐基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.40分鐘，424(M+H)+。實(shí)施例547-(3-氯芐基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.45分鐘，424(M+H)+。實(shí)施例557-(4-氯芐基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.49分鐘，424(M+H)+。實(shí)施例567-(2-嗎啉基乙基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯該化合物經(jīng)用0-20％THF的DCM洗脫的硅膠色譜純化。LCMS(ES+)RT2.52分鐘，413(M+H)+。實(shí)施例577-(4-溴苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘干燒瓶中按順序加入4-溴苯基硼酸(5.0g，25mmol)、DCM(100ml)、吡啶(2.7ml)、中間體4(3.74g，12.5mmol)、乙酸銅(II)(2.26g，12.5mmol)和吡啶-N-氧化物(1.46g)。將反應(yīng)物在隔離水分的情況下于室溫?cái)嚢?2h。然后反應(yīng)物用DCM(100ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)，NaHCO3(水溶液)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(0-20％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.03g)。δH(DMSO-d6)7.89(2H，J8.7Hz)，7.58(2H，J8.7Hz)，7.53-7.49(3H，m)，7.46(1H，d，J9.7Hz)，7.42-740(2H，m)，6.57(1H，d，J9.7Hz)，4.07(2H，q，J7.1Hz)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT4.25分鐘，456(M+H)+。實(shí)施例587-(4-嗎啉基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯在氮?dú)庀拢驅(qū)嵤├?7的化合物(100mg，0.22mmol)、碳酸銫(101mg，0.31mmol)，Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol，10mol％)和2，2′-雙(二苯膦基)-1-1′-聯(lián)萘(BINAP)(21mg，0.033mmol，15mol％)在甲苯(2ml)中的混合物中加入嗎啉(0.024ml，0.27mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃達(dá)18h。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(0-20％THF的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(40mg)。δH(CDCl3)7.50-7.18(8H，m)，7.01(2H，d，J9Hz)，6.52(1H，d，J10Hz)，4.06(2H，q，J7Hz)，3.82(4H，m)，3.22(4H，m)，1.06(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.82分鐘，461(M+H)+。實(shí)施例596-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸向?qū)嵤├?的化合物(4.53g，12.1mmol)的2∶1THF-水溶液(150ml)中加入LiOH.H2O(1.50g，36.2mmol)，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌36h。反應(yīng)物用50ml水稀釋，然后邊攪拌邊加入2MHCl(水溶液)直至形成沉淀(pH1-2)。將固體過濾，用水洗滌若干次并在真空爐(50℃)中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(4.2g)。δH(DMSO-d6)13.00(1H，bs)，7.70-7.40(11H，m)，6.55(1H，d，J10Hz)。LCMS(ES+)RT3.10分鐘，348(M+H)+。實(shí)施例602-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮向?qū)嵤├?9的化合物(100mg，0.29mmol)的DCM(2ml)懸浮液中加入EDC(67mg，0.348mmol)和HOBT(43mg，0.32mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入N-甲基哌嗪(28mg，0.32mmol)的DCM(0.5ml)溶液，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌18h。反應(yīng)混合物用DCM(10ml)稀釋，用水(2×5ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(0-20％THF的DCM)，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(82mg)。δH(DMSO-d6)7.67(1H，dd，J10，1Hz)，7.62-7.52(3H，m)，7.51-7.40(5H，m)，7.35-7.31(2H，m)，5.51(1H，dd，J10，1Hz)，2.44(8H，m)，1.88(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.18分鐘，430(M+H)+。實(shí)施例61N-乙基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺將EDC(66mg，0.35mmol)和HOBT(43mg，0.32mmol)加入到實(shí)施例59的化合物(100mg，0.29mmol)的DCM(2ml)中。15分鐘后，加入乙胺鹽酸鹽(26mg，0.32mmol)和NMM(0.070ml，0.63mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(2ml)和DCM(2ml)。懸浮液通過疏水性玻璃原料過濾，并真空濃縮有機(jī)相。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(1％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(95mg，88％)。δH(DMSO-d6)7.69-7.61(3H，m)，7.59-7.49(3H，m)，745(1H，d，J9.6Hz)，7.44-7.42(4H，m)，7.05(1H，t，J5.4Hz)，6.54(1H，d，J9.6Hz)，3.03(2H，q，J7.1Hz)，0.84(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.33分鐘，375.0(M+H)+。按照實(shí)施例61的方法，從實(shí)施例59的化合物和合適的胺或胺鹽酸鹽制備以下實(shí)施例62-74的化合物。實(shí)施例62N-(3-羥基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT2.99分鐘，405.0(M+H)+。實(shí)施例636-氧代-3，7-二苯基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT2.29分鐘，444.1(M+H)+。實(shí)施例646-氧代-3，7-二苯基-N-(2-哌啶基乙基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT2.33分鐘，458.1(M+H)+。實(shí)施例65N-(3-甲氧基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT3.28分鐘，419.0(M+H)+。實(shí)施例66N-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT3.24分鐘，405.0(M+H)+。實(shí)施例673，7-二苯基-2-(1-吡咯烷基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮LCMS(ES+)RT3.43分鐘，401.0(M+H)+。實(shí)施例68N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT2.28分鐘，455.1(M+H)+。實(shí)施例69N-(2-嗎啉基乙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT2.28分鐘，460.1(M+H)+。實(shí)施例70N-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT2.16分鐘，487.1(M+H)+。實(shí)施例71N-(3-嗎啉基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT2.26分鐘，474.1(M+H)+。實(shí)施例72N，N-二乙基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT3.62分鐘，403.0(M+H)+。實(shí)施例73N，N-二甲基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT3.17分鐘，375.0(M+H)+。實(shí)施例74N-甲基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺LCMS(ES+)RT3.15分鐘，361.0(M+H)+。實(shí)施例756-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺將1，1′-羰基二咪唑(51mg，0.32mmol)加入到實(shí)施例59的化合物(100mg，0.29mmol)的DMF(2ml)中。15分鐘后，加入氨水(0.190ml，25％溶液，3.0mmol)，然后將溶液在室溫下攪拌過夜。真空濃縮混合物，然后與庚烷共沸兩次。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(3％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(74mg，74％)。δH(DMSO-d6)7.87-7.76(3H，m)，7.75-7.68(5H，m)，7.64-7.61(2H，m)，7.54(1H，d，J9.6Hz)，6.69(1H，d，J9.6Hz)，6.25(2H，brs)。LCMS(ES+)RT2.95分鐘，347.0(M+H)+。實(shí)施例76N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(31mg，0.32mmol)加入到實(shí)施例59的化合物(101mg，0.29mmol)、HOBT(55mg，0.41mmol)、EDC(78mg，0.41mmol)和NMM(0.090ml，0.81mmol)在DCM(3ml)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌6h。加入DCM，然后用2MHCl(水溶液)洗滌混合物。有機(jī)相再次用DCM萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(3.5％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(95mg，84％)。δH(DMSO-d6)7.48-7.35(3H，m)，7.34-7.30(3H，m)，7.29-7.23(3H，m)，7.16-7.13(2H，m)，6.33(1H，d，J9.6Hz)，3.26(3H，s)，2.79(3H，s)。LCMS(ES+)RT3.27分鐘，391.0(M+H)+。實(shí)施例776-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈將氰尿酰氯(28mg，0.15mmol)和實(shí)施例75的化合物(52mg，0.15mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物于110℃加熱18h。分兩次再加入氰尿酰氯(14mg，0.075mmol)，然后再繼續(xù)加熱26h。加入水，然后濾出沉淀，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(1％THF的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(35mg，71％)。δH(DMSO-d6)7.78(1H，d，J9.6Hz)，7.71-7.67(1H，m)，7.66-7.64(1H，m)，7.64-7.59(7H，m)，7.59-7.58(1H，m)，6.67(1H，d，J9.6Hz)。LCMS(ES+)RT3.65分鐘，329(M+H)+。實(shí)施例782-(1-羥基-1-甲基乙基)-3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮將甲基鎂化碘(0.084ml3M醚溶液，0.25mmol)溶液于0℃滴加到實(shí)施例1的化合物(47mg，0.13mmol)的DCM(2ml)溶液中。讓混合物升溫至室溫并攪拌18h。于0℃加入更多的甲基鎂化碘(0.084ml3M醚溶液，0.25mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌1h。加入DCM和NH4Cl(水溶液)，水相再用DCM萃取，然后將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(1％MeOH的DCM)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(36mg，80％)。δH(DMSO-d6)7.74-7.64(3H，m)，7.60-7.52(5H，m)，7.39(2H，dd，J7.8，1.6Hz)，7.10(1H，d，J9.5Hz)，6.45(1H，d，J9.5Hz)，2.58(6H，s)。LCMS(ES+)RT3.46分鐘，362(M+H)+。實(shí)施例792-(羥基甲基)-3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮將硼氫化鋰(0.100ml，2M的THF溶液，0.2mmol)加入到實(shí)施例1的化合物(75mg，0.198mmol)的THF(2ml)溶液中，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。分兩次再加入硼氫化鋰(0.100ml，2M的THF溶液，0.198mmol)，將混合物再攪拌6h。通過加入2MHCl(水溶液)猝滅反應(yīng)，通過加入Na2CO3而中和混合物。濾出所得的沉淀，用水洗滌并干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(55mg，97％)。δH(DMSO-d6)7.68-7.41(11H，m)，6.49(1H，d，J9.5Hz)，5.57(1H，brs)，4.50(2H，brs)。LCMS(ES+)RT3.10分鐘，334.0(M+H)+。實(shí)施例80N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯將三乙胺(0.076ml，0.55mmol)和二苯氧基磷酰迭氮(0.119ml，0.55mmol)加入到實(shí)施例59的化合物(174mg，0.5mmol)的無水叔丁醇(5ml)中，將混合物在氮?dú)庀禄亓骷訜?h。將冷卻的混合物傾入到飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)中，然后用DCM(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)部分干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱色譜純化(EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(196mg，94％)。δH(CDCl3)7.5-7.25(11H，m)，6.70(1H，brs)，6.46(1H，d，J9Hz)，1.29(9H，s)。m/z(ES+)419(M+H)+。實(shí)施例812-氨基-3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮將三氟乙酸(2ml)加入到實(shí)施例80的化合物(170mg，0.406mmol)的DCM(2ml)溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將混合物加入到飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)中，產(chǎn)物用DCM(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)部分干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱色譜純化(EtOAc)，接著經(jīng)徑向色譜純化(20％EtOH的DCM)，得到為暗黃色固體的標(biāo)題化合物(30mg，23％)。δH(CDCl3)7.8-7.3(13H，m)，6.58(1H，d，J9Hz)。m/z(ES+)319(M+H)+。實(shí)施例82N-甲磺?；?N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)夥障拢瑢㈦p(三甲基硅基)氨基鈉(0.25ml1M的THF溶液，0.25mmol)于0℃加入到實(shí)施例80的化合物(105mg，0.25mmol)的無水THF(5ml)溶液中。30分鐘后，加入甲磺酰氯(28.6mg，0.25mmol)。讓反應(yīng)混合物在1h內(nèi)升溫至室溫，然后傾入到飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)中，產(chǎn)物用DCM(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)部分干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠徑向色譜純化(EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(115mg，92％)。δH(CDCl3)7.6-7.28(11H，m)，6.55(1H，d，J9Hz)，2.68(3H，s)，1.32(9H，s)。m/z(ES+)497(M+H)+。實(shí)施例83N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲烷磺酰胺將三氟乙酸(2.5m1)加入到實(shí)施例82的化合物(105mg，0.212mmol)的DCM(2.5ml)溶液中，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將混合物加入到飽和NaHCO3溶液(20ml)中，產(chǎn)物用DCM(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)部分干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠徑向色譜純化(EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(62mg，74％)。δH(CDCl3)7.6-7.25(11H，m)，6.58(1H，d，J9Hz)，6.31(1H，brs)，2.53(3H，s)。m/z(ES+)397(M+H)+。實(shí)施例843，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮將2MHCl(水溶液)(10ml)加入到實(shí)施例59的化合物(300mg，0.864mmol)的二噁烷(30ml)溶液中，然后將混合物在回流下加熱16h。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入到10％NaOH(水溶液)(50ml)中，然后用DCM(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)部分干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(定量收率)。δH(CDCl3)7.83(1H，d，J9Hz)，7.7-7.35(10H，m)，6.80(1H，s)，6.67(1H，d，J9Hz)。m/z(ES+)304(M+H)+。實(shí)施例85N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)乙酰胺將乙酰氯(0.10ml)加入到實(shí)施例81的化合物(116mg，0.38mmol)和吡啶(0.10ml)的DCM(5ml)溶液中，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用MeOH猝滅并在DCM和水之間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-5％MeOH的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(39mg，21％)。δH(CDCl3)7.65(1H，brs)，7.63-7.39(11H，m)，6.63(1H，d，J9.5Hz)，1.99(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.621分鐘，361(M+H)+。實(shí)施例861-甲基-N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-磺酰胺將1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(96mg，0.53mmol)加入到實(shí)施例81的化合物(136mg，0.44mmol)和吡啶(52mg，0.66mmol)的DCM(10ml)溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。讓混合物在DCM和NaHCO3(水溶液)之間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(10％MeOH的DCM)，得到標(biāo)題化合物(75mg，37％)。δH(MeOH-d4)7.60-7.48(5H，m)，7.38-7.25(6H，m)，7.23(1H，m)，7.13(2H，m)，6.48(1H，d，J9.5Hz)，3.55(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.90分鐘，463(M+H)+。實(shí)施例877-[4-(芐氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體4(2.50g，8.36mmol)、4-(芐氧基)苯基硼酸(2.86g，12.5mmol)、乙酸銅(II)(3.04g，16.7mmol)和吡啶(2.7ml，33.4mmol)在DCM(200ml)中的混合物在室溫下攪拌5天。混合物用DCM(100ml)稀釋，然后通過硅藻土過濾。濾液用2MHCl(水溶液)(2×200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(3％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.35g，34％)。δH(CDCl3)7.52-7.35(13H，m)，7.21-7.16(2H，m)，6.60(1H，d，J9.6Hz)，5.15(2H，s)，4.14(2H，q，J7.1Hz)，1.13(3H，t，J7.1Hz)。m/z(ES+)482.1(M+H)+。實(shí)施例887-[4-(羥基甲基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體4(300mg，1.0mm0l)、4-(羥基甲基)苯基硼酸(304mg，12.5mmol)、乙酸銅(II)(913mg，5.0mmol)和吡啶(0.404ml，5.0mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室溫下攪拌3天?；旌衔镉肈CM稀釋，用HCl(2M)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(50-100％EtOAc的異己烷)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(255mg，63％)。δH(CDCl3)7.54(2H，d，J8.9Hz)，7.44-7.28(8H，m)，6.53(1H，d，J10.6Hz)，4.72(2H，s)，4.06(2H，q，J7.1Hz)，1.05(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.45分鐘，406(M+H)+。實(shí)施例897-(4-羥基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體4(554mg，1.86mmol)、4-羥基苯基硼酸(511mg，3.71mmol)、乙酸銅(II)(37mg，0.187mmol)、吡啶-N-氧化物(350mg，3.71mmol)和吡啶(0.370ml，3.71mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用NH4Cl(水溶液)和水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(5％MeOH的DCM)，得到為奶油狀固體的標(biāo)題化合物(484mg，73％)。δH(DMSO-d6)10.06(1H，s)，7.54-7.50(3H，m)，7.47-7.45(3H，m)，7.37(2H，d，J9Hz)，7.02(2H，d，J9Hz)，6.58(1H，d，J10Hz)，4.11(2H，q，J7Hz)，1.09(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)392.1(M+H)+。實(shí)施例907-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將2-溴乙醇(0.148ml，2.08mmol)加入到實(shí)施例89的化合物(370mg，0.95mmol)和Cs2CO3(342mg，1.04mmol)在DMF(5ml)中的混合物于80℃加熱2天。真空除去溶劑，讓殘余物在EtOAc和HCl(10％)之間分配。水相用EtOAc(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(2％-10％MeOH的DCM)，得到標(biāo)題化合物(73mg，18％)。δH(CDCl3)7.44-7.28(8H，m)，7.07(2H，d，J8Hz)，6.52(1H，d，J9.6Hz)，4.12-3.93(6H，m)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.42分鐘，436(M+H)+。實(shí)施例917-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將吡啶(0.136ml，1.68mmol)于0℃加入到實(shí)施例90的化合物(73mg，0.168mmol)和甲苯磺酰氯(40mg，0.21mmol)在DCM(2ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌5h，然后讓其升溫至室溫。混合物用DCM(20ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)、10％NaOH(水溶液)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(50-80％EtOAc的異己烷)，得到為固體的中間體甲苯磺酸酯即7-[4-(2-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(73mg，12％)。δH(CDCl3)7.78(2H，d，J8.6Hz)，7.43-7.27(10H，m)，6.93(2H，d，J8.6Hz)，6.52(1H，d，J9.6Hz)，4.38-4.35(2H，m)，4.18-4.15(2H，m)，4.07(2H，q，J7.1Hz)，2.40(3H，s)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT4.15分鐘，590(M+H)+。將該甲苯磺酸酯(70mg，0.12mmol)、2-甲基咪唑(11mg，0.13mmol)和Cs2CO3(43mg，0.13mmol)在DMF(1ml)中的混合物于80℃加熱6h。真空除去溶劑，讓殘余物在DCM(15ml)和NaHCO3(水溶液)(15ml)之間分配。有機(jī)相用DCM(2×10ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(10％MeOH的DCM)，得到標(biāo)題化合物(20mg，34％)。δH(CDCl3)7.43-7.28(8H，m)，7.19-7.15(2H，m)，7.01-6.90(2H，m)，6.51(1H，d，J9.6Hz)，4.25-4.20(4H，brm)，4.06(2H，q，J7.1Hz)，2.43(3H，s)，1.05(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.62分鐘，500(M+H)+。實(shí)施例927-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向?qū)嵤├?9的化合物(100mg，0.256mmol)和碳酸銫(202mg，0.62mmol)在無水DMF(5ml)中的混合物加入2-(氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(58mg，0.31mmol)，然后將反應(yīng)物在氮?dú)庀掠?0℃加熱48h。讓反應(yīng)物在水和EtOAc之間分配，將EtOAc萃取液干燥(MgS04)并真空濃縮。然后，粗產(chǎn)物經(jīng)用0-5％MeOH的DCM洗脫的硅膠柱色譜純化，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(68mg)。δH(CDCl3)7.44-7.20(8H，m)，7.04(2H，d，J9Hz)，6.51(1H，d，J10Hz)，4.15-4.03(4H，m)，3.68(4H，m)，2.79(2H，t，J6Hz)，2.54(4H，m)，1.05(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT2.53分鐘，505(M+H)+。實(shí)施例936-氧代-3，7-二苯基-4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將氫氣在20-25巴下施加到實(shí)施例1的化合物(185mg)、10％披釕碳(64mg)和EtOH(25ml)的混合物中，于60-90℃攪拌30小時。將該混合物過濾，以除去催化劑，濾液用EtOH(70ml)洗滌。真空濃縮溶液，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC純化(0.08％甲酸的乙腈溶液，pH2，Luna2Cl85μm250mm)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(48mg，26％)。δH(CDCl3)7.59-7.48(3H，m)，7.47-7.36(5H，m)，7.30(2H，dd，J8.5，2.1Hz)，4.10(2H，q，J7.3Hz)，2.84(2H，m)，2.75(2H，m)，1.10(3H，t，J7.3Hz)。LCMSRT4.1分鐘，378(M+H)+。實(shí)施例947-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈將氫化鈉(24mg60％w/w油分散體，0.6mmol)加入到中間體12(126mg，0.5mmol)的無水DMF(4ml)溶液中，然后在室溫、氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。加入4-甲氧基芐基氯(68μl，0.5mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)2小時。讓反應(yīng)物冷卻至室溫并在EtOAc(75ml)和鹽水(50ml)之間分配。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，真空濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，10％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(93mg，50％)。δH(CDCl3)7.48(1H，d，J9.6Hz)，7.42-7.33(5H，m)，7.26(2H，d，J8.8Hz)，6.77(2H，d，J8.8Hz)，6.55(1H，d，J9.6Hz)，5.19(2H，s)，3.68(3H，s)。LCMS(ES+)395(M+H)+。實(shí)施例95N-烯丙基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向?qū)嵤├?9的化合物(174mg，0.5mmol)在無水DCM(5ml)中的攪拌溶液中加入烯丙胺(29mg，0.5mmol)、三乙胺(101mg，1mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶，再加入EDC(96mg，0.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h，然后傾入到2MHCl(水溶液)(20ml)中。產(chǎn)物用DCM(2×20ml)萃取，將合并的有機(jī)部分干燥(MgSO4)，過濾并真空除去溶劑。經(jīng)徑向色譜純化(硅膠，EtOAc)，得到為固體的標(biāo)題化合物(70mg)。δH(CDCl3)7.7-7.1(11H，m)，4.48(1H，d，J10Hz)，5.6-5.4(1H，m)，5.28(1H，bs)，4.84(1H，dd，J10，1Hz)，4.69(1H，dd，J10，1Hz)，3.8-3.6(2H，m)。LCMS(ES+)387(M+H)+。實(shí)施例96N-(2，3-二羥基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向?qū)嵤├?5的化合物(50mg)在8∶1丙酮-水(10ml)的攪拌溶液中加入4-甲基嗎啉N-氧化物(100mg)，再加入催化量的OsO4。將反應(yīng)混合物攪拌16h，然后傾入到飽和NaHCO3溶液(20ml)中。產(chǎn)物用DCM(2×20ml)萃取，合并的有機(jī)部分經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，10％EtOH的DCM)，得到為固體的標(biāo)題化合物(32mg)。δH(CDCl3)7.8-7.1(11H，m)，6.44(1H，d，J10Hz)，5.62(1H，bs)，3.7-3.1(5H，m)。LCMS(ES+)421(M+H)+。實(shí)施例97(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-脲向?qū)嵤├?1的化合物一鹽酸鹽(0.177g，0.5mmol)在無水吡啶(5ml)中的攪拌溶液中加入過量的異氰酸三甲基硅酯，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)物傾入到2MHCl(水溶液)(20ml)中，然后用DCM(2×20ml)萃取。合并的有機(jī)部分經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)徑向色譜純化(硅膠，EtOAc)，得到為固體的標(biāo)題化合物(6mg)。δH(DMSO-d6)8.78(1H，s)，7.8-7.55(5H，m)，7.5-7.4(6H，m)，6.48(1H，d，J10Hz)，6.32(2H，bs)。LCMS(ES+)362(M+H)+。實(shí)施例981-乙基-3-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-脲按照對于實(shí)施例97的化合物描述的方法，從實(shí)施例81的化合物鹽酸鹽和異氰酸乙酯制備標(biāo)題化合物，得到為固體的產(chǎn)物(24mg)。δH(DMSO-d6)8.59(1H，s)，7.8-7.4(11H，m)，6.67(1H，t，J5Hz)，6.38(1H，d，J10Hz)，3.1-2.9(2H，m)，0.97(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)390(M+H)+。實(shí)施例991-(2-羥基乙基)-3-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-脲向?qū)嵤├?1的化合物一鹽酸鹽(177mg，0.5mmol)在無水DCM中的攪拌懸浮液中加入光氣(0.26ml1.93的甲苯溶液，0.5mmol)，再加入三乙胺(101mg，1.0mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1h，然后加入更多的三乙胺(51mg，0.5mmol)和乙醇胺(31mg，0.5mmol)。將反應(yīng)物再攪拌1小時，然后傾入到飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)中。產(chǎn)物用DCM(2×20ml)萃取，合并的有機(jī)部分經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)徑向色譜純化(硅膠，EtOAc)，得到為固體的標(biāo)題化合物(34mg)。δH(DMSO-d6)8.84(1H，s)，7.8-7.3(11H，m)，6.85(1H，t，J5Hz)，6.41(1H，d，J10Hz)，4.69(1H，t，J5Hz)，3.4-3.2(2H，m)，3.1-2.9(2H，m)。LCMS(ES+)406(M+H)+。實(shí)施例1006-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸甲酰胺向中間體13(32mg，0.085mmol)的DCM(5m1)溶液中加入甲胺(40％的水溶液，0.17mmol，0.1ml)，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌18h。讓反應(yīng)物在DCM和飽和NaHCO3(水溶液)之間分配，DCM層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，EtOAc)，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(10mg)。δH(CDCl3)7.71(2H，dt，J8.5，1.8Hz)，7.73(1H，d，J9.6Hz)，7.48-7.62(5H，m)，7.40(2H，m)，6.86(1H，s)，6.63(1H，d，J9.6Hz)，4.41(1H，q，J5.3Hz)，2.68(3H，d，J5.3Hz)。LCMS(ES+)RT3.14分鐘，397(M+H)+。實(shí)施例1016-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸吡咯烷酰胺按照對于實(shí)施例100的化合物描述的方法，從中間體13(18mg)和吡咯烷(0.1ml)制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體產(chǎn)物(4mg)。δH(CDCl3)7.89(2H，m)，7.74(1H，d，J9.6Hz)，7.48-7.60(5H，m)，7.40(2H，m)，6.87(1H，s)，6.64(1H，d，J9.6Hz)，3.24(4H，m)，1.77(4H，m)。LCMS(ES+)RT3.47分鐘，437(M+H)+。實(shí)施例1027-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶將實(shí)施例92的化合物(91mg，0.18mmol)溶于二噁烷(1ml)，然后加入4MHCl(水溶液)(1ml)，將混合物在回流下加熱48h。讓反應(yīng)物在2MNaOH(水溶液)和THF之間分配，將合并的THF層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，0-10％MeOH的EtOAc溶液)，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(73mg，94％)。δH(CDCl3)7.74(1H，d，J9.6Hz)，7.33-7.28(7H，m)，7.05-7.01(2H，m)，6.75(1H，s)，6.58(1H，d，J9.6Hz)，4.12(2H，t，J5.7Hz)，3.76-3.67(4H，m)，2.78(2H，t，J5.7Hz)，2.56-2.52(4H，m)。LCMS(ES+)RT2.46分鐘，433(M+H)+。實(shí)施例1037-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸將實(shí)施例92的化合物(230mg，0.46mmol)、氫氧化鈉(91mg，2.28mmol)和EtOH(5ml)的混合物在回流下加熱18h。真空除去EtOH，殘余物用2MHCl(水溶液)(2ml)處理，得到白色固體。反應(yīng)物用水稀釋，然后冷凍干燥。所得的固體用異丙醇萃取，真空濃縮萃取液，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(97mg)，δH(DMSO-d6)7.62-7.37(8Hm)，7.21-7.16(2H，m)，6.50(1H，J9.6Hz)，4.20(2H，t，J5.7Hz)，3.62-3.59(4H，m)，2.76(2H，t，J5.7Hz)，2.54-2.51(4H，m)。LCMS(ES+)RT2.35分鐘，477(M+H)+。實(shí)施例1047-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向?qū)嵤├?03的化合物(120mg，0.25mmol)在無水DMF(3ml)中的懸浮液中加入1，1′-羰基二咪唑(41mg)，然后將反應(yīng)物攪拌1h。再一次性加入1，1′-羰基二咪唑(5mg)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入氨水(1.5ml25％溶液)。將反應(yīng)物攪拌2h，然后用水(20ml)稀釋。產(chǎn)物用EtOAc(2×15ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水(×2)、鹽水(×2)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到為固體的標(biāo)題化合物(128mg)。δH(CDCl3)7.52-7.49(3H，m)，7.40-7.18(5H，m)，7.10-7.00(2H，m)，6.51(1H，d，J9.6Hz)，5.34(2H，bs)，4.12(2H，t，J5.7Hz)，3.71-3.67(4H，m)，2.79(2H，t，J5.7Hz)，2.56-2.53(4H，m)。LCMS(ES+)RT2.28分鐘，476(M+H)+。實(shí)施例1057-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈向?qū)嵤├?04的化合物(128mg，0.27mmol)的無水DCM(1.5ml)溶液中加入吡啶(44μl，0.54mmol)，再加入三氟乙酸酐(46μl，0.32mmol)。TLC顯示反應(yīng)在5分鐘后完成，然后反應(yīng)物用DCM(20ml)稀釋，用2MNaOH(水溶液)(20ml)洗滌。分離DCM層，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。將所得殘余物與甲苯(2×15ml)一起共蒸發(fā)，得到為固體的標(biāo)題化合物(73mg)。δH(CDCl3)7.62(1H，d，J9.7Hz)，7.51-7.45(5H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.08-7.04(2H，m)，6.62(1H，d，J9.7Hz)，4.14(2H，t，J5.6Hz)，3.71-3.68(4H，m)，2.81(2H，t，J5.6Hz)，2.58-2.54(4H，m)。LCMS(ES+)RT2.47分鐘，458(M+H)+。實(shí)施例1067-[4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將實(shí)施例89的化合物(680mg，1.74mmol)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基甲基對甲苯磺酸酯(600mg，2.09mmol)和碳酸銫(680mg，2.09mmol)在DMF(3ml)中的混合物于80℃加熱18h。讓反應(yīng)混合物冷卻，然后在DCM(30ml)和水(30ml)之間分配。水層用DCM(10ml)萃取兩次，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，10-15％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的7-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基甲氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(474mg，54％)。δH(CDCl3)7.52-7.43(8H，m)，7.25-7.20(2H，m)，6.67(1H，d，J9.6Hz)，4.66-4.58(1H，m)，4.32-4.01(5H，m)，1.58(3H，s)，1.51(3H，s)，1.22(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.99分鐘，505(M+H)+。將該中間體(450mg)溶于EtOH(10ml)，加入催化量的Dowex_50WX4-200樹脂的H+形式，再加入水(1ml)。將反應(yīng)物于50℃加熱過夜，然后用EtOH(10ml)稀釋并趁熱過濾，以除去Dowex_樹脂。真空濃縮濾液，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(388mg)。δH(CDCl3)7.60-7.38(8H，m)，7.27-7.24(2H，m)，6.72(1H，d，J9.6Hz)，6.30-4.23(5H，m)，4.03-3.89(2H，m)，1.26(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.18分鐘，488(M+Na)+，466(M+H)+。實(shí)施例1077-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺向?qū)嵤├?1的化合物(134mg，0.27mmol)在EtOH(0.5ml)和水(0.73ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(0.27ml1M溶液，0.27mmol)，將混合物在回流下加熱5h。將反應(yīng)物冷凍干燥，得到為固體的7-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸。LCMS(ES+)RT2.34分鐘，472(M+H)+。將該化合物溶于DMF(2ml)中，然后加入亞硫酰氯(30μl，0.405mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌5分鐘。加入氨水(2ml25％溶液)，然后將反應(yīng)物攪拌30分鐘。反應(yīng)物用水(20ml)稀釋，用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的EtOAc萃取液用水(2×10ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(104mg，82％)。δH(CDCl3)7.52-7.48(3H，m)，7.37-7.33(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.20-7.18(1H，m)，7.01-6.96(3H，m)，6.90-6.88(2H，m)，6.50(1H，d，J9.6Hz)，4.23-4.20(4H，m)，2.42(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.28分鐘，471(M+H)+。實(shí)施例1087-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈向?qū)嵤├?07的化合物(93mg，0.20mmol)和吡啶(32μl，0.4mmol)在DCM(1ml)中的懸浮液中加入三氟乙酸酐(34μl，0.24mmol)，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。再加入60μl三氟乙酸酐，將反應(yīng)物攪拌18h，然后用DCM(10ml)和THF(5ml)稀釋?；旌衔镉?MNaOH(水溶液)、鹽水洗滌，分離有機(jī)層并經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，2-5％MeOH的DCM)，得到為固體的標(biāo)題化合物(60mg，67％)。δH(CDCl3)7.62(1H，d，J9.7Hz)，7.51-7.44(5H，m)，7.30-7.27(2H，m)，7.01-6.98(2H，m)，6.89(2H，d，J0.9Hz)，6.61(1H，d，J9.7Hz)，4.30-4.20(4H，m)，2.43(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.46分鐘，453(M+H)+。實(shí)施例1097-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶向?qū)嵤├?1的化合物(60mg，0.12mmol)的二噁烷(1ml)溶液中加入4MHCl(水溶液)(1ml)，然后將混合物在回流下加熱48h。反應(yīng)物用2MNaOH(水溶液)(5ml)稀釋，用DCM(2×10ml)萃取。將合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。所得的固體在真空爐中于60℃干燥，得到標(biāo)題化合物(32mg，62％)。δH(CDCl3)7.76(1H，d，J9.6Hz)，7.42-7.30(6H，m)，7.00-6.92(4H，m)，6.76(1H，s)，6.58(1H，d，J9.6Hz)，4.26-4.20(4H，m)，2.46(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.48分鐘，428(M+H)+。實(shí)施例1107-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向?qū)嵤├?8的化合物(130mg，0.32mmol)在THF(2ml)中的懸浮液中加入NaH(14mg60％油分散體，0.35mmol)。加入DMF(0.5ml)，以增加溶解度，然后將反應(yīng)物攪拌1h。向在冰浴中冷卻的反應(yīng)混合物中加入亞硫酰氯(25μl，0.35mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘，然后反應(yīng)物用水(20ml)猝滅，用NaHCO3(水溶液)堿化。將產(chǎn)物萃取到DCM(2×15ml)中，合并的DCM層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到7-(4-氯甲基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯。LCMS(ES+)RT3.97分鐘，424(M+H)+。向該化合物的DMF(1ml)溶液中加入2-甲基咪唑(13mg，0.16mmol)和碳酸銫(52mg，0.16mmol)，然后將混合物于80℃加熱3h。真空除去DMF，殘余物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，40-100％EtOAc的異己烷，然后5％MeOH的DCM)以及質(zhì)量定向hplc(massdirectedhplc)純化，得到為固體的標(biāo)題化合物(3mg)。δH(MeOH-d4)7.47-7.27(10H，m)，7.06(1H，d，J1.4Hz)，6.82(1H，d，J1.4Hz)，6.50(1H，d，J9.6Hz)，5.26(2H，s)，4.00(2H，q，J7.1Hz)，2.28(3H，s)，0.99(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.53分鐘，470(M+H)+。實(shí)施例1117-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘干燒瓶中按順序加入4-溴苯基硼酸(4.2g，20.88mmol)、DCM(100ml)、吡啶(1.7ml)、中間體14(3.5g，10.44mmol)、乙酸銅(II)(3.8g，20.88mmol)和吡啶-N-氧化物(992mg)。將反應(yīng)物在隔離水分的情況下于室溫?cái)嚢?天。再分別加入等當(dāng)量的Cu(OAc)2、吡啶-N-氧化物和吡啶，將反應(yīng)物攪拌20h。然后反應(yīng)物用DCM(100ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(0-3％THF的DCM)，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.03g)。LCMS(ES+)RT4.13分鐘，489(M+H)+。實(shí)施例1123-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽按照對于實(shí)施例58的化合物描述的類似方法，從實(shí)施例111的化合物(1.0g，2.04mmol)和N-甲基哌嗪(230μl，2.45mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，1％NH3(水溶液)10％MeOH90％DCM)，得到黃色固體產(chǎn)物(320mg)。將該固體溶于DCM中，然后用4MHCl(水溶液)處理。真空除去溶劑，將殘余物再溶于熱DCM中。讓溶液冷卻，通過過濾收集所得固體，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(310mg)。δH(DMSO-d6)7.66-7.52(5H，m)，7.39-7.33(3H，m)，6.67(1H，d，J9.6Hz)，4.10(2H，q，J3.1Hz)，3.50-3.10(8H，m)，2.94(3H，s)，1.19(3H，q，J3.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.57分鐘，510(M+H)+。實(shí)施例1133-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶向?qū)嵤├?12的化合物(310mg，0.61mmol)的二噁烷(35ml)溶液中加入4MHCl(水溶液)(20ml)，然后將混合物在回流下加熱18h。反應(yīng)一直沒有完成，因此加入幾滴濃鹽酸并繼續(xù)回流5h。反應(yīng)物用飽和Na2CO3(水溶液)猝滅，用DCM(×3)萃取。將合并的DCM萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物含有少量的殘留的酯原料。因此，將產(chǎn)物溶于EtOH(15ml)中，與NaOH(50mg)一起在回流下加熱16h。真空除去溶劑，讓殘余物在DCM和飽和Na2CO3(水溶液)之間分配。DCM層用Na2CO3(水溶液)(×3)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到為灰白色固體的純標(biāo)題化合物(280mg)。δH(DMSO-d6)8.10-7.95(2H，m)，7.86(1H，dt，J9.5，2.6Hz)，7.74-7.63(4H，m)，7.55-7.52(2H，m)，6.92(1H，d，J9.5Hz)，3.72-3.67(8H，m)，2.67(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.47分鐘，438(M+H)+。實(shí)施例1141，4-二苯基-1，4-二氫-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮將中間體17(230mg，1.1mmol)、乙酸銅(II)(22mg，0.11mmol)、吡啶-N-氧化物(209mg，3.3mmol)和苯基硼酸(344mg，2.2mmol)懸浮于DCM(5ml)中，用吡啶(0.33ml，3.3mmol)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時，再加入乙酸銅(II)(415mg，2.08mmol)，然后將反應(yīng)物再攪拌4小時。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用氯化銨溶液洗滌，分離，干燥并真空濃縮。經(jīng)色譜純化(乙酸乙酯-硅膠)，得到標(biāo)題化合物。δH(DMSO-d6)7.75(1H，d，J9.6Hz)，7.57-7.34(11H，m)，6.20(1H，d，J9.6Hz)，5.66(1H，dd，J0.6，3.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.278分鐘，287(M+H)+。實(shí)施例1154-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1，4-二氫-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮按照對于實(shí)施例114的化合物描述的方法，從4-甲氧基苯基硼酸和中間體17制備標(biāo)題化合物。δH(DMSO-d6)7.01(1H，d，J9.6Hz)，7.8-7.6(6H，m)，7.49(1H，d，J8.9Hz)，7.27(1H，d，J8.9Hz)，6.42(1H，d，J9.6Hz)，5.91(1H，d，J2.8Hz)，4.01(3H，s)。LCMS(ES+)RT3.299分鐘，317(M+H)+。實(shí)施例1166-氧代-3-苯基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向中間體4(200mg，0.67mmol)的DMF(5ml)溶液中于0℃加入氫化鈉(60mg，1.5mmol，60％礦物油分散體)，然后將溶液攪拌5分鐘。加入3-(溴甲基)-吡啶(202mg，0.8mmol)，然后將反應(yīng)物于65℃加熱18小時。將反應(yīng)物傾入到飽和氯化銨溶液中，水相用EtOAc(×3)萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜純化(硅膠，20％THF的DCM)，得到為灰白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(110mg)。δH(CDCl3)9.00-8.25(2H，bm)，7.76(1H，d，J7.8Hz)，7.40-7.35(3H，m)，7.32(1H，d，J9.2Hz)，7.26-7.18(3H，m)，6.51(1H，d，J9.2Hz)，5.33(2H，s)，4.11(2H，q，J7.1Hz)，1.09(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.25分鐘，391(M+H)+。實(shí)施例1177-(1-芐氧羰基-哌啶-4-基甲基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向中間體4(1.0g，3.35mmol)的DMF(10ml)溶液中于0℃加入氫化鈉(160mg，4.0mmol，60％礦物油分散體)，然后將溶液攪拌5分鐘。加入N-芐氧羰基-4-溴甲基哌啶(1g，4mmol)，然后將反應(yīng)物于65℃加熱18小時。將反應(yīng)物傾入到飽和氯化銨溶液中，水相用EtOAc(×3)萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并真空除去溶劑。經(jīng)柱色譜純化(硅膠，0-15％EtOAc的DCM)，得到為灰白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(410mg)。δH(CDCl3)7.40-7.36(3H，m)，7.30-7.23(8H，m)，6.42(1H，d，J9.6Hz)，5.06(2H，s)，4.28-3.80(4H，bm)，4.13(2H，q，J7.0Hz)，2.80(2H，m)，2.26(1H，m)，1.70(2H，m)，1.42(2H，m)，1.12(3H，t，J7.0Hz)。LCMS(ES+)RT4.24分鐘，531(M+H)+。實(shí)施例1186-氧代-3-苯基-7-哌啶-4-基甲基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將實(shí)施例117的化合物(400mg)溶于EtOH(20ml)中，然后加入10％披鈀碳(40mg)。施加氫氣壓(1大氣壓)，將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。將反應(yīng)物過濾，真空除去溶劑，得到為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(210mg)。δH(CDCl3)7.50-7.45(3H，m)，7.28-7.20(3H，m)，6.42(1H，d，J9.6Hz)，4.12(2H，q，J7.1Hz)，3.98(2H，d，J7.4Hz)，3.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.18(1H，m)，1.60(2H，m)，1.30(2H，m)，1.11(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.43分鐘，397(M+H)+。實(shí)施例1197-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將實(shí)施例118的化合物(104mg，0.26mmol)溶于DCM(5ml)和三乙胺(73μl)，然后加入甲磺酰氯(40μl，0.28mmol)。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。反應(yīng)物用鹽水稀釋，用DCM(×3)萃取。有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌并干燥(MgSO4)。將反應(yīng)物過濾并真空除去溶劑，得到為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(120mg)。δH(CDCl3)7.45-7.30(3H，m)，7.27-7.10(3H，m)，6.43(1H，d，J9.4Hz)，4.12(2H，q，J7.1Hz)，4.02(2H，d，J7.2Hz)，3.75(2H，m)，2.70(3H，s)，2.61(2H，m)，2.20(1H，m)，1.82(2H，m)，1.55(2H，m)，1.12(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.55分鐘，475(M+H)+。實(shí)施例1207-(2-硝基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯在室溫下，將氫化鈉(440mg60％礦物油懸浮液，11mmol)分批加入到中間體4(2.99g，10mmol)的DMF(50ml)懸浮液中，然后加入1-氟-2-硝基苯(1.48ml，15mmol)，將混合物于80℃加熱4天。反應(yīng)物用幾滴水猝滅并真空除去溶劑。經(jīng)硅膠柱色譜純化(DCM至5％MeOH的DCM，然后在2％THF的DCM中)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(807mg，19％)。δH(DMSO-d6)8.44(1H，dd，J1.3，8.2Hz)，8.17-8.08(2H，m)，8.03-7.98(1H，m)，7.61-7.57(4H，m)，7.53-7.50(2H，m)，6.62(1H，d，J9.7Hz)，4.14(2H，q，J7.1Hz)，1.12(3H，t，J，7.1Hz).)。LCMS(ES+)RT3.748分鐘，421.0(M+H)+。實(shí)施例1217-(2-氨基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將實(shí)施例120的化合物(455mg，1.08mmol)和披鈀碳(10％Pdwt/wt，90mg)在EtOH(20ml)中的混合物在氫氣氛(氣球)下攪拌45h。濾出催化劑并真空濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱色譜純化(3％-5％THF的DCM)，得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(257mg，61％)。δH(DMSO-D6)7.59-7.52(3H，m)，7.48-7.44(3H，m)，7.33-7.28(1H，m)，7.16(1H，dd，J1.5，7.8Hz)，6.98(1H，dd，J1.2，8.2Hz)，6.77-6.73(1H，m)，6.59(1H，d，J9.6Hz)，5.33(2H，brs)，4.12(2H，q，J7.1Hz)，1.12(3H，t，J7.1Hz).)。LCMS(ES+)RT3.581分鐘，391.0(M+H)+。實(shí)施例1227-(2-乙基氨基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯按照實(shí)施例121的方法，采用較長的反應(yīng)時間，得自實(shí)施例120的化合物。白色固體。δH(DMSO-d6)7.60-7.54(3H，m)，7.50-7.45(3H，m)，7.43-7.39(1H，m)，7.18(1H，dd，J1.5，7.7Hz)，6.93(1H，d，J7.7Hz)，6.79-6.75(1H，m)，6.59(1H，d，J9.6Hz)，5.47(1H，t，J5.8Hz)，4.13(2H，q，J6.9Hz)，3.18(2H，qn，J6.7Hz)，1.13(3H，t，J7.0Hz)，1.11(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.947分鐘，419.1(M+H)+。實(shí)施例1237-(2-硝基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸將實(shí)施例120的化合物(150mg，0.357mmol)和氫氧化鋰一水合物(30mg，0.714mmol)在二噁烷(3ml)和水(3ml)中的混合物在回流下加熱1.5h。真空除去二噁烷，將含水殘余物酸化(2MHCl)，濾出沉淀并干燥，得到為淺橙色固體的標(biāo)題化合物(112mg，80％)。δH(DMSO-d6)13.06(1H，brs)，8.29(1H，dd，J1.3，8.2Hz)，8.02-7.93(2H，m)，7.88-7.84(1H，m)，7.46-7.35(6H，m)，6.46(1H，d，J9.7Hz)。LCMS(ES+)RT3.137分鐘，393.0(M+H)+。實(shí)施例1247-(2-硝基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺將實(shí)施例123的化合物(105mg，0.268mmol)和1，1′-羰基二咪唑(65mg，0.40mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。加入濃氨水溶液(1ml)，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去揮發(fā)物，將殘余物溶于DCM中，用2MHCl(水溶液)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜純化(4％MeOH的DCM)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(42mg)。δH(DMSO-d6)8.28(1H，dd，J1.3，8.2Hz)，7.99(1H，dt，J1.4，7.8Hz)，7.92(1H，dd，J1.4，7.8Hz)，7.87-7.82(1H，m)，7.54-7.47(3H，m)，7.46-7.37(3H，m)，6.44(1H，d，J9.7Hz)，6.21(2H，vbr)。LCMS(ES+)RT2.997分鐘，392.0(M+H)+。實(shí)施例1257-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將亞硝酸叔丁酯(0.145ml，1.22mmol)于0℃加入到氯化銅(II)(120mg，0.894mmol)在乙腈(10ml)中的懸浮液中。10分鐘后，加入實(shí)施例121的化合物(317mg，0.813mmol)的乙腈(5ml)溶液。將混合物于0℃攪拌30分鐘，然后升溫至室溫。真空除去溶劑，將殘余物溶于DCM中，用HCl(2M)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜純化(2％-3％THF的DCM)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(163mg，49％)。δH(DMSO-d6)7.91(1H，ddd，J1.7，7.7Hz)，7.86-7.83(1H，m)，7.78-7.70(2H，m)，7.60-7.57(4H，m)，7.53-7.49(2H，m)，6.66(1H，d，J9.7Hz)，4.13(2H，q，J7.1Hz)，1.11(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.944分鐘，410.0(M+H)+。實(shí)施例1267-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸按照實(shí)施例123的方法，得自實(shí)施例125的化合物。灰白色固體。δH(DMSO-d6)13.09(1H，brs)，7.86-7.82(1H，m)，7.78-7.76(1H，m)，7.71-7.64(2H，m)，7.52-7.41(6H，m)，6.58(1H，d，J，9.7Hz)。LCMS(ES+)RT3.247分鐘，381.9(M+H)+。實(shí)施例1277-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺將實(shí)施例126的化合物(125mg，0.328mmol)和1，1′-羰基二咪唑(80mg，0.49mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室溫下攪拌90分鐘。加入濃氨水溶液(0.5m1)，然后將混合物攪拌1h。真空除去揮發(fā)物。殘余物用2MHCl(水溶液)處理，濾出所得固體并干燥。經(jīng)硅膠柱色譜純化(3％MeOH的DCM)，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(105mg，84％)。δH(DMSO-d6)7.91-7.89(1H，m)，7.83-7.80(1H，m)，7.76-7.69(2H，m)，7.66-7.59(3H，m)，7.56-7.53(2H，m)，7.51(1H，d，J9.7Hz)，6.62(1H，d，J9.6Hz)，6.2(2H，brs)。LCMS(ES+)RT3.120分鐘，380.8(M+H)+。實(shí)施例1286-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-硫代甲酰胺將硫化氫通入實(shí)施例77的化合物(539mg，1.64mmol)在吡啶(10ml)和三乙胺(0.5ml)中的溶液中達(dá)30分鐘。讓反應(yīng)物在室溫下靜置60h。然后將氮?dú)馔ㄈ朐摶旌衔镏?，以確保吹掃出溶液中的H2S。該溶液用DCM稀釋，用水(×2)、2MHCl(水溶液)(×2)和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物從DCM-己烷中重結(jié)晶，得到為固體的標(biāo)題化合物(327mg，40％)。δH(DMSO-d6)9.70(1H，s)，7.70-7.47(9H，m)，7.45(2H，m)，7.38(1H，dJ9.6Hz)，6.52(1H，d，J9.6Hz)。LCMS(ES+)RT3.33分鐘，385(M+Na)+，363(M+H)+。實(shí)施例1297-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-硫代甲酰胺向Lawesson試劑(26.3mg，0.065mmol)和實(shí)施例127的化合物(50mg，0.13mmol)的混合物中加入甲苯(10ml)，將反應(yīng)物于110℃加熱1h。一次性再加入Lawesson試劑(52.6mg，0.13mmol)，將反應(yīng)物加熱6.5h。反應(yīng)物用DCM稀釋，用水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，5-10％EtOAc的DCM)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(10mg，20％)。δH(MeOH-d4)7.67(1H，m)，7.58-7.46(7H，m)，7.40(3H，m)，6.48(1H，d，J9.6Hz)。LCMS(ES+)RT3.41分鐘，397(M+H)+。以下測定和動物模型可以用來證明本發(fā)明化合物的效力和選擇性。在每項(xiàng)測定中，測定每種試驗(yàn)化合物的IC50值，并且該IC50值代表達(dá)到50％抑制所需的化合物濃度。制備供抑制劑測定用的活化人p38α人p38α的純化按照生產(chǎn)商的說明，讓添加了N-末端(His)6標(biāo)志的人p38α在受桿狀病毒感染的High-FiveTM細(xì)胞(Invitrogen)中表達(dá)。感染后72小時收獲細(xì)胞，并在含有1％(w/v)β-辛基葡糖苷和Complete，EDTA-FreeTM蛋白酶抑制劑(RocheMolecularBiochemicals)的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)中裂解。裂解液以35000xg于4℃離心30分鐘，上清液加樣到NiNTATM柱(Qiagen)。通過含150mM咪唑的PBS洗脫結(jié)合的蛋白(在用含15mM咪唑的PBS洗滌之后)，然后直接加樣到HiTrapQTM柱(APBiotech)。用20倍柱體積、0-1MNaCl梯度洗脫結(jié)合的蛋白。等分含有(His)6-p38的流分，在其活化之前將其貯存于-70℃。含有GST-MKK6EE的裂解液的制備通過離心收獲表達(dá)組成型活化形式的與N-末端谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶標(biāo)志融合的人MKK6(GST-MKK6EE)的大腸桿菌(E.coli)(BL21pLysS)并將其冷藏于-70℃。通過將細(xì)胞重懸于1/10培養(yǎng)體積的含有Complete，EDTA-FreeTM蛋白酶抑制劑的PBS中，然后在冰上超聲處理4×15秒，使細(xì)胞裂解。通過以35,000xg離心去除細(xì)胞碎片，將所得的上清液等分后貯存于-70℃。(His)6-p38的活化在1mMβ-甘油磷酸、10mMMgCl2和9mMATP存在下，將0.45ml純化(His)6-p38與50μl含有GST-MKK6EE的裂解液一起于23℃孵育30分鐘。通過質(zhì)譜法檢測(His)6-p38的雙重磷酸化形式，監(jiān)測活化程度，該形式通常包含大于90％的最終(His)6-p38制備物。然后將活化(His)6-p38在PBS中稀釋10倍，再次采用上述方法進(jìn)行純化。運(yùn)用A280，0.1％＝1.2，在280nm的UV吸光度測量純化的活化(His)6-p38的濃度，制備物等分后貯存于-70℃，直到將其用于抑制劑測定。p38抑制測定生物素化髓鞘堿性蛋白(MBP)磷酸化的抑制采用基于DELFIA的形式，測量生物素化MBP的p38催化的磷酸化作用的抑制情況。在包含20mMHEPES(pH7.4)、5mMMgCl2和3mMDTT的緩沖液中進(jìn)行所述測定。對于典型的IC50測定，將生物素化MBP(2.5μM)在下述條件下與活化gst-p38(10nM)和ATP(1μM)一起孵育在室溫下，在鏈霉抗生物素蛋白包被的微量滴定板中，在一定濃度范圍的抑制劑(DMSO的終濃度為2％)存在下。15分鐘后，通過加入EDTA(75mM)終止反應(yīng)。用Tris緩沖鹽溶液(TBS)洗滌微量滴定板，然后加入100μl抗磷酸MBP抗體(小鼠)以及銪標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體。在室溫下，1小時后，該板再次用TBS洗滌，然后加入Enhancement溶液(PerkinElmerWallac)。在室溫下，再過15分鐘后，進(jìn)行熒光測量。根據(jù)Log10抑制劑濃度(x-軸)與在不存在抑制劑的情況下由對照樣品產(chǎn)生的熒光的抑制百分率(y-軸)的曲線圖，確定IC50值。人外周血單核細(xì)胞的純化從正常健康志愿者中分離出外周血單核細(xì)胞(PBMC)。通過靜脈穿刺采集全血，將其裝入肝素化vacutainers(BectonDickinson)中，用RPMI1640(Gibco，UK)按1∶4對其進(jìn)行稀釋，然后在Ficoll-paque梯度(Amersham-PharmaciaBiotech，UK)內(nèi)以400g離心35分鐘。取出界面上的細(xì)胞，洗滌一次，然后低速離心(250g)，以去除血小板。然后將細(xì)胞重懸于含有10％FCS、100單位/m1青霉素、50μg/ml鏈霉素和2mM谷氨酰胺的DMEM(Gibco，UK)中。抑制劑稀釋液抑制劑貯備液(20mM)作為在DMSO中的冷凍溶液(-20℃)保存。在DMSO中對抑制劑進(jìn)行連續(xù)稀釋，作為250倍濃貯備液。將抑制劑在組織培養(yǎng)基中以1∶250稀釋，預(yù)先升溫至37℃，然后轉(zhuǎn)移到含有PBMC的板中。將PBMC和抑制劑一起孵育30分鐘，然后加入LPS。按照不同的方案制備用于全血測定的抑制劑。采用同一貯備液，在DMSO中對抑制劑進(jìn)行連續(xù)稀釋。然后將抑制劑以1∶500直接稀釋到1μl體積的全血中。將抑制劑與全血一起孵育30分鐘，然后加入LPS。PBMC的LPS刺激將PBMC以2×105細(xì)胞/孔的密度重懸于平底96孔組織培養(yǎng)處理板中。在加入抑制劑之后，用最適劑量的LPS(大腸桿菌菌株B5055，Sigma，終濃度為1μg/ml)刺激細(xì)胞，然后在5％CO2/95％空氣下于37℃孵育18小時。通過夾心ELISA(BioSource#CHC1751)，測量無細(xì)胞上清液中的TNF-α水平。全血的LPS刺激通過靜脈穿刺采集全血，將其裝入肝素化vacutainers(BectonDickinson)中，向24孔組織培養(yǎng)處理板的各孔中加入500μl等分血樣。在加入抑制劑后，用最適劑量的LPS(大腸桿菌菌株B5055，Sigma，終濃度為1μg/ml)刺激細(xì)胞，然后沒有CO2的情況下于37℃孵育18小時。通過夾心ELISA(BioSource#CHC1751)，測量無細(xì)胞上清液中的TNF-α水平。大鼠LPS誘導(dǎo)的TNF釋放雄性Lewis大鼠(180-200g)用異氟烷麻醉，然后靜脈內(nèi)注射0.5ml含LPS*的無菌鹽水。90分鐘后，采血，裝入EDTA試管中，用于制備血漿樣品。將血漿貯存于-70℃，直到用市售ELISA分析TNFα。大鼠CIA雌性Lewis大鼠(180-200g)用異氟烷麻醉，然后在尾的基部皮內(nèi)注射2×100μl含有4mg/ml牛膠原蛋白II的0.01M乙酸的乳劑和弗氏不完全佐劑(比率為1∶1)，進(jìn)行免疫。致敏后約13天開始發(fā)生多關(guān)節(jié)炎。該病主要發(fā)生在踝關(guān)節(jié)，并且可通過器官充滿度測量法進(jìn)行定量。結(jié)果以規(guī)定時間內(nèi)的爪體積的變化表示。在所述p38抑制劑測定中，本發(fā)明化合物的IC50值約為30μM和30μM以下。更多的活性化合物的IC50值約為500nM和500nM以下。本發(fā)明的化合物顯然是有效的p38激酶抑制劑、尤其是p38a激酶抑制劑。權(quán)利要求1.一種式(1a)化合物或式(1b)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團(tuán)；Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；X為-O-或-S-原子或-NH-基團(tuán)或取代的N原子；每個Y獨(dú)立地為N原子或CH基團(tuán)或取代的C原子；n為0或整數(shù)1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團(tuán)；Cy1為氫原子或任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；Ar為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；所述化合物用于預(yù)防或治療p38激酶介導(dǎo)的疾病或障礙。2.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物用于預(yù)防或治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或障礙。3.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物用于預(yù)防或治療免疫性疾病或炎性疾病。4.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物用于預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。5.一種權(quán)利要求1的化合物在用于制備預(yù)防或治療權(quán)利要求1-5的疾病或障礙的藥物中的用途。6.一種式(1a)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團(tuán)；Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；X為-O-或-S-原子或-NH-基團(tuán)或取代的N原子；Y為N原子或CH基團(tuán)或取代的C原子；n為0或整數(shù)1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團(tuán)；Cy1為氫原子或任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；Ar為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。7.一種權(quán)利要求6的化合物，其中Cy1為任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。8.一種權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的化合物，其中X為-O-或-S-原子。9.一種式(1b)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團(tuán)；Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；每個Y獨(dú)立地為N原子或CH基團(tuán)或取代的C原子；n為0或整數(shù)1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團(tuán)；Cy1為氫原子或任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、多環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、多雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；Ar為任選取代的芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)；條件是如果所述式(1b)化合物為一種式(1c)化合物，其中每個Y為N原子或CH基團(tuán)，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，n為整數(shù)1，且Alk1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CCl-、-CH2CC-或-CF2-鏈，則Cy1不為氫原子；或者其中每個Y為N原子或CH基團(tuán)，Ar為3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1為一個共價鍵，n為整數(shù)1，且Alk1為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-鏈，則Cy1不為氫原子；或者其中每個Y為N原子或CH基團(tuán)，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為環(huán)丙基；或者其中每個Y為N原子或CH基團(tuán)，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為氫原子；并且再一條件是如果所述式(1b)化合物為一種式(1d)化合物，其中L1為一個共價鍵，n為整數(shù)1，且Alk1為-CH2-鏈，則Ar不為3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基或2-氯-4-三氟甲基苯基。10.一種權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的化合物，其中Cy1為任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。11.一種權(quán)利要求10的化合物，其中Cy1為任選取代的苯基。12.一種權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為任選取代的苯基或者5元或6元單環(huán)雜芳族基團(tuán)。13.一種權(quán)利要求12的化合物，其中Ar為任選取代的苯基。14.一種權(quán)利要求6-13中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra為氫原子或甲基。15.一種權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)的化合物，其中L1為一個共價鍵或-O-或-S-原子或者其中R2為氫原子或直鏈或支鏈烷基的-N(R2)-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-基團(tuán)。16.一種權(quán)利要求15的化合物，其中L1為一個共價鍵。17.一種權(quán)利要求6-16中任一項(xiàng)的化合物，其中n為0。18.一種權(quán)利要求6-17中任一項(xiàng)的化合物，其中每個Y為CH基團(tuán)或取代的C原子。19.一種權(quán)利要求6-18中任一項(xiàng)的化合物，其中虛線代表一個鍵，而A為-C(Rb)＝基團(tuán)。20.一種權(quán)利要求19的化合物，其中Rb為氫原子。21.一種化合物，所述化合物是6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；7-環(huán)丙基甲基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-3-苯基-7-(3-噻吩基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(4-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-7-苯基-3-(4-甲苯基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-3，7-二苯基-N-(2-哌啶基乙基)-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈；3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮；3-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；1，4-二苯基-1，4-二氫-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；7-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；和它們的鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物。22.一種藥用組合物，所述組合物包含一種依照權(quán)利要求6-21中任一項(xiàng)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。全文摘要描述了式(1a)化合物和式(1b)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N－氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為－N＝原子或－N(R文檔編號A61P37/02GK1604901SQ02825094公開日2005年4月6日申請日期2002年10月16日優(yōu)先權(quán)日2001年10月16日發(fā)明者J·M·達(dá)維斯,D·C·布羅金斯,B·J·朗哈姆申請人:細(xì)胞技術(shù)研究及開發(fā)有限公司