專利名稱：新穎的酯或酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的酯或酰胺衍生物。特別涉及4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物，其制藥學(xué)上允許的鹽，以其為有效成分的醫(yī)藥組合物，以及幽門螺桿菌感染癥的預(yù)防或治療劑。
背景技術(shù)：
幽門螺桿菌是1983年發(fā)現(xiàn)的病原性細(xì)菌，是消化性潰瘍(例如，胃潰瘍或十二指腸潰瘍等)、炎癥(例如，胃炎等)、胃癌等上消化道疾病、MALT(粘膜相關(guān)淋巴組織)淋巴瘤或慢性心臟病的背景病原因子。現(xiàn)在，對幽門螺桿菌感染癥的治療的研究正日趨活躍。作為該治療方法，大多數(shù)如下所述，以除菌為目的，以防止再感染為目的。例如，鉍、抗生素、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或抗?jié)儎┑葐蝿┙o藥或組合前述藥物等的多劑并用法(2劑并用，3劑并用)(內(nèi)科，特集，78卷1號，1996，南江堂)。但是，采用上述治療方法需要解決的問題很多，例如，給藥次數(shù)較多，需要常用量以上的大劑量給藥的情況，因服藥而出現(xiàn)的腹瀉和便秘等癥狀，耐性菌的出現(xiàn)等。
作為抗幽門螺桿菌劑，EP811613公開了通式: 表示的4-氧代-1，4-二氫喹啉、萘啶等衍生物，環(huán)的2位上的取代基(R2基)為C1～C10烷基、(C1～C10烷基)苯基、C2～C10鏈烯基、(C2～C10鏈烯基)苯基、C2～C10炔基、(C2～C10炔基)苯基、苯基、萘基、呋喃基、苯硫基或吡啶基。
此外，特開平10-132784號公報公開了作為抗幽門螺桿菌劑的下述3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉衍生物，2位上的取代基為壬烯基。 但是，希望開發(fā)出可單獨(dú)口服且具有更強(qiáng)抗幽門螺桿菌作用的化合物。
另一方面，作為3-烷基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸的衍生物，DE1913466、Pol.J.Pharmacol.Pharm.，33(5)，539-544，1981；Indian.J.Pharm.，39(1)，13-15，1977；J.Indian Chemicai Society，50(3)，217-218，1973；J.Indian Chemical Society，51(11)，967-969，1974中公開了喹啉環(huán)2位是乙氧基羰基的化合物，以及(取代或未取代的)NH2-NH-CO-基的化合物，但這些都僅是合成中間體，或只報道了它們具有抗阿米巴活性，對它們具有抗幽門螺桿菌這點(diǎn)既沒有揭示也沒有暗示。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者對具有抗幽門螺桿菌活性的化合物進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，1，4-二氫喹啉環(huán)、1，4-二氫萘啶環(huán)等的2位上的取代基為酯殘基或取代的酰胺基，且3位上的取代基為烷基這點(diǎn)與現(xiàn)有化合物存在結(jié)構(gòu)差異的新穎的4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸等的酯或酰胺衍生物對幽門螺桿菌具有強(qiáng)力且有選擇性的抗菌作用，通過哺乳動物的口服對消化管內(nèi)的幽門螺桿菌具有強(qiáng)力的抗菌作用，對感染幽門螺桿菌的患者的除菌療法有用。
即，本發(fā)明涉及以下通式(I)表示的新穎的酯或酰胺衍生物或其鹽， 式中符號含義如下所述，X1～X4分別獨(dú)立地表示C或N(但X1～X4中的至少一個為C)，YO或NH，R1C1～C6烷基，R2(a)C1～C10烷基(但X為0時表示C3～C10烷基)，(b)芳基-C1～C10烷基、雜芳基-C1～C10烷基或環(huán)烷基-C1～C10烷基[但C1～C10烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截斷(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，芳基、雜芳基及環(huán)烷基可被1～3個鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羥基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代]，R3H、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、雜芳基-C1～C6烷基、環(huán)烷基-C1～C6烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基(但芳基、雜芳基及環(huán)烷基可被1～3個鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羥基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)，R4～R7相同或不同，表示H、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基羰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-基，X1～X4為N時不存在結(jié)合的R4～R7，R3和R4可一體化形成可被N、O或S截斷的直鏈或帶有支鏈的C1～C8亞烷基。
此外，本發(fā)明還涉及含有前述通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽和制藥學(xué)上允許的載體的醫(yī)藥組合物，特別涉及作為幽門螺桿菌感染癥的預(yù)防或治療劑的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明化合物(I)具有1，4-二氫喹啉環(huán)、1，4-二氫萘啶環(huán)等的2位上的取代基為酯殘基或取代的酰胺基的結(jié)構(gòu)特征。與2位上的取代基為烴基的公知化合物相比，其經(jīng)哺乳動物口服后對消化管內(nèi)的幽門螺桿菌的除菌能力更強(qiáng)。
以下，對本發(fā)明化合物(I)進(jìn)行詳細(xì)說明。
包括氟、氯、溴或碘原子等。
表示直鏈或帶有支鏈的飽和烴基。C1～C10烷基具體包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或它們的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(異丙基等)。C1～C6烷基具體包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基或它們的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(異丙基等)。C6～C8烷基具體包括己基、庚基、辛基或它們的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(甲基己基等)。
表示除去了上述烷基中的氫的2價基團(tuán)。C1～C8亞烷基具體包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基或它們的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(2-甲基亞丙基等)。
表示芳香族烴基，較好的是C6～C14芳基，具體包括苯基、萘基或聯(lián)苯基等，特別好的是苯基。
是具有1～4個選自N、S及O的雜原子的5～6元單環(huán)式雜芳基，以及與苯環(huán)稠合的二環(huán)式雜芳基，可以部分飽和。上述單環(huán)式雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基，噠嗪基、三嗪基、噁唑基或嘧啶基，二環(huán)式雜芳基包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基或喹喔啉基等。較好的是5～6元單環(huán)式雜芳基，更好的是呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或吡啶基。
表示碳原子數(shù)3～8的飽和烴基，具體包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等。
本發(fā)明通式中的環(huán) 具體包括 等。本發(fā)明中特別好的是喹啉環(huán)。
本發(fā)明中較好的化合物是上述通式(I)中的X1～X4都為C的化合物，即，以下通式(I’) 表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物或其鹽，式中的X1～X4及R1～R7如前所述。
本發(fā)明中更好的化合物是上述通式(I)中的X1～X4都為C、R3基為H的化合物，即，以下通式(I”) 表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物或其鹽，式中的X1～X4、Y、R1、R2及R4～R7如前所述。
本發(fā)明中進(jìn)一步更好的化合物是上述通式(I”)中的R2基表示(a)C1～C10烷基(X為0時表示C5～C10烷基)或(b)苯基-C1～C6烷基(C1～C6烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截斷(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，苯基可被1～3個鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)的化合物。更進(jìn)一步理想的是R2基表示C6～C8烷基或可被1～3個鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-N-或二C1～C6烷基＝N-取代的芐基的化合物。
此外，較好的是R1基為甲基的化合物，R4～R7基都為H的化合物。
本發(fā)明中特別好的化合物如下所述。N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺、N-(4-甲基芐基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺、N-(3-甲氧基芐基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺、3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸芐酯。
本發(fā)明化合物中根據(jù)基團(tuán)的不同種類存在光學(xué)異構(gòu)體(旋光體、非對映立體異構(gòu)體等)。此外，本發(fā)明化合物還包括具有酰胺鍵的化合物，也存在以酰胺鍵為基礎(chǔ)的互變異構(gòu)體。特別是作為本發(fā)明化合物的通式(I”)表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物中存在以下互變異構(gòu)體。 本發(fā)明包括分離的異構(gòu)體或它們的混合物。
本發(fā)明化合物(I)根據(jù)取代基的種類可與酸或堿形成鹽。所述鹽為制藥學(xué)上允許的鹽，具體包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸形成的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機(jī)堿，甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機(jī)堿形成的鹽和銨鹽等。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(I)及其鹽的各種水合物、溶劑合物及多晶型物質(zhì)，利用常規(guī)方法獲得的通式(I)表示的化合物的前體藥物。前體藥物是指具有通過加溶劑分解或在生理學(xué)條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)表示的物質(zhì)的取代基的基團(tuán)的化合物，特別是在機(jī)體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)表示的物質(zhì)的化合物。形成前體藥物的基團(tuán)是指Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和《醫(yī)藥品的開發(fā)》(廣川書店，1990年)的第7卷的分子設(shè)計的163-198頁記載的基團(tuán)。
例如，3-烷基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物(I”)的喹啉環(huán)的1位被羥基取代的化合物。 制備方法利用以本發(fā)明化合物(I)的基本骨架或取代基的種類為基礎(chǔ)的特征，采用各種公知的合成方法可制得本發(fā)明化合物(I)及其鹽。
制法1使通式(II)表示的羧酸衍生物與通式(III)表示的胺反應(yīng)，利用酰胺鍵形成本發(fā)明化合物中的1，4-二氫喹啉環(huán)的2位上的取代基為取代氨基的酰胺衍生物(Ia)。 式中，X1～X4、R1～R7的含義如前所述。
反應(yīng)一般在丙酮、二噁烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、吡啶等常用的溶劑或它們的混合物中進(jìn)行，但也可在對反應(yīng)無不良影響的任何其他的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。對反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間無特別限定，通常在室溫下進(jìn)行一晚的反應(yīng)。本反應(yīng)也可在1-羥基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化劑及/或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、鹽酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(WSCD·HCl)、碳酰二咪唑(CDI)等縮合劑存在下進(jìn)行。此外，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，使用亞硫酰二氯或草酰氯經(jīng)酰氯也可獲得本發(fā)明化合物?；蛘?，使用乙酸酐等酸酐、甲磺酰氯等酰氯經(jīng)活性酯也可獲得本發(fā)明化合物。
制法2使通式(II)表示的羧酸衍生物與通式(IV)表示的醇反應(yīng)，通過形成酯鍵制得本發(fā)明化合物中的1，4-二氫喹啉環(huán)等的2位上的取代基為酯殘基的酯衍生物(Ib)。 式中，X1～X4、R1～R7的含義如前所述。
反應(yīng)一般在前述常用的溶劑或它們的混合物中進(jìn)行，但也可在對反應(yīng)無不良影響的任何其他的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。對反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間無特別限定，通常在室溫下進(jìn)行一晚的反應(yīng)。本反應(yīng)也可在1-羥基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化劑及/或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、鹽酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(WSCD·HCI)、碳酰二咪唑(CDI)等縮合劑存在下進(jìn)行。此外，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，使用亞硫酰二氯或草酰氯經(jīng)酰氯也可獲得本發(fā)明化合物?；蛘撸褂靡宜狒人狒?、甲磺酰氯等酰氯經(jīng)活性酯也可獲得本發(fā)明化合物。
如前所述，本發(fā)明化合物的外消旋體、旋光體、非對映立體異構(gòu)體等異構(gòu)體，有時單獨(dú)存在，有時存在它們的混合物。外消旋化合物通過采用適當(dāng)?shù)脑匣衔锘蛲ㄟ^一般的外消旋拆分法(例如，與一般的光學(xué)活性酸(酒石酸等)形成非對映立體異構(gòu)體鹽的光學(xué)拆分法)可獲得立體化學(xué)上純粹的異構(gòu)體。此外，非對映立體異構(gòu)體的混合物可通過常規(guī)方法分離，例如，采用分級結(jié)晶或色譜法等。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明對幽門螺桿菌顯現(xiàn)出有選擇性的抗菌作用，對人體中的幽門螺桿菌及動物的屬于螺桿菌屬的細(xì)菌感染的治療有效。此外，本發(fā)明的抗幽門螺桿菌劑對消化性潰瘍(例如，胃及十二指腸潰瘍)、炎癥(急性或慢性胃炎或十二指腸炎)、胃癌等上消化道的疾病、MALT(粘膜相關(guān)的淋巴組織)淋巴瘤或慢性心臟病等的預(yù)防(包括防止再發(fā))和治療有效。
本發(fā)明化合物的作用可通過以下藥理試驗確認(rèn)。
(1)體外抗菌活性試驗1)含有抗菌物質(zhì)的瓊脂平板的制作將用于評估的物質(zhì)溶于100％的DMSO中，2倍系列稀釋。將本稀釋液注入滅菌圓形培養(yǎng)皿中，向其加入滅菌后溫度保持在50℃的布魯氏菌瓊脂培養(yǎng)基(0.1％的β-環(huán)糊精)，混合后使其固化。DMSO的最終濃度在1％以下。
2)接種材料的調(diào)制和結(jié)果判定使用布魯氏菌瓊脂培養(yǎng)基(含有5％的小牛血清)在多種氣體培養(yǎng)箱(N280％，CO215％，O25％)中于37℃培養(yǎng)3天的幽門螺桿菌，例如幽門螺桿菌ATCC43504，根據(jù)濁度用布魯氏菌液體培養(yǎng)基調(diào)制到密度約108個/1ml。同樣用布魯氏菌液體培養(yǎng)基將本菌液稀釋100倍，然后用微型接種器將約5μl的該稀釋液接種在含有藥劑的瓊脂培養(yǎng)基的表面。于37℃在上述多種氣體培養(yǎng)箱中對接種后的瓊脂平板培養(yǎng)3天(72小時)。觀察培養(yǎng)后的瓊脂平板，將未觀察到增殖現(xiàn)象的最小藥物濃度記為MIC。
(2)體內(nèi)抗菌活性試驗對據(jù)報告感染已穩(wěn)定的沙鼠進(jìn)行感染試驗(J.Gastroenterology31supple IX，24-28，1996)。用探針將在添加5％小牛血清的布魯氏菌液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜的幽門螺桿菌ATCC43504株的菌液接種在一夜禁食的沙鼠((MGS/Sea)，雄性，4周齡)的胃中。約從感染1周后開始治療，需評估的藥物按照常規(guī)方法溶解在溶劑中，以10mg/kg、3mg/kg或1mg/kg的量給沙鼠口服，每天2次，給藥3天。給藥結(jié)束的第二天摘取胃，粉碎之。將胃勻漿液10倍系列稀釋，將其接種于經(jīng)過改進(jìn)的Skirrow培養(yǎng)基中，在微好氧條件下或10％CO2條件下于37℃培養(yǎng)6～7天。由生長的菌數(shù)算出胃中菌數(shù)。
本發(fā)明的實(shí)施例1～4的化合物的用量只需1mg/kg就顯現(xiàn)出除菌效果。另一方面，以下公知化合物需10mg/kg的用量才顯現(xiàn)出除菌效果。 特開平10-132784號 EP811613因此，與公知的抗幽門螺桿菌劑相比，本發(fā)明化合物經(jīng)哺乳動物的口服顯現(xiàn)出較強(qiáng)的除菌效果。
包含本發(fā)明化合物(I)或其鹽和制藥學(xué)上允許的載體的醫(yī)藥品可通過采用通式(I)表示的化合物或其鹽中的1種或2種以上以及一般制劑化時采用的藥物用載體、賦形劑或其他添加劑以常規(guī)方法制得。給藥方式包括口服的片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等，或非口服的靜注和肌注等注射劑、栓劑、透皮制劑等。
本發(fā)明的口服固體組合物采用片劑、散劑和顆粒劑等。這種固體組合物中混合了一種或一種以上的活性物質(zhì)和至少1種惰性稀釋劑，例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁硅酸鎂。組合物中按照常規(guī)方法還可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，例如，硬酯酸鎂等潤滑劑和纖維素乙醇酸鈣等崩解劑、乳糖等穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸等助溶劑。根據(jù)需要還可在片劑或丸劑外包以蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等的糖衣或胃溶性或腸溶性薄膜。
口服液體組合物包括制藥學(xué)上允許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等。常用的惰性稀釋劑包括精制水和乙醇。該組合物中除惰性稀釋劑之外還可含有濕潤劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑。
非經(jīng)口給藥的注射劑包括無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳劑。水性溶液劑和懸浮劑中含有注射用蒸餾水和生理鹽水。非水溶性溶液劑和懸浮劑中含有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油，乙醇等醇類，吐溫80(商品名)等。該組合物中還可含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如，乳糖)、助溶劑(例如，谷氨酸和天冬氨酸)等助劑。用除菌濾器對它們進(jìn)行過濾、配合使用殺菌劑或者照射可實(shí)現(xiàn)無菌化。也可將它們制成無菌固體組合物，使用前用無菌水或無菌注射用溶劑溶解再使用。
一般口服時，1天的給藥量對應(yīng)于體重約為0.001～30mg/kg，較好的是0.1～5mg/kg，可1次給藥或分2～4次給藥。靜脈給藥時，1天的給藥量對應(yīng)于體重約為0.001～30mg/kg，1天1次或分?jǐn)?shù)次給藥。給藥量根據(jù)癥狀、年齡、性別等分別作出決定。
本發(fā)明的前述化合物(I)不僅可以單獨(dú)使用還可以與其他抗菌劑等組合使用(較好的是1～3種)，可以與本發(fā)明化合物同時使用或間隔一定時間并用。
其他抗菌劑包括硝基咪唑類抗菌藥(例如，替硝唑和甲硝唑)，四環(huán)素類藥物(四環(huán)素、米諾環(huán)素或多西環(huán)素等)，青霉素類藥物(例如，阿莫西林、氨芐西林、酞氨西林、巴氨西林、侖氨西林、美洛西林和舒他西林等)，頭孢菌素類藥物(例如，頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢泊肟酯、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢布烯、頭孢替安酯、頭孢他美酯、頭孢卡品酯、頭孢托侖酯或cefloxime axetil)，青霉烯類藥物(例如，法羅培南或利替培南酯)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物(例如，紅霉素、竹桃霉素、交沙霉素、麥迪霉素、羅他霉素、克拉霉素、羅紅霉素、terithromycin或阿齊霉素)，林可霉素類藥物(例如，林可霉素或克林霉素)，氨基糖苷類藥物(例如，巴龍霉素)，喹諾酮類藥物(例如，氧氟沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、替馬沙星、那氟沙星、格帕沙星、巴洛沙星、普盧利沙星、加替沙星、西他沙星或帕珠沙星)及呋喃妥因。此外，質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑、雷貝拉唑或蘭索拉唑)及抗?jié)儎?例如，雷尼替丁、西咪替丁或法莫替丁等H2拮抗劑和胃粘膜防御因子強(qiáng)化劑)與本發(fā)明化合物(I)的組合使用，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式根據(jù)以下的參考例及實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，本發(fā)明不僅限于此。作為物理學(xué)性狀記載的核磁共振譜(1H-NMR)使用DMSO作為測定溶劑，以四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)(δ；0.00ppm)。質(zhì)譜分析(MS)通過快速原子轟擊法(FAB)進(jìn)行測定。
參考例13-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯(1)將51.1g的苯胺、21.4g的甲基草乙酸二乙酯溶于200ml苯中，加入4ml乙酸，利用Dean-Stark回流裝置加熱回流一晚后，蒸去溶劑，獲得黃色油狀物。
(2)將(1)中所得化合物溶于200ml二苯醚中，于250℃加熱30分鐘。放冷后，將反應(yīng)液注入600ml己烷中，過濾析出的結(jié)晶。結(jié)晶用乙醚洗凈后，使其干燥獲得36.7g(63％)的標(biāo)題化合物。MS232(M++1)。
參考例23-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸在18.1g參考例1所得的化合物中加入1N的氫氧化鈉水溶液170ml，加熱回流30分鐘。放冷后，在其中慢慢加入鹽酸(濃鹽酸∶水＝1∶1)，濾取析出的結(jié)晶，用稀鹽酸洗凈后干燥。在所得結(jié)晶中加入乙腈100ml，加熱回流30分鐘。放冷后，濾出結(jié)晶，使其干燥獲得15.6g(98％)的標(biāo)題化合物。MS202(M+-1)。
實(shí)施例1N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺將3.252g參考例2獲得的化合物、2.39g的HOBt和3.385g的WSCD溶于40ml的DMF中。在其中滴加2.041g的庚胺后將反應(yīng)液攪拌一晚。在其中加入飽和食鹽水和乙酸乙酯，攪拌1小時后過濾析出的結(jié)晶。所得結(jié)晶用稀鹽酸、乙酸乙酯和水洗凈后，使其干燥獲得4.437g(92％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR0.87(t，2H)，1.28-1.34(m，8H)，1.51-1.58(m，2H)，1.98(s，3H)，3.27(q，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，8.08-8.10(m，1H)，8.81(t，1H)，11.84(s，1H)。
MS(m/z)301(M++1)。
采用與實(shí)施例1同樣的方法獲得實(shí)施例2～5的化合物。
實(shí)施例2N-(4-甲基芐基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.96(s，3H)，2.30(s，3H)，4.46(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27-7.31(m，3H)，7.60-7.65(m，2H)，8.09(d，1H)，9.32(s，1H)，11.89(s，1H)。
MS(m/z)307(M++1)。
實(shí)施例3N-(3-甲氧基芐基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.99(s，3H)，3.76(s，3H)，4.50(d，2H)，6.85-6.87(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，8.09(d，1H)，9.35(t，1H)，11.91(s，1H)。
MS(m/z)323(M++1)。
實(shí)施例4N-{2-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]乙基}-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.10(t，3H)，1.99(s，3H)，2.24(s，3H)，3.39(q，2H)，3.45(s，4H)，6.42(d，1H)，6.59-6.62(m，2H)，7.05(t，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.60-7.66(m，2H)，8.09(d，2H)，8.95(s，1H)，11.86(s，1H)。
MS(m/z)364(M++1)。
實(shí)施例5N-(4-苯基丁基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.53-1.70(m，4H)，1.96(s，3H)，2.63(t，2H)，3.29-3.34(m，2H)，7.16-7.30(m，6H)，7.57-7.64(m，2H)，8.09(d，1H)，8.83(t，1H)，11.83(s，1H).
MS(m/z)335(M++1)。
實(shí)施例63-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸芐酯將5.615g參考例2獲得的化合物、4.209g的HOBt、5.879g的WSCD和138mg的DMAP溶于55ml二氯甲烷和20ml DMF的混合溶劑中。在其中滴入3.341g的苯甲醇后，將反應(yīng)液攪拌一晚。然后在其中加入飽和食鹽水，濾取析出的結(jié)晶。用乙酸乙酯和水洗凈后使其干燥，獲得5.109g(63％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR2.19(s，3H)，5.49(s，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37-7.46(m，3H)，7.53-7.55(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，7.81(d，1H)，8.08-8.10(m，1H)，11.78(s，1H)。
MS(m/z)294(M++1)。
此外，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下表所示的化合物采用基本如前述實(shí)施例或制備方法中記載的方法可制得，或采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可實(shí)現(xiàn)的略加改進(jìn)的方法也可制得。表中符號具有以下含義。No化合物編號，Me甲基，Cl氯，F(xiàn)氟。
權(quán)利要求
1.以下通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽， 式中符號含義如下所述，X1～X4分別獨(dú)立地表示C或N(但X1～X4中的至少一個為C)，YO或NH，R1C1～C6烷基，R2(a)C1～C10烷基(但X為0時表示C3～C10烷基)，(b)芳基-C1～C10烷基、雜芳基-C1～C10烷基或環(huán)烷基-C1～C10烷基[但C1～C10烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截斷(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，芳基、雜芳基及環(huán)烷基可被1～3個鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羥基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代]，R3H、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、雜芳基-C1～C6烷基、環(huán)烷基-C1～C6烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基(但芳基、雜芳基及環(huán)烷基可被1～3個鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羥基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)，R4～R7相同或不同，表示H、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基羰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-基，但X1～X4為N時不存在結(jié)合的R4～R7，R3和R4可一體化形成可被N、O或S截斷的直鏈或帶有支鏈的C1～C8亞烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，X1～X4都為C。
3.如權(quán)利要求1～2所述的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3基為H。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項所述的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，R2基表示(a)C1～C10烷基(X為0時表示C5～C10烷基)或(b)苯基-C1～C6烷基(C1～C6烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截斷(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，苯基可被1～3個鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，R2基表示(a)C6～C8烷基或(b)可被1～3個鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代的芐基。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，R1基為甲基。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項所述的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，R4～R7基都為H。
8.如權(quán)利要求1～7中任一項所述的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺、N-(4-甲基芐基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺、N-(3-甲氧基芐基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺、3-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-羧酸芐酯。
9.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有前述通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽和制藥學(xué)上允許的載體。
10.如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，所述組合物為幽門螺桿菌感染癥的預(yù)防或治療劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及對幽門螺桿菌具有抗菌作用的通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。特別涉及通式(I’)或(I”)表示的3－烷基－4－氧代－1，4－二氫喹啉－2－羧酸的酯或酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，式中，X
文檔編號A61K31/503GK1449384SQ01814703
公開日2003年10月15日 申請日期2001年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月29日
發(fā)明者風(fēng)見純一, 平田拓也, 渡邊正人 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社