專利名稱：作為α的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利申請(qǐng)書要求2000年6月30日遞交的標(biāo)題為“作為α4整聯(lián)蛋白拮抗劑的氮雜-雙環(huán)氨基酸衍生物”的美國(guó)專利申請(qǐng)順序號(hào)60/215,695的權(quán)益，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明涉及新化合物和用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用作α4整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的氮雜-橋連-雙環(huán)氨基酸化合物的新的衍生物、用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病，包括(但不限于)炎性、自身免疫和細(xì)胞增殖性疾病的方法，用于制備化合物的方法和用于制備其中間體、衍生物及藥用組合物的方法。
α4β1整聯(lián)蛋白受體在肥大細(xì)胞、單核白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中以高水平被表達(dá)(Adams，S.P.等，Ann.Rep.Med.Chem.，1999，34，179)。α4β1結(jié)合于細(xì)胞因子誘導(dǎo)的VCAM-1在炎癥部位高內(nèi)皮小靜脈上導(dǎo)致白細(xì)胞/內(nèi)皮細(xì)胞粘附，隨后通過(guò)外滲進(jìn)入發(fā)炎的組織(Chuluyan，H.E.等，Springer.Semin.Immunopathol.，1995，16，391)。肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在肺炎中的作用已被充分確立。在呼吸道內(nèi)皮細(xì)胞上誘導(dǎo)VCAM-1表達(dá)似乎在肺炎中起主要作用。α4β1受體與VCAM-1相互作用在粘附于骨髓基質(zhì)細(xì)胞的干細(xì)胞上也發(fā)揮重要作用(Simmons，P.J.等，Blood，1992，80，388)。
α4β7整聯(lián)蛋白在淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞中以高水平被表達(dá)。通過(guò)粘膜地址細(xì)胞粘附分子-1(MAdCAM-1)與整聯(lián)蛋白受體α4β7粘附，可介導(dǎo)來(lái)自維管結(jié)構(gòu)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至正常的粘膜和淋巴組織。在炎癥的情況下，MAdCAM-1，一種免疫球蛋白超家族粘附分子，可特異性結(jié)合α4β7-表達(dá)的淋巴細(xì)胞，并且參與這些細(xì)胞歸巢到粘膜內(nèi)皮細(xì)胞中。人MAdCAM-1的克隆研究已顯示CD環(huán)狀結(jié)構(gòu)的序列Leu-Asp-Thr-Ser-Leu(LDTSL)被保留。事實(shí)上，基于LDT的肽在MAdCAM-1/RPMI-8866細(xì)胞粘附試驗(yàn)中可結(jié)合于α4β7，且具有1-10uM范圍內(nèi)的IC50值(Shroff，H.N.等，Bioorg Med.Chem.Lett.，1998，8，1601)。
通常由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的深入的生物學(xué)和白細(xì)胞粘附受體α4β1的病理學(xué)作用的有說(shuō)服力的數(shù)據(jù)已經(jīng)在α4β1拮抗劑的體內(nèi)研究中顯示重要性。通過(guò)β1整聯(lián)蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞粘附和遷移是細(xì)胞募集過(guò)程的關(guān)鍵成分。整聯(lián)蛋白α4β1提供關(guān)鍵共-刺激信號(hào)支持的細(xì)胞活化導(dǎo)致生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生和介質(zhì)釋放。通過(guò)識(shí)別細(xì)胞外基質(zhì)，α4β1通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡可增加激活的細(xì)胞的生存(Yoshikawa，H.等；J.Immunol.1996，156，1832)。
直接對(duì)抗α4β1或VCAM-1的單克隆抗體已顯示為慢性炎性疾病如哮喘(Laberge，S.等；Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1995，151，822)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Barbadillo，C.等；Springer.Semin.Immunopathol.1995，16，375)和炎性腸道疾病(powrie，F(xiàn).等；Ther.Immunol.1995，2，115)的動(dòng)物模型的有效的調(diào)節(jié)劑。對(duì)低分子量α4β1拮抗劑蛇毒的初步研究已經(jīng)集中在原型Leu-Asp-Val序列的簡(jiǎn)單的線性類似物上。當(dāng)在6mg/kgsc下給藥時(shí)，苯基乙酰基-Leu-Asp-Phe-D-Pro-NH2(具有2uM的α4β1IC50值)在噁唑酮誘導(dǎo)的接觸性過(guò)敏的小鼠模型上呈現(xiàn)與α4抗體PS/2相似的效力(Tamraz，S.等；Springer.Semin.Immunopathol.1995，16，437)。這種四肽在患有高脂血癥的兔異位心臟同種異體移植模型中也是有效的(Molossi，S.等，J.Clin.Invest.1995，95，2601)。
哮喘的動(dòng)物模型已顯示肽拮抗劑BIO-1211抑制嗜曙紅細(xì)胞增多和呼吸道反應(yīng)過(guò)敏(Lin，K-C等，J.Med.Chem.1999，42，920)。用3mg霧化劑量的BIO-1211(具有1nM的α4β1IC50值；選擇性超過(guò)α4β71000倍)預(yù)處理變應(yīng)性反應(yīng)的羊可抑制抗原攻擊后早期和晚期的呼吸道應(yīng)答和預(yù)防非特異性呼吸道對(duì)碳酰膽堿的過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)展。這些結(jié)果提示，通過(guò)在α4β1上起作用，像BIO-1211這樣的化合物可以影響廣泛的多效基因活性，以取得類似于腎上腺皮質(zhì)激素的延長(zhǎng)的效力。
VLA-4拮抗作用在減少經(jīng)皮冠狀介入后的再狹窄中也是有效的。給予抗-α4抗體可減少與兔頸動(dòng)脈的電子損傷有關(guān)的平滑肌細(xì)胞遷移(Kling D，F(xiàn)ingerle J，Harlan JM，Lobb，RR和Lang F，單核白細(xì)胞通過(guò)CD-18和VLA-4依賴的機(jī)制侵襲增厚期間的兔動(dòng)脈血管內(nèi)膜并且刺激平滑肌遷移，Circ.Res.，1995，77，1121-1128)并且顯示減少動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后的baboon頸動(dòng)脈中新內(nèi)膜形成(Lumsden AB，Chen C，Hughes JD，Kelly AB，Hanson S和Harker L，抗-VLA-4抗體減少非人靈長(zhǎng)類體內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的頸動(dòng)脈中的血管內(nèi)膜增生，J.Vasc.Surg.，1997，26，87-93)。此外，用z抗-α4抗體治療與較少的新血管外膜形成和14天后豬冠狀動(dòng)脈的氣囊損傷的較少的腔狹窄有關(guān)(LabinezM，Hoffert C，pels K，Aggarawal S，Pepinsky RB，Leonw D，KotelianskyV，Lobb，RR和O’Brien EO，灌注和抗α4整聯(lián)蛋白抗體與豬冠狀動(dòng)脈的氣囊損傷后較少的血管外膜形成有關(guān)，Can.J.Cardiol.，2000，16，187-196)。
白細(xì)胞特別是單核白細(xì)胞對(duì)血管壁的反射增進(jìn)是動(dòng)脈粥樣硬化病灶發(fā)展中的關(guān)鍵成分。據(jù)報(bào)道，VCAM-1在人(O’Brien KD，Allen MD，McDonald TO，Chait A，Harlan JM，F(xiàn)ishbein D，McCarty J，F(xiàn)erguson M，Hudkins K，Benjamin CD等，血管細(xì)胞粘附分子-1在人動(dòng)脈粥樣硬化蝕斑中被表達(dá)晚期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展模式的推斷，J.Clin.Invest，1993，92，945-951)、小鼠(Nakahima Y，Raines EW，Plump AS，BreslowJL和Ross R，VCAM-1和ICAM-1在ApoE缺陷小鼠內(nèi)皮的動(dòng)脈粥樣硬化-易發(fā)部位的上調(diào)節(jié)，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1998，18，842-851)和兔(llyama K，Hajra L，Liyam M，Li H，DiChura M，MedoffBD和Cybulsky MI，血管細(xì)胞粘附分子-1和細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1在兔和小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病灶和在易患病灶形成的部位的表達(dá)模式，Circ.Res.，1999，85，199-207)體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病灶中的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。另外，阻斷白細(xì)胞上α4β1的連接片段-1(CS-1)的合成peptidomimetic證實(shí)可減少在高脂肪飲食下維持的野生型小鼠和具有低密度脂蛋白無(wú)效突變(LDLR-/-)的小鼠兩者的主動(dòng)脈竇中的白細(xì)胞歸巢和類脂聚集(Shih PT，Brennan M-L，Vora DK，Territo MC，Strahl D，Elices MJ，Aldons J和Berliner JA，阻斷非常晚期的抗原-4整聯(lián)蛋白減少喂飼致動(dòng)脈粥樣化飲食的小鼠的白細(xì)胞進(jìn)入和脂肪條斑形成，Circ.Res.，1999，84，345-351)。在采用從ApoE-/-小鼠分離的頸動(dòng)脈的研究(這些小鼠發(fā)展的自發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化病灶與晚期病灶與這些在人體內(nèi)觀察到的類似)中，給予阻斷抗體至VCAM-1可抑制在早期動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞粘附中的大部分單核白細(xì)胞或U937細(xì)胞。另外，抑制α4β1結(jié)合于VCAM-1和纖連蛋白的肽在這個(gè)模型中也是有效的(Huo Y，Hafez-Moghadem A和Ley K，血管細(xì)胞粘附分子-1和纖連蛋白連接片段-1在單核細(xì)胞滾(rolling)和對(duì)早期動(dòng)脈粥樣硬化病灶的粘附中的作用，Circ.Res.，2000，87，153-159)。這些數(shù)據(jù)支持α4β1在早期和晚期動(dòng)脈粥樣硬化損傷中調(diào)節(jié)白細(xì)胞募集的作用。
抗MAdCAM-1或者整聯(lián)蛋白α4β7的抗體可體外抑制淋巴細(xì)胞結(jié)合于親和性-純化的MAdCAM-1或MAdCAM-1轉(zhuǎn)染子(Hamann，A.等；J.Immunol.1994，152，3282)。這些抗體也阻斷淋巴細(xì)胞對(duì)淋巴集結(jié)的定位。鼠MAdCAM-1僅識(shí)別α4β7的陽(yáng)性人淋巴細(xì)胞系和α4β7-高記憶T細(xì)胞。通過(guò)MAdCAM-1在非-肥胖小鼠慢性發(fā)炎的胰的HEV-型管上的增加的表達(dá)已提示了α4β7在炎癥中的體內(nèi)作用(Hanninen，A.C.等；J.Clin.Invest.1994，92，2509)。事實(shí)上，動(dòng)物模型強(qiáng)調(diào)了α4β7在結(jié)腸炎(Fong，S.等，Immunol.Res.1997，16，299)和胰島的淋巴細(xì)胞炎癥或糖尿病的發(fā)展中的顯著功能(Yang，X.等，Diabetes 1997，46，1542)。
PCT申請(qǐng)WO 98/53814描述作為VLA-4拮抗劑和/或α4β7拮抗劑的下式雜環(huán)酰胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為烷基、鏈烯基、鏈炔基、Cy、Cy-烷基、Cy-鏈烯基或Cy-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基用Ra任選取代，Cy用Rb任選取代；R2為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基用Ra任選取代，芳基和雜芳基用Rb任選取代；R3為氫、烷基、Cy或Cy-烷基，其中烷基用Ra任選取代，Cy用Rb任選取代；R4為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、Cy、Cy-烷基、Cy-鏈烯基或Cy-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基用苯基和Rx任選取代，Cy用Ry任選取代，或者，R3、R4與它們所連接的原子一起形成含有0-2個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子的單-或雙環(huán)；R5為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基用Rx任選取代，芳基和雜芳基用Ry任選取代，或者，R4、R5和它們所連接的碳一起形成含有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-7元單-或雙環(huán)；R6、R7和R8每一個(gè)獨(dú)立選自Rd或Rx，或者，R6、R7和R8中的兩個(gè)和這兩個(gè)所連接的原子一起，或者R6、R7和R8中的兩個(gè)與它們所連接的兩個(gè)相鄰的原子一起形成含有0-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和單環(huán)；Ra為Cy或選自Rx的基團(tuán)，其中Cy用Rc任選取代；Rb為選自Ra、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基或雜芳烷基的基團(tuán)，其中烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和雜芳基用Rc任選取代，Rb為鹵素、NO2、C(O)ORf、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、NRfRg、NRfC(O)Rg、NRfCO)NRfRg或CN；Rd和Re獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、Cy和Cy-烷基，其中烷基、鏈烯基、鏈炔基和Cy用Rc任選取代，或者，Rd和Re與它們所連接的原子一起形成含有0-2個(gè)另外的獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)；Rf和Rg獨(dú)立選自氫、烷基、Cy和Cy-烷基，其中Cy用烷基任選取代，或者，Rf和Rg與它們所連接的碳一起形成含有0-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元環(huán)；Rh為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氰基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或-SO2Ri，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基用Ra任選取代，芳基和雜芳基用Rb任選取代，Ri為烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基，其中烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳基每一個(gè)用Rc任選取代；Rk為-ORd、-NO2、鹵素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O2)ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nC(O)NRdRe、-OC(O)Rd、CN、C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、-CF3、氧代基、-NRdC(O)NRdSO2Ri、-NRdS(O)mRe、-OS(O2)ORd或-OP(O)(ORd)2；Ry為選自Rk、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基的基團(tuán)，其中烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳基每一個(gè)用Rx任選取代，Cy為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，m為1-2的整數(shù)，n為1-10的整數(shù)，X為-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、C(O)NRdRh或-5-四唑基，Y為-C(O)-、-O-C(O)-、-NReC(O)-、-SO2-、-P(O)(OR4)或C(O)C(O)，Z和A獨(dú)立選自-C-和-C-C-，B選自鍵、-C-、-C-C-、-C＝C-、選自N、O和S的雜原子和-S(O)m-。例證性說(shuō)明所公開(kāi)的一些典型化合物的具體實(shí)例具有以下典型結(jié)構(gòu)式
PCT申請(qǐng)WO 00/43354描述作為由下式VLA-4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附抑制劑的多環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中環(huán)A為多環(huán)橋連的環(huán)烷基、多環(huán)橋連的環(huán)烯基或多環(huán)橋連的雜環(huán)基，前提是多環(huán)橋連的雜環(huán)基不合有內(nèi)酰胺，而且其中所述多環(huán)橋連的環(huán)烷基、多環(huán)橋連的環(huán)烯基或多環(huán)橋連的雜環(huán)基在能夠取代的任何環(huán)原子上用1-3個(gè)選自以下的取代基任選取代，包括烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基?；被驶被?、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環(huán)烷基、羧基-取代的環(huán)烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基-取代的雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、胍基砜、硫羥基、硫代烷基、取代的硫代烷基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代環(huán)烷基、取代的硫代環(huán)烷基、硫代雜芳基、取代的硫代雜芳基、硫代雜環(huán)基、取代的硫代雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OSO2-NRR，其中每一個(gè)R獨(dú)立為氫或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R為氫或烷基，-N[S(O)2-R]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中每一個(gè)R’獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環(huán)基氨基、單-和二-取代的雜環(huán)氨基、具有選自以下的不同的取代基的不對(duì)稱二-取代的胺烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，和具有通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)例如Boc、Cbz、甲?；缺Ｗo(hù)的氨基的取代的烷基或烷基/用以下基團(tuán)取代的烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-取代的環(huán)烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-取代的雜環(huán)基和-SO2NRR，其中R為氫或烷基，R1選自(a)-(CH2)x-Ar-R5，其中R5選自-O-Z-NR6R6’和-O-Z-R7，其中R9和R6’獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，并且其中R6和R6’連接形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R7選自雜環(huán)和取代的雜環(huán)，并且Z選自-C(O)-和-SO2-，Ar為芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基，x為1-4的整數(shù)；(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-、Ar1-Ar2-C2-10鏈烯基-、Ar1-Ar2-C2-10鏈炔基-，其中Ar1和Ar2獨(dú)立為芳基或雜芳基，它們中每一個(gè)用1-4個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基任選取代，烷基、鏈烯基和鏈炔基用1-4個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基任選取代；(c)-(CH2)x-Ar-R8，其中R8為雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，Ar為芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基，x為1-4的整數(shù)；(d)-(CH2)x-Ar-R9，其中R9為-C1-10烷基、-C2-10鏈烯基或-C2-10鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基用1-4個(gè)選自Ra的取代基任選取代，Ar為芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基，x為1-4的整數(shù)；(e)-(CH2)x-Cy-，其中Cy用1-4個(gè)選自R2的取代基任選取代，R2選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基和雜芳基C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基用1-4個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基任選取代，芳基和雜芳基用1-4個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基任選取代，R3選自氫、用1-4個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基任選取代的C1-10烷基和用1-4個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基任選取代的Cy，Ra選自Cy、-ORd、-NO2、鹵素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CNRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3，其中Cy用1-4個(gè)獨(dú)立選自Rc的取代基任選取代，Rb選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、芳基C1-10烷基、雜芳基、C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基用獨(dú)立選自Rc的基團(tuán)任選取代，Rc選自鹵素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基、CF3和芳氧基，Rd和Re獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、鏈炔基和Cy用1-4個(gè)獨(dú)立選自Rc的取代基任選取代，或者Rd和Re與它們所連接的原子一起形成含有0-2個(gè)另外的獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元雜環(huán)，Rf和Rg獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，或者，RaRf和RaRg與它們所連接的碳形成含有0-2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環(huán)，Rh選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基或-SO2Ri，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基用1-4個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基任選取代，芳基和雜芳基每一個(gè)用1-4個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基任選取代，Ri選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基和芳基，其中烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳基每一個(gè)用1-4個(gè)獨(dú)立選自Rc的取代基任選取代，Cy為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，X1選自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基，m為1-2的整數(shù)，n為1-10的整數(shù)。優(yōu)選的本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽由式II表示 其中R1、R2和R3如上定義，Y選自氫、Rd、Cy、-ORd、-NO2、鹵素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CH(OH)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、C(O)NRdRe、NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3，其中Cy用1-4個(gè)獨(dú)立選自Rc的取代基任選取代，其中Cy、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、m和n如上定義，R4選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基?；?、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環(huán)烷基、羧基-取代的環(huán)烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環(huán)基、羧基-取代的雜環(huán)、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、胍基、胍基砜、硫羥基、硫代烷基、取代的硫代烷基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代環(huán)烷基、取代的硫代環(huán)烷基、硫代雜芳基、取代的硫代雜芳基、硫代雜環(huán)基、取代的硫代雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環(huán)基、-OS(O)2-取代的雜環(huán)基、-OSO2-NRR，其中每一個(gè)R獨(dú)立為氫或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環(huán)基、-NRS(O)2-取代的雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環(huán)基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環(huán)基，其中R為氫或烷基，-N[S(O)2-R]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中每一個(gè)R’獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環(huán)基氨基、單-和二-取代的雜環(huán)基氨基、具有選自以下的不同的取代基的不對(duì)稱的二-取代的胺烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，和具有通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)例如Boc、Cbz、甲?；缺Ｗo(hù)的氨基的取代的烷基或烷基/用以下基團(tuán)取代的烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-取代的環(huán)烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-取代的雜環(huán)基和-SO2NRR，其中R為氫或烷基，或者Rb，其中Rb如上定義，X2選自羥基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基和-NR”R”，其中每一個(gè)R”獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，或Rd，其中Rd如上定義，v為0-3的整數(shù)。
由在這些參考文獻(xiàn)中描述的式表示的結(jié)構(gòu)拓?fù)鋵W(xué)顯著區(qū)別于由本發(fā)明化合物所表示的結(jié)構(gòu)拓?fù)鋵W(xué)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供氮雜橋連的雙環(huán)化合物，它們?yōu)棣?整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，更具體地講，是α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。提供用于制備氮雜橋連的雙環(huán)氨基酸化合物的衍生物、組合物、中間體及其衍生物的方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療通過(guò)抑制α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體來(lái)緩解的整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病包括(但不限于)炎性、自身免疫和細(xì)胞增殖性疾病的方法。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(II)的氮雜橋連的雙環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體 式(II)其中Y選自-C(O)-和-SO2-；R1選自R7和R8；R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自鍵、氫和C1-8烷基；其中C1-8烷基用1-3個(gè)獨(dú)立選自R9的取代基任選取代，前提是當(dāng)形成單環(huán)，其中以下單環(huán)可從R2、R3、R4和R5形成時(shí)，則R2、R3、R4和R5可以僅為鍵；當(dāng)R2和R3包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R2和R3兩者都為C1-8烷基時(shí)，R2和R3與它們每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的4-7元單環(huán)；當(dāng)R3和R4包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R3和R4兩者都為C1-8烷基時(shí)，R3和R4與它們每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的5-7元單環(huán)；當(dāng)R3和R5包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R3和R5兩者都為C1-8烷基時(shí)，R3和R5與它們每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的4-7元單環(huán)；當(dāng)R4和R5包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R4和R5兩者都為C1-8烷基時(shí)，R4和R5與它們每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的4-7元單環(huán)；R6任選存在并且為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基，包括鹵素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R11，R12)、-C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R7、R9、R10和R14獨(dú)立選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的環(huán)烷基、條環(huán)基、芳基和雜芳基，包括鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-3個(gè)氧代取代基任選取代，并且其中芳基和雜芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代，包括鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12、R13和R17獨(dú)立選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基和(鹵代)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8鏈炔基在末端碳上用1-3個(gè)獨(dú)立選自R14的取代基任選取代；R11選自氫和C1-8烷基；A為用1-2個(gè)獨(dú)立選自R13的取代基任選取代的C1-4亞烷基；當(dāng)R3為C1-8烷基時(shí)，A和R3與其每一個(gè)所連接的原子一起任選形成任選含有1-2個(gè)另外的獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)；當(dāng)R4為C1-8烷基時(shí)，A和R4與其每一個(gè)所連接的原子一起任選形成任選含有1個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)；當(dāng)R5為C1-8烷基時(shí)，A和R3與其每一個(gè)所連接的原子一起任選形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元單環(huán)；B選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的C1-8亞烷基和C2-8亞烯基，包括鹵素、羥基、羥基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；和，n為1-2的整數(shù)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案也涉及用于制備本氮雜橋連的雙環(huán)化合物、組合物、中間體及其衍生物的方法。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及包含本發(fā)明化合物的藥用組合物。
本發(fā)明的氮雜橋連的雙環(huán)氨基酸衍生物用作α4整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，并且更具體地講，是α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。本發(fā)明的一個(gè)另外的實(shí)施方案涉及用于治療通過(guò)抑制α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體來(lái)緩解的整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病包括(但不限于)炎性、自身免疫和細(xì)胞增殖性疾病的方法。在本發(fā)明的闡述中，炎性、自身免疫和細(xì)胞增殖性疾病包括(但不限于)炎癥、自體免疫、哮喘和支氣管狹窄、再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病、移植排斥反應(yīng)和多發(fā)性硬化癥。本發(fā)明詳細(xì)描述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在苯丙氨酸的苯基上的取代基的位置和類型，結(jié)合立體化學(xué)，對(duì)本發(fā)明的氮雜橋連的雙環(huán)化合物的α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑活性具有顯著作用。相對(duì)于以上一般描述，具有式(I)的某些化合物是優(yōu)選的。
本發(fā)明的氮雜橋連的雙環(huán)化合物的優(yōu)選實(shí)施方案包括其中苯丙氨酸的苯基在對(duì)位用R4取代的那些化合物。證實(shí)當(dāng)苯丙氨酸氨基酸的苯基在間位用R6取代時(shí)，本發(fā)明的某些氮雜橋連的雙環(huán)化合物作為α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的活性顯著降低的實(shí)驗(yàn)結(jié)果被在此進(jìn)一步公開(kāi)。
本化合物的優(yōu)選實(shí)施方案也包括那些氮雜橋連的雙環(huán)化合物，其中R6為苯并稠合的雜環(huán)基、芳基、芳基酰氨基、雜芳基酰氨基、脲基(其中末端氨基為二烷基取代的)、氨基羰氧基(其中氨基為二烷基取代的)和芳基(C1-8)烷氧基。實(shí)驗(yàn)結(jié)果似乎證實(shí)當(dāng)R6的芳基和雜芳基部分在鄰位進(jìn)一步被單-或二-取代時(shí)，某些化合物作為α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的活性顯著增加。
除了涉及本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)的以上發(fā)現(xiàn)外，我們已經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)立體化學(xué)顯著影響某些化合物的α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的活性。除了證實(shí)作為α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的活性的外消旋混合物以外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果已顯示各非對(duì)映體作為α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑均具有顯著增加的或顯著降低的活性。
例如，表1比較α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑活性，表示為外消旋混合物和拆分的(S，S)和(R，S)非對(duì)映體的IC50值。表1拮抗劑IC50活性(nM)
雖然與拆分的非對(duì)映體相比較，外消旋混合物具有顯著的活性，(S，S)非對(duì)映體好象比(R，S)非對(duì)映體一般具有更高的活性。本發(fā)明的范圍打算包括本發(fā)明化合物的所有外消旋混合物、對(duì)映體和非對(duì)映體，包括(但不限于)(R/S，S)、(R/S，R)、(S，R/S)、(R，R/S)、(S，S)、(R，S)、(S，R)和(R，R)非對(duì)映體和對(duì)映體(不限于此)。
優(yōu)選的實(shí)施方案為那些氮雜橋連的雙環(huán)化合物，其中Y選自-C(O)-和-SO2-。更優(yōu)選Y選自-SO2-。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中R1選自R7。R7優(yōu)選選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的芳基和雜芳基，包括鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基磺?；被?、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，并且其中芳基和雜芳基取代基和芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代，包括鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。最優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中R7選自甲苯基、苯基和噻吩基。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C1-4烷基。更優(yōu)選R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和甲基。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中R6任選存在并且1-3個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-8)烷氧基。更優(yōu)選R6任選存在并且為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、C1-4烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-4)烷氧基。最優(yōu)選R6為一個(gè)選自R10、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-甲氧基的取代基。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中R10選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，包括鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基羰基、芳基磺?；?、-CF3和-OCF3，其中環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-3個(gè)氧代取代基任選取代，并且，其中芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷氧基的取代基任選取代。
R10更優(yōu)選選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，包括鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、羧基、芳基羰基、芳基磺?；?、-CF3和-OCF3，其中環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-3個(gè)氧代取代基任選取代，并且，其中芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自C1-4烷氧基的取代基任選取代。
R10最優(yōu)選選自環(huán)丙基、1，3-二氫-2H-異吲哚基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、哌啶基、嗎啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基，其中環(huán)丙基、哌啶基、嗎啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基用1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代，包括氯、氟、溴、甲基、異丙基、叔丁基、甲氧基、叔丁氧基羰基、羧基、苯基羰基(其中苯基羰基的苯基部分用1-2個(gè)選自甲氧基的取代基任選取代)、-CF3和-OCF3，其中1，3-二氫-2H-異吲哚基用氧代基任選取代，并且，其中2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基用苯基磺?；芜x取代。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中R12選自在末端碳上用R14任選取代的C1-8烷基和C2-8鏈炔基。R12更優(yōu)選選自在末端碳上用R14任選取代的C1-4烷基和C2-4鏈炔基。R12最優(yōu)選選自叔丁基和乙炔基，其中乙炔基在末端碳上用取代基R14任選取代。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中R14優(yōu)選為用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的芳基，包括鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基磺?；?、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，并且其中芳基和雜芳基取代基和芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代，包括鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。最優(yōu)選地，R14最優(yōu)選選自苯基和C1-8烷基苯基。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中R11選自氫和C1-4烷基。更優(yōu)選R11為氫。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中A選自亞甲基和亞乙基。最優(yōu)選A為亞甲基。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括那些化合物，其中B1和B2獨(dú)立選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的C1-4亞烷基和C2-4亞烯基，包括鹵素、羥基、羥基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
更優(yōu)選地，B1和B2獨(dú)立選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-，包括鹵素、羥基、羥基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。B1也更優(yōu)選選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-，包括鹵素、羥基、羥基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3并且B2選自-(CH2)2-。最優(yōu)選B1選自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-。
本發(fā)明的氮雜橋連的雙環(huán)氨基酸化合物的實(shí)施方案包括那些在下式的表II中所示的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體表II
其中B1、R1、R3、R5、A和R6獨(dú)立選自化合物 B1R1R3R5AR61 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph2 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2，4，6-Cl3)Ph3 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph5a/5bCH2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph6/6a/6b (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph8(CH2)2Ph HHCH24-[2，6-(OMe)2]Ph9(CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-Me)Ph10 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-Cl)Ph11 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph12 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-CF2)Ph13 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-OCF3)Ph14 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-Br)Ph15 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph16a/16b CH2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph18/18a (CH2)24-Tol HHCH24-[2，6-(OMe2)]Ph19a/19b CH2Ph HHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph23 (CH2)24-Tol HHCH24-CC-(4-t-叔丁基)Ph24 (CH2)24-Tol HHCH24-CC-Ph25 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-Ph26 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-[4-C(O)-[2，5-(OMe)2]Ph]Ph27 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-CH2(2，6-Cl2)Ph28 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NH-(2，6-Cl2)Ph29 (CH2)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph30 (CH2)24-Tol HHCH24-OCH2-Ph31 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2，4，6-異丙基3)Ph32 (CH2)24-Tol HHCH24-(1H-吡咯-1-基33 (CH2)24-Tol HHCH24-Ph34 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NH-(2，6-F2)Ph35 (CH2)24-Tol HHCH23-NHC(O)-(2，6-F2)Ph36 (CH2)24-Tol HHCH23-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph37 (CH2)24-Tol HHCH23-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph38 (CH2)2Ph HCH3CH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph39 (CH2)2Ph CH3HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph40 (CH)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph41 (CH2)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph42 (CH)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph43 (CH2)2Ph HHCH24-(2，4，6-F3)Ph44 (CH2)2Ph HHCH24-(2，3，5，6-F4)Ph45 (CH2)2Ph HHCH24-O-叔丁氧基46 (CH2)2Ph HH(CH2)2-47/47a (CH2)2Ph HHCH24-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)48 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-CO2H)Ph49 (CH2)2Ph HHCH24-(2，5-diMe-1H-吡咯-1-基)50/50a (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-4-吡啶基51 (CH2)2Ph HHCH24-NHSO2-(2，6-Cl2)Ph52/52a (CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-N(CH2)253/53a (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(1-叔丁氧基羰基)4-哌啶基54 (CH2)24-FPh HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph55 (CH2)24-FPh HHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph56 (CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-4-嗎啉基57 (CH2)2Ph HHCH24-OC(O)N(異丙基)258 (CH2)2Ph HHCH24-叔丁基59 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-4-哌啶基60 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基61 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NMe262a-62d (CH2)2Ph HHCH23-F-4-[OCH2(2，6-Cl2)Ph]63 (CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-NMe264 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-叔丁基65 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-OMe)1-萘基68 (CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph67 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-環(huán)丙基68 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，2，3，3-Me4)環(huán)丙基69 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-異丙基70 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-SO2Ph)-2-氫雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基71/71a (CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基72 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-
Me)環(huán)丙基73(CH2)2Ph HHCH24-(2，6-diMe)Ph74(CH2)2Ph HHCH24-(2，6-Cl2)Ph75(CH2)22-Thi HHCH24-(2，6-Cl2)Ph76(CH2)22-Thi HHCH24-(2，6-diMe)Ph77(CH2)22-Thi HHCH24-[2，6-(OMe)2]Ph78(CH2)22-Thi HHCH24-(4-氟-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)79(CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-NMe280(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-NMe281(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-(4-嗎啉基)82(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-(4-Me-1-哌嗪基)83(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-(4-Me-1-哌嗪基)84(CH2)2Ph HHCH24-N(Me)C(O)-(2，6-Cl2)Ph85(CH2)2Ph HHCH24-N(Me)C(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基86(CH2)22-Thi HHCH24-N(Me)C(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基87(CH2)22-Thi HHCH24-N(Me)C(O)-(2，6-Cl2)Ph88(CH2)22-Thi HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph89(CH2)22-Thi HHCH24-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)90(CH2)2Ph HHCH24-(1，3-二氫-4，7-二甲基-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)91(CH2)22-Thi HHCH24-(1，3-二氫-4，7-二甲基-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)92 CH22-Thi HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基93 CH22-Thi HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph94(CH2)2Ph HHCH24-(1，1-dioxido-3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2(3H)-基)95(CH2)2Ph HHCH24-(4-氯-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-
異吲哚-2-基)和，96(CH2)2PhH H CH24-(7，9-二氧代-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為用于制備式(III)中間體化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體的方法 其中R1選自R7和R8；R7、R10和R14獨(dú)立選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，包括鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基磺?；?、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-3個(gè)獨(dú)立選自氧代的取代基任選取代，并且，其中芳基和雜芳基取代基和芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代，包括鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12和R17獨(dú)立選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基和(鹵代)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8鏈炔基在末端碳上用1-3個(gè)獨(dú)立選自R14的取代基任選取代；R15選自羥基、氨基、NO2和R6；R6任選存在并且為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基，包括鹵素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R11，R12)、-C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R11選自氫和C1-8烷基；和，B1和B2獨(dú)立選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的C1-8亞烷基和C2-8亞烯基，包括鹵素、羥基、羥基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；該方法包括在合適的偶合劑、堿和溶劑存在下，使式(IV)化合物 式(IV)其中R16選自鹵素、混合酸酐和羥基；與式(V)化合物反應(yīng)， 式(V)形成式(II)化合物。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，R15為選自羥基、碘、溴和NO2的取代基。
其它的優(yōu)選實(shí)施方案包括選自下式化合物的式(I)化合物 和， 本發(fā)明化合物也可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。對(duì)于醫(yī)學(xué)用途，本發(fā)明化合物的鹽指非毒性“藥學(xué)上可接受的鹽”(參考文獻(xiàn)International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它的鹽可用于制備本發(fā)明化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。代表性的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸包括(但不限于)鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、己糖酸或三氟乙酸。代表性的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿包括(但不限于)堿性或陽(yáng)離子的鹽例如二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、麥格魯明、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發(fā)明包括在本發(fā)明化合物的前藥范圍內(nèi)。通常，這樣的前藥將是在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為所要求的化合物的化合物的功能衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給藥”將包括用具體公開(kāi)的化合物或用可能沒(méi)有被具體公開(kāi)但在給予受治療者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具體化合物的化合物治療所描述的多種疾病。在例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985中描述了用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地作為對(duì)映體存在。當(dāng)化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們可另外作為非對(duì)映體存在。當(dāng)用于制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，通過(guò)常規(guī)技術(shù)如制備性層析法可分離這些異構(gòu)體?？梢酝庀问交蛲ㄟ^(guò)立體特異性合成或通過(guò)拆分作為各自的對(duì)映體或非對(duì)映體制備化合物。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過(guò)用光學(xué)活性酸如(-)-二-對(duì)-甲苯?；?d-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-甲苯?；?1-酒石酸形成鹽，隨后通過(guò)分級(jí)結(jié)晶并再生成游離堿來(lái)形成立體異構(gòu)體對(duì)，例如化合物可被拆分為它們的對(duì)映體或非對(duì)映體成分。通過(guò)形成立體異構(gòu)體酯或酰胺，隨后層析分離并除去手性輔劑，也可拆分化合物?；蛘撸褂檬中訦PLC柱可拆分化合物。將要理解的是它們所有的立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在用于制備本發(fā)明化合物的任何方法期間，保護(hù)任何有關(guān)的分子上的敏感或反應(yīng)活性基團(tuán)可能是必要的和/或需要的。這可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些基團(tuán)實(shí)現(xiàn)。采用本領(lǐng)域已知的方法，在便利的隨后發(fā)生的階段中，可除去保護(hù)基團(tuán)。
另外，這些化合物的一些結(jié)晶形式可以作為多晶型存在并因此打算包括在本發(fā)明內(nèi)。另外，一些化合物可與水(即水合物)或常規(guī)有機(jī)溶劑形成溶劑合物，并且這樣的溶劑合物也打算包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如在此使用的，除非另外指明，“烷基”和“烷氧基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為取代基的部分指具有1-8個(gè)碳原子或該范圍內(nèi)的任何數(shù)目的直鏈和分支碳鏈。類似地，鏈烯基和鏈炔基包括具有2-8個(gè)碳原子或該范圍內(nèi)的任何數(shù)目的直鏈和分支烯烴和炔烴，其中鏈烯基鏈在鏈上具有至少一個(gè)雙鍵而鏈炔基鏈在鏈上具有至少一個(gè)三鍵。烷氧基為由先前描述的直鏈或分支鏈烷基形成的氧醚。
如在此使用的，除非另外指明，“氧代基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為取代基的部分指連接于碳或硫原子上的O＝。例如，苯鄰二甲酰亞胺和糖精為具有氧代取代基的化合物的實(shí)施例。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指任選取代的、穩(wěn)定的、飽和的或者部分飽和的含有3-8個(gè)環(huán)碳且優(yōu)選5-7個(gè)環(huán)碳的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)。這樣的環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指任選取代的、穩(wěn)定的、飽和的或者部分飽和的5或6元單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，這些環(huán)由碳原子和1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子組成。雜環(huán)基的實(shí)例包括(但不限于)吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基或哌嗪基。雜環(huán)基可被連接在任何雜原子或碳原子上，這導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指包括由碳原子組成的穩(wěn)定的六元單環(huán)或十元雙環(huán)的芳族環(huán)系統(tǒng)的任選取代的芳族基團(tuán)。芳基的實(shí)例包括(但不限于)苯基或萘基。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示由碳原子和1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子組成的穩(wěn)定的5或6元單環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)或者9或10元苯并稠合的雜芳族環(huán)系統(tǒng)。雜芳基可連接在導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”意指用芳基(例如芐基、苯乙基)取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”表示用芳基(例如芐氧基、苯乙氧基等)取代的烷氧基。類似地，術(shù)語(yǔ)“芳氧基”表示用芳基(例如苯氧基)取代的氧基。
每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”或“芳基”或它們的前綴詞根中的任一種在取代基的名稱(例如芳烷基、烷基氨基)中出現(xiàn)時(shí)，所述術(shù)語(yǔ)應(yīng)被理解為包括以上對(duì)“烷基”和“芳基”給出的那些限定。被指定的碳原子數(shù)目(例如C1-6)將獨(dú)立指在烷基或環(huán)烷基部分或在其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn)的較大的取代基的烷基部分上的碳原子數(shù)目。
打算使在分子中的特定位置上的任何取代基或變量的定義獨(dú)立于其在該分子中的其它位置上的定義。應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式可被本領(lǐng)域一般技術(shù)人員選擇以提供化學(xué)穩(wěn)定的并且可通過(guò)本領(lǐng)域已知技術(shù)以及在此闡述的那些方法易于合成的化合物。
本發(fā)明氮雜橋連的雙環(huán)氨基酸化合物是有用的-整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，并且更具體地講，是用于治療通過(guò)抑制α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體來(lái)緩解的整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的多種疾病，包括(但不限于)炎性、自身免疫和細(xì)胞增殖性疾病的α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。
本發(fā)明的例子是包含藥學(xué)上可接受的載體和任何以上描述的化合物的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)例子是可通過(guò)使任何以上描述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合來(lái)制備的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)例子是用于制備包含使任何以上描述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合的藥用組合物的方法。本發(fā)明也提供包含一種或更多種與藥學(xué)上可接受的載體混合的本發(fā)明化合物的藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是用于在需要此治療的受治療者中治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予受治療者治療有效量的以上描述的任何化合物或藥用組合物。式(I)化合物用于制備在需要此治療的受治療者治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的藥物的用途也包括在本發(fā)明中。
進(jìn)一步舉例說(shuō)明的本發(fā)明是用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，其中化合物的治療有效量為約0.01mg/kg/天-30mg/kg/天。
按照本發(fā)明方法，在此描述的藥用組合物的各組分可在治療過(guò)程中于不同的時(shí)間分開(kāi)給藥或同時(shí)以各自的或單一的組合形式給藥。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包含所有這樣的同時(shí)或交替治療的方案并且可相應(yīng)解釋術(shù)語(yǔ)“給藥”。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“受治療者”指動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人，它(他)們已經(jīng)為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指正在由研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師研究的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中產(chǎn)生生理或醫(yī)療應(yīng)答，包括緩解所治療的疾病或紊亂的癥狀的活性化合物或藥物的量。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”打算包括含有以特定量存在的特定成分的產(chǎn)物以及直接或間接從以特定的量存在的特定成分的組合得到的任何產(chǎn)物。
按照本文的方法可確定化合物治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的用途。因此，本發(fā)明提供用于在需要此治療的受治療者中治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病包括(但不限于)炎性、自身免疫和細(xì)胞增殖性疾病的方法，該方法包括以有效抑制α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體的量給予在此定義的任何化合物。因此，通過(guò)任何常規(guī)給藥途徑，包括(但不限于)口、鼻、肺、舌下、眼、經(jīng)皮、直腸、陰道和非腸道(即皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)等)，可以給予本發(fā)明化合物。
為制備本發(fā)明的藥用組合物，按照常規(guī)藥用混合技術(shù)，作為活性成分的一種或者更多種式(I)化合物或其鹽與藥用載體緊密混合，依對(duì)給藥(例如口服或非腸道)所要求的制劑形式而定，載體可采用各種形式。合適的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。這些藥學(xué)上可接受的載體的一些描述可在The Handbook of PharmaceuticalExcipients(由American Pharmaceutical Association和thePharmaceutical Society of Great Britain出版)中發(fā)現(xiàn)。
配制藥用組合物的方法已在多種出版物中得到描述，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets.Second Edition.Revised和Expanded，第1-3卷，Lieberman等編輯；Pharmaceutical Dosage FormsParenteral Medications，第1-2卷，Avis等編輯；知PharmaceuticalDosage FormsParenteral Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等編輯；Marcel Dekker，Inc等出版。
在制備以用于口服、局部和非腸道給藥的液體劑型存在的本發(fā)明藥用組合物中，可使用任何常見(jiàn)的藥用媒介或賦形劑。因此，對(duì)液體劑型，例如懸浮液(即膠體、乳濁液和分散液)和溶液劑，可使用合適的載體和添加劑包括(但不限于)藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH控制劑(即緩沖劑)、等滲劑、著色劑、矯味劑、香料、防腐劑(即控制微生物生長(zhǎng)等)和液體溶媒。對(duì)每一種液體劑型并不要求以上列出的所有組分。
在固體口服制劑例如用于重新配制的干燥粉劑或吸入劑、顆粒劑、膠囊劑、小膠囊、gelcaps、丸劑和片劑(每一種包括速釋、定時(shí)釋放和持續(xù)釋放)中，合適的載體和添加劑包括(但不限于)稀釋劑、顆粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表大多數(shù)有利的口服劑量單位劑型，在此情況中，顯然使用固體藥用載體。如果需要，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可為片劑進(jìn)行包糖衣、凝膠包衣、薄膜包衣或包腸衣。
在此的藥用組合物，每一劑量單位如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑等，將含有傳遞如上描述的有效劑量必需的活性成分的量。在此的藥用組合物，每一劑量單位如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等，將含有約0.01mg/kg-約300mg/kg(優(yōu)選約0.01mg/kg-約100mg/kg；并且，更優(yōu)選約0.01mg/kg-約30mg/kg)并且可以以約0.01mg/kg/天-約300mg/kg/天(優(yōu)選約0.01mg/kg/天-約100mg/kg/天并且更優(yōu)選約0.01mg/kg/天-約30mg/kg/天)的劑量給予。優(yōu)選地，使用任何在此定義的化合物用于治療在本發(fā)明中描述的整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，所述劑型將包含含有約0.01mg-約100mg，且更優(yōu)選約5mg-約50mg化合物的藥學(xué)上可接受的載體，并且可構(gòu)成為任何適于所選擇的給藥方式的形式。然而，劑量可依受治療者的需要、所治療疾病的嚴(yán)重性和所使用的化合物而變化?？刹捎妹刻旖o藥或周期給藥后的應(yīng)用方式。
這些組合物優(yōu)選以得自如片劑、丸劑、膠囊劑、用于重新配制或吸入的干粉劑、顆粒劑、錠劑、無(wú)菌非腸道溶液劑或懸浮液、計(jì)量氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射器裝置或栓劑的單位劑量形式用于經(jīng)口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、經(jīng)皮、非腸道、直腸、陰道、干粉吸入器或其它吸入或吹入裝置給藥?；蛘?，所述組合物可以以適于每周一次或每月一次給藥的形式存在，例如，活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽可以適于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫(kù)制劑。
為制備固體藥用組合物例如片劑，可將主要的活性成分與藥用載體如常規(guī)的制備片劑成分如稀釋劑、粘合劑、粘附劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、隔離劑和助流劑混合。合適的稀釋劑包括(但不限于)淀粉(即玉米、小麥或馬鈴薯淀粉，所述淀粉可水解)、乳糖(顆粒的、噴霧干燥的或無(wú)水的)、蔗糖、蔗糖-基質(zhì)的稀釋劑(糖果店的糖、蔗糖+約7-10％重量轉(zhuǎn)化的糖、蔗糖+約3％重量改性的糊精、蔗糖+轉(zhuǎn)化的糖、約4％重量轉(zhuǎn)化的糖、約0.1-0.2％重量的玉米淀粉和硬脂酸鎂)、右旋糖、肌醇、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素(即可從FMC Corp.得到的AVICELTM微晶纖維素)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。合適的粘合劑和粘附劑包括(但不限于)阿拉伯膠、瓜耳膠、黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維素制品(即甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素等)、水溶性或可分散的粘合劑(即藻酸及其鹽、硅酸鋁鎂、羥基乙基纖維素[即可從Hoechst Celanese得到的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸(polysaccharide acid)、膨潤(rùn)土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預(yù)凝膠化淀粉)等。合適的崩解劑包括(但不限于)淀粉(玉米、馬鈴薯等)、淀粉甘醇酸鈉、預(yù)凝膠化淀粉、粘土(硅酸鋁鎂)、纖維素(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻酸鹽、預(yù)凝膠化淀粉(即玉米淀粉等)、樹(shù)膠(即瓊脂、瓜耳膠、角豆、刺梧桐、果膠和黃蓍膠)、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等。適宜的潤(rùn)滑劑和隔離劑包括(但不限于)硬脂酸鹽(鎂、鈣和鈉)、硬脂酸、滑石粉、蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等。適宜的助流劑包括(但不限于)滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即可從Cabot得到的CAB-O-SILTM二氧化硅，可從W.R.Grace/Davison得到的SYLOIDTM二氧化硅和可從Degussa得到的AEROSILTM二氧化硅)等?？上蚩梢跃捉赖墓腆w劑型中加入甜味劑和矯味劑以改善口服劑型的可口性。另外，可加入著色劑和包衣或?qū)⒅珓┖桶聭?yīng)用到固體劑型以易于識(shí)別藥物或用于美觀目的。這些載體與藥用活性成分一起配制以提供準(zhǔn)確、合適劑量的具有治療釋放分布模式的藥用活性物質(zhì)。
通常這些載體與藥用活性成分混合以形成含有本發(fā)明藥用活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑(preformulation)組合物。一般通過(guò)以下三種普通方法之一形成預(yù)制劑(a)濕法制粒，(b)干法制粒和(c)干式混合。當(dāng)說(shuō)這些預(yù)制劑組合物為均勻的組合物時(shí)，其意指活性成分均勻分散于組合物中，以致于可將組合物容易細(xì)分為同等有效的劑型如片劑、丸劑和膠囊劑。然后，將該固體預(yù)制劑組合物細(xì)分為含有約0.1mg-500mg本發(fā)明活性成分的以上描述的類型的單位劑型。含有新組合物的片劑或丸劑也可以配制為多層片劑或丸劑，以提供持續(xù)的或提供雙重釋放(dual-release)的產(chǎn)物。例如，雙重釋放片劑或丸劑可包含內(nèi)部和外部劑量成分，后者以包封前者的形式存在。兩種成分可通過(guò)腸溶層分離，其用于抵抗在胃中的崩解并允許內(nèi)部成分完整地通過(guò)十二指腸或延遲釋放。多種物質(zhì)可用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的物質(zhì)包括多種聚合物如紫膠、乙酸纖維素(即乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸t(yī)rimetllitate纖維素)、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基甲基丙烯酸酯共聚物等。通過(guò)薄膜包衣或使用在溶液(對(duì)濕法制粒它作為粘合劑起作用)中微溶或不溶的物質(zhì)或低熔點(diǎn)固體熔化的形式(在濕法制粒中它可摻合活性成分)濕法制粒，也可制備持續(xù)釋放片劑。這些物質(zhì)包括天然和合成的聚合物蠟、氫化油類、脂肪酸和醇(即蜂蠟、巴西棕櫚蠟、十六烷醇、十六烷基硬脂醇等)、脂肪酸金屬皂的酯和可用于制粒、包衣、entrap或另外限制活性成分的溶解性以達(dá)到延長(zhǎng)或持續(xù)釋放產(chǎn)物的其它可接受的物質(zhì)。
其中本發(fā)明新的組合物可聯(lián)合用于口服或經(jīng)注射給藥的液體形式包括(但不限于)水溶液劑、適于矯味的糖漿劑、水或油懸浮液和含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矯味乳劑以及酏劑和類似的藥用溶媒。用于水懸浮液的合適的懸浮劑包括合成和天然樹(shù)膠如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸鹽(酯)(即藻酸亞丙基酯、藻酸鈉等)、瓜耳膠、刺梧桐樹(shù)膠、角豆、果膠、黃蓍膠和黃原膠、纖維素制品例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素及它們的組合，合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、carbomer(即羧基聚亞甲基)和聚乙二醇，粘土如膨潤(rùn)土、鋰蒙脫石、石絨或海泡石，和其它的藥學(xué)上可接受的懸浮劑如卵磷脂、明膠等。適宜的表面活性劑包括(但不限于)多庫(kù)酯鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酸酯、辛苯聚醇-9、壬苯聚醇-10、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235和它們的組合。適宜的抗絮凝劑或分散劑包括藥用級(jí)的卵磷脂。適宜的絮凝劑包括(但不限于)簡(jiǎn)單的中性電解質(zhì)(即氯化鈉、氯化鉀等)，高荷電的不溶性聚合物和聚電解質(zhì)類、可溶于水的二價(jià)或三價(jià)離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、枸櫞酸鹽和磷酸鹽(它們可聯(lián)合作為pH緩沖劑和絮凝劑用于制劑中)。合適的防腐劑包括(但不限于)對(duì)羥基苯甲酸酯類(即甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉、季銨鹽、芐醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯乙醇等。存在許多可用于液體藥用劑型的液體溶媒，然而，用于具體劑型的液體媒介物必須與懸浮劑適配。例如，非極性液體媒介物如脂肪酯和油類液體媒介物最好與以下懸浮劑一起使用例如低HLB(親水-親油平衡)的表面活性劑、硬脂烷鎓鋰蒙脫石、不溶于水的樹(shù)脂、不溶于水的形成薄膜的聚合物等。相反，極性液體如水、醇類、多羥基化合物和乙二醇最好與懸浮劑如更高HLB的表面活性劑、粘土硅酸鹽、樹(shù)膠、水溶性纖維素制品、水溶性聚合物等一起使用。對(duì)非腸道給藥，需要無(wú)菌懸浮液和溶液劑。用于非腸道給藥的液體形式包括無(wú)菌溶液、乳液和懸浮液。當(dāng)需要靜脈給藥時(shí)，使用通常含有適宜防腐劑的等滲制劑。
另外，本發(fā)明化合物可通過(guò)局部使用合適的鼻內(nèi)媒介物以鼻內(nèi)劑型或借助經(jīng)皮貼劑、本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的組合物給藥。為了以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，所給予的治療劑量當(dāng)然在整個(gè)給藥方案中是連續(xù)的而不是間斷的。
本發(fā)明化合物也可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式給藥，例如小的單層液泡、大的單層液泡、多層液泡等。脂質(zhì)體可從多種磷脂，例如膽固醇、硬脂胺、磷脂酰膽堿等形成。
本發(fā)明化合物也可通過(guò)采用單克隆抗體作為化合物分子被偶合的單一的載體傳遞。本發(fā)明化合物也可與作為可靶向給藥的載體的可溶性聚合物偶合。這樣的聚合物可包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基-乙基天冬氨酰胺苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明化合物可與一類用于達(dá)到藥物控釋的可生物降解的聚合物偶合，如，丙交酯(它包括乳酸d-、1-和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己內(nèi)酯、對(duì)-二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、1，3-亞丙基碳酸酯(1，3-二噁烷-2-酮)的均聚物和共聚物(意指含有兩個(gè)或更多個(gè)化學(xué)上可區(qū)別的重復(fù)單元的聚合物)，1，3-亞丙基碳酸酯、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、1，4-dioxepan-2-酮(包括它的二聚體1，5，8，12-四氧雜環(huán)十四烷-7，14-二酮)、1，5-dioxepan-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯的烷基衍生物及其水凝膠和摻合物的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
每當(dāng)需要此治療的受治療者需要治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病時(shí)，本發(fā)明化合物可以任何前述的組合物和劑量方案或通過(guò)本領(lǐng)域中建立的那些組合物和劑量方案給藥。
本發(fā)明藥用組合物的每天劑量可在每個(gè)成人每天約0.7mg-21,000mg的較寬范圍內(nèi)變化，優(yōu)選地，劑量在每個(gè)成人每天約0.7mg-7000mg的范圍內(nèi)，最優(yōu)選地，劑量在每個(gè)成人每天約0.7mg-2100mg的范圍內(nèi)。對(duì)口服給藥，優(yōu)選以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片劑形式提供組合物，用于對(duì)接受治療的患者進(jìn)行劑量的癥狀調(diào)節(jié)。有效量的藥物一般每天以約0.01mg/kg-300mg/kg體重的劑量水平提供。優(yōu)選地，范圍介于每天約0.01mg/kg-100mg/kg體重之間，并且最優(yōu)選地，每天約0.01mg/kg-30mg/kg體重。有利地，本發(fā)明化合物可以單一每天劑量給藥或總的每天劑量可以以每天二、三或四次的分劑量給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可易于確定給藥的最佳劑量，并且將隨著所使用的具體化合物、給藥模式、制劑的含量和疾病狀況的進(jìn)展而變化。另外，與所治療的具體受治療者有關(guān)的因素，包括受治療者的年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)，導(dǎo)致需要把劑量調(diào)節(jié)到合適的治療水平。
在本說(shuō)明書、特別是流程和實(shí)施例中使用的縮寫如下BSA 牛血清白蛋白DBC 2，6-二氯苯甲酰氯DCM 二氯甲烷DIEA二異丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺EDAC N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽Et2O 乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH 乙醇h小時(shí)HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HPLC 高效液相色譜法Me 甲基MeOH 甲醇min 分鐘PBS 磷酸鹽緩沖溶液Ph 苯基rt 室溫SDS 十二烷基硫酸鈉THF 四氫呋喃Thi 噻吩基TMS 四甲基硅烷TFA 三氟乙酸Tol 甲苯合成通用方法按照在以下描述并在隨后的流程中更具體闡述的合成通用方法，可合成本發(fā)明的代表性化合物。因?yàn)樗隽鞒虨榕e例說(shuō)明的，本發(fā)明不應(yīng)認(rèn)為是被所表示的化學(xué)反應(yīng)和條件所限制。在流程中使用的多種起始原料的制備完全在本領(lǐng)域熟練人員的技術(shù)范圍內(nèi)。
流程AA描述了可制備本發(fā)明的中間體和目標(biāo)化合物的合成通用方法。采用按照流程AA制備的中間體和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它原料、化合物和試劑，可合成其它的代表性化合物及其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體。所有這樣的化合物、其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體均打算包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因?yàn)樗隽鞒虨榕e例說(shuō)明的，本發(fā)明不應(yīng)認(rèn)為是被所表示的化學(xué)反應(yīng)和條件所限制。在流程中使用的多種起始原料的制備完全在本領(lǐng)域熟練人員的技術(shù)范圍內(nèi)。
在用于制備本發(fā)明化合物的以下通用方法中，異氰酸酯化合物AA1與乙醛酸乙酯縮合，形成化合物AA1的衍生物，所述衍生物經(jīng)歷與環(huán)己二烯[4+2]的環(huán)加成，提供具有[2.2.2]雙環(huán)系統(tǒng)的化合物AA2。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的試劑和起始原料，例如對(duì)化合物AA1使用甲苯磺?；惽杷狨ィ苽渚哂屑妆交酋；〈谋景l(fā)明的其它化合物。類似地，對(duì)化合物AA1的衍生物的環(huán)加成，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的試劑和起始原料，制備具有[2.2.1]或[2.1.1]雙環(huán)系統(tǒng)的另外的本發(fā)明化合物。
通過(guò)氫化還原化合物AA2并用氫氧化鈉皂化，得到酸性化合物AA3。通過(guò)避免還原步驟，可制備在雙環(huán)系統(tǒng)中具有雙鍵的本發(fā)明其它化合物。任選地，通過(guò)硼氫化將羥基取代基連接到化合物AA2的雙環(huán)系統(tǒng)上；通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，經(jīng)羥基置換，可在雙環(huán)系統(tǒng)上進(jìn)行進(jìn)一步的取代。
在合適的偶合試劑、堿和溶劑存在下，用化合物AA3將(S)-4-硝基苯丙氨酸甲酯酰化。合適的偶合劑可包括(但不限于)EDAC鹽酸鹽、DIC、DCC或HATU；合適的堿可包括(但不限于)DIEA；合適的溶劑可包括(但不限于)CH2Cl2(DCM)或DMF。對(duì)本發(fā)明化合物，在EDAC、DIEA和DCM存在下，用化合物AA3將(S)-4-硝基苯丙氨酸甲酯?；?。在合適的偶合劑、堿和溶劑存在下，用化合物AA3將(S)-4-硝基苯丙氨酸甲酯?；?，顯然可制備其它的本發(fā)明化合物。
分離(S，S)非對(duì)映體化合物AA4，用鋅粉還原硝基并用2，6-二氯苯甲酰氯酰化生成的胺中間體，用氫氧化鈉把酯皂化，得到化合物AA5。通過(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的起始原料還原化合物AA4所生成的胺中間體?；?，制備具有連接到化合物AA5的酰胺鍵(linker)上的各種取代基的其它的本發(fā)明化合物。
類似地，通過(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的起始原料酰化化合物AA3，可制備具有直接連接到化合物AA4的芐基上的各種取代基的另外的本發(fā)明化合物。流程AA 特殊的合成方法通常按照以下實(shí)施例和反應(yīng)順序制備為本發(fā)明代表性的具體化合物；通過(guò)舉例說(shuō)明的方式提供描述反應(yīng)順序的實(shí)例和圖解，以有助于理解本發(fā)明并且無(wú)論如何不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)在隨后權(quán)利要求中所闡述的本發(fā)明的限制。本發(fā)明化合物也可周作在隨后的實(shí)施例中的中間體，以產(chǎn)生本發(fā)明的其它化合物。沒(méi)有做出努力使得在任何反應(yīng)中得到的收率最佳化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道如何通過(guò)在反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑方面的常規(guī)改變來(lái)提高這樣的收率。
從商業(yè)來(lái)源購(gòu)買試劑。在Robertson Microlit Laboratories，Inc.，Madison，New Jersey上進(jìn)行微量分析并表達(dá)為每總分子量的每種元素的重量百分?jǐn)?shù)。在Bruker AM-360(360MHz)光譜儀上，用(TMS)作為內(nèi)標(biāo)，在指定的溶劑中，測(cè)量氫原子的核磁共振(NMR)譜。以自TMS每百萬(wàn)分之幾的低場(chǎng)表示值。使用電噴霧技術(shù)，作為(ESI)m/z(M+H+)或(ESI)m/z(M-H-)，在Micromass Platform LC光譜儀上測(cè)定質(zhì)譜(MS)。使用X-射線晶體學(xué)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法，立體異構(gòu)體化合物可被鑒定為其外消旋混合物或分離的非對(duì)映體和對(duì)映體。除非另外指明，在實(shí)施例中使用的原料可易于從商業(yè)供應(yīng)商得到或通過(guò)化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成。除非另外指明，在實(shí)施例之間變動(dòng)的取代基為氫。
將化合物BB2(19.0g)與10％Pd/C(200mg)和200mL EtOH的懸浮液氫化24小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，真空濃縮濾液。將殘余物從EtOAc中重結(jié)晶，得到16.1g的化合物BB3(白色結(jié)晶，1H NMR(CDCl3)7.98(d，J＝7，2H)，7.5(m，3H)，4.36(m，1H)，4.25(q，J＝8，2H)，3.65(d，J＝3，1H)，2.22(m，1H)，2.0(m，1H)，1.9(m，1H)，1.5(寬m，6H)，1.28(t，J＝8，3H)。將化合物BB3在200mL EtOH和50mL的3N NaOH(水溶液)中的溶液攪拌24小時(shí)。真空除去EtOH，把殘余物溶于300mL水中，用EtOAc洗滌，棄去有機(jī)層。用1N HCl(水溶液)把水層酸化至pH2，然后用EtOAc重復(fù)提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，得到9.5g的白色結(jié)晶化合物BB4。1H NMR(CDCl3)7.98(d，J＝7，2H)，7.5(m，3H)，4.36(m，1H)，3.70(d，J＝3，1H)，2.30(m，1H)，2.0(m，1H)，1.9-1.3(寬m，7H)。
在室溫下，將化合物BB4、(S)-4-硝基苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(6.75g，1當(dāng)量)、EDAC鹽酸鹽(5.0g)、DIEA(3當(dāng)量)和150mL DCM的混合物攪拌5小時(shí)，用50mL NaHCO3(飽和的水溶液)和1N HCl(50mL)連續(xù)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到白色固體泡沫(12.0g)。將固體原料從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶，得到為非對(duì)映體(S，S)的無(wú)色結(jié)晶化合物BB5(1.05g)。NMR(CDCl3)8.14(d，J＝8，2H)，7.90(d，J＝7，2H)，7.62(t，J＝7，1H)，7.52(t，J＝7，2H)，7.38(d，J＝8，2H)，2.3(m，1H)，4.95(q，J＝8，1H)。通過(guò)X-射線分析確證化合物BB5的立體化學(xué)。濃縮母液，經(jīng)柱層析法(硅膠；己烷∶乙酸乙酯，1∶1)純化殘余物，得到第二個(gè)酰胺(R，S)非對(duì)映體。
將1.00g化合物BB5在MeOH中的溶液用NH4Cl(0.54g，5當(dāng)量)和鋅粉(4.5g，35當(dāng)量)處理并在回流下攪拌3小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)物并蒸發(fā)濾液。將殘余物用10％乙酸(1mL)處理，用碳酸氫鈉中和并用EtOAc(3×50mL)提取產(chǎn)物。用水(15mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到為白色固體的化合物BB6(0.85g，MS m/e 472.6(MH+))。在室溫下，將化合物BB6、DCM(9mL)和TEA(0.24g，0.0024mol)的溶液用DBC(0.453g，1.2當(dāng)量)處理并攪拌6小時(shí)。用DCM(50mL)稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。經(jīng)柱層析法(硅膠；1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化殘余物，得到為白色固體的化合物BB7(1.05g)。
將化合物BB7在30mL MeOH和10mL 3N NaOH(水溶液)中的溶液攪拌24小時(shí)。真空除去MeOH，并把殘余物溶于100mL水中，用EtOAc洗滌。用1N HCl(水溶液)把水層酸化至pH2并用EtOAc(3X)提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機(jī)層，濃縮，得到0.76g的白色結(jié)晶化合物6a。(ESI)m/z 628(游離酸，M-H-)。1H NMR(CDCl3)7.98(s，1H)，7.89(d，J＝8，2H)，7.65(m，2H)，7.54(t，J＝8，2H)，7.25(m，6H)，7.12(d，J＝7，1H)，4.93(q，J＝7，1H)，4.08(d，J＝3，1H)，3.83(m，1H)，3.33(dd，J＝13和6，1H)，3.16(dd，J＝13和7，1H)，2.22(m，1H)，1.8-1.0(m，8H)。
使用實(shí)施例1的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的試劑和起始原料，可制備其它的本發(fā)明化合物，包括(但不限于)化合物 (M-H-) (M+H+)14-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺642-?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；24-[(2，4，6-三氯苯甲?；?氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基) 676-磺?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；34-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯 634-基)磺?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；64-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺?；?-2-628-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；6b 4-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-N-[[(3R)-2-(苯基磺酰 628630基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；94-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰 588-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-(α1S)-苯丙氨酸；10 4-[(2-氯苯甲?；?氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰 608-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；11 4-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-N-[[2-(4-甲基苯基)磺酰 610-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；12 4-[[2-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯 642-基)磺酰基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；13 4-[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯658-基)磺?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；14 4-[(2-溴苯甲?；?氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰 666655基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；15 4-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-N-[[2-(苯基磺?；?-2-596-
氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；25 (4-苯甲?；被?-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2-氮 575 -雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；26 4-[[4-(2，5-二甲氧基苯甲?；?苯甲酰基]氨基]-N-[[2-- 740[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；27 4-[[(2，6-二氯苯基)乙?；鵠氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基) 658 -磺酰基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；28 4-[[[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基]氨基]-N-[[2-(苯基磺 643 -?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；29 4-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]-N-[[(3S)-2-[(4-甲基苯基)- 617磺?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；30 4-(苯基甲氧基)-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2-氮雜 561 -雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；31 4-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯甲?；鵠氨基]-N-[[2-[(4- 701 702甲基苯基)磺?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；34 4-[[[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基]氨基]-N-[[2-(苯基磺 611 612?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；35 3-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺 610 -酰基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；36 3-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯 635 636基)磺?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]苯丙氨酸；37 3-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺 644 645酰基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]苯丙氨酸；38 O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-甲基-N-[[2-(苯基磺?；?-2-- 631氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]酪氨酸；39 4-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-N-甲基-N-[[(3R)-2-(苯 -644基磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；40 O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N-[[2-(苯基磺?；?-2-氮雜 -616雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-3-基]羰基]-L-酪氨酸；41 O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N-[[(3R)-2-(苯基磺?；?-2- -617氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；42 4-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2- -628氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；43 4-[(2，4，6-三氟苯甲?；?氨基]-N-[[2-(苯基磺?；?- 614 -2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；44 4-[(2，3，5，6-四氟苯甲?；?氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)- -6342-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；48 4-[(2-羧基苯甲?；?氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺?；?- -6062-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；50 4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺?；?-2-氮雜 -563雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；50a 4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺?；?-2- -563氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；51 4-[[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]-N-[[2-(苯基磺酰-666基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；53 4-[[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]羰基]氨 -669基]-N-[[2-(苯基磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；53a 4-[[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]羰基]氨 -669基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；54 4-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-N-[[2-[(4-氟苯基)磺酰 648基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；55 4-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-N-[[2-[(4-氟苯基) -640磺酰基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；59 4-[(4-哌啶基羰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺?；?-2-氮雜 -569
雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；60 4-[[(3，5-二氯-4-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基 -631磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；61 4-[[(二甲基氨基)羰基]氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2--529氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；62a O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-氟-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰 -635基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；62b O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-氟-N-[[(3R)-2-(苯基磺酰 -635基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-D-酪氨酸；62c O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-氟-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰 -635基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-D-酪氨酸；62d O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-氟-N-[[(3R)-2-(苯基磺酰 -635基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；64 4-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基 -542磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；65 4-[[(2-乙氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺 -656?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；67 4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺?；?-2-氮 -526雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；68 4-[[(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2- 582(苯基磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；69 4-[(2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰-528基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；70 4-[[[(3S)-2-(苯基磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基] -735羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；72 4-[[(1-甲基環(huán)丙基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰 -540基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；實(shí)施例24-(2，6-二甲氧基苯基)-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸(化合物8)在室溫下，將化合物BB4(2.95g，1當(dāng)量，如在實(shí)施例1中那樣制備)、(S)-4-碘-苯丙氨酸鹽酸鹽(3.40g，1當(dāng)量)、EDAC鹽酸鹽(2.5當(dāng)量)和DIEA(3當(dāng)量)在50mL DCM中的混合物攪拌5小時(shí)，用NaHCO3(飽和的水溶液)、1N HCl連續(xù)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到白色固體泡沫，將其從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶，得到為非對(duì)映體(S，S)的無(wú)色結(jié)晶化合物CC1(55％收率)。1H NMR(CDCl3)7.90(d，J＝7，2H)，7.6(m，5H)，7.12(d，J＝8，1H)，6.93(d，J＝8，2H)，4.88(q，J＝8，1H)，4.00(d，J＝4，1H)，3.81(d，J＝4，1H)，3.77(s，3H)，3.78(dd，J＝14和5，1H)，3.02(dd，J＝14和7，1H)，2.22(m，1H)，1.6-0.9(m，8H)。
在N2氣氛下，向化合物CC1(0.64g)和0.41g 2，6-二甲氧基苯基硼酸(2當(dāng)量)在20mL二甲氧基乙烷中的溶液中先后加入2mLK2CO3(水溶液)的2N溶液和Pd(PPh3)4(50mg)。在室溫、N2氣氛下，把混合物攪拌24小時(shí)，經(jīng)柱層析法(硅膠；1∶1己烷∶乙酸乙酯)純化。分離為白色泡沫的化合物CC2(0.22g)。1H NMR(CDCl3)7.91(d，J＝7，2H)，7.8-7.1(m，9H)，6.63(d，8，2H)，4.93(m，1H)，4.03(m，1H)，3.81(s，1H)，3.79(s，3H)，3.69(s，6H)，3.31(dd，J＝14和6，1H)，3.05(dd，J＝14和9，1H)，2.21(m，1H)，1.6-1.0(m，8H)。
將化合物CC2(0.2g)溶于20mL MeOH和3mL 3N NaOH(水溶液)中。把反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用50mL H2O稀釋，用EtOAc洗滌。用1N HCl把水層酸化至pH2并用EtOAc提取3x。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到0.12g為白色結(jié)晶固體的化合物8。(ESI)m/z 577(游離酸，M-H-)。 使用實(shí)施例2的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的試劑和起始原料，可制備其它的本發(fā)明化合物，包括(但不限于)化合物 (M-H-) (M+H+)18 4-(2，6-二甲氧基苯基)-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠- - 5922-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；18a 4-(2，6-二甲氧基苯基)-N-[[(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺591 592?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；23 4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]乙炔基]-N-[[2-[(4-甲基611-苯基)磺?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；24 4-(苯基乙炔基)-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2-氮雜 555-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；32 4-(1H-吡咯-1-基)-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氮 520-雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；33 4-苯基-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氮雜雙環(huán) 531-[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；45 O-(1，1-二甲基乙基)-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-氮雜雙 - 516環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；46 α(S)-[[[2-(苯基磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基] - 457羰基]氨基]-苯丁酸；58 4-(1，1-二甲基乙基)-N-[[2-(苯基磺?；?-2-氮雜雙 - 499環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸。
使用實(shí)施例7的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的試劑和起始原料，可制備本發(fā)明的其它化合物，包括(但不限于)化合物 (M+H+)63 O-[(二甲基氨基)羰基]-N-[[2-(2-噻吩基磺?；?-2-氮雜雙 536環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；66 4-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-N-[[2-(2-噻吩基磺?；?-2-氮 636雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；71 4-[[(3，5-二氯-4-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[2-(2-噻吩基磺酰 637基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；71a 4-[[(3，5-二氯-4-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(2-噻吩基 637磺?；?-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸。生物實(shí)驗(yàn)實(shí)施例如在下文描述的生物學(xué)研究所證實(shí)的和在表III和表IV中顯示的，本發(fā)明化合物為用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病，包括(但不限于)炎性、自身免疫和細(xì)胞增殖性疾病的α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。分枝細(xì)胞粘附實(shí)驗(yàn)(α4β1介導(dǎo)的粘附/VCAM-1)在4℃下，將Immulon 96孔板(Dynex)用100μL重組hV CAM-1在4.0μg/mL下于0.05M NaCO3緩沖液pH9.0中(R & D系統(tǒng))包衣過(guò)夜。將板在PBS中用1％BAS洗滌3次并在室溫下于該緩沖液中封閉1小時(shí)。除去PBS并在2X濃度下加入待測(cè)的化合物(50μL)。將在37℃下用5μM Calcein AM分子探針(Molecular Probes)標(biāo)記1小時(shí)的分枝細(xì)胞(50μL，2×106/mL)加入到每孔中并使之在室溫下粘附1小時(shí)。用PBS+1％BAS將板洗滌3X并用100μL含有1％SDS的1M Tris pH8.0把細(xì)胞溶解15分鐘。將板在485nm激發(fā)和530nm發(fā)射下讀數(shù)。α4β7-K562細(xì)胞粘附試驗(yàn)(α4β7介導(dǎo)的粘附/VCAM-1)在4℃下，將Immulon 96孔板(Dynex)用100μL重組hV CAM-1在4.0μg/mL下于0.05M NaCO3緩沖液pH9.0中(R & D系統(tǒng))包衣過(guò)夜。將板在PBS中用1％BAS洗滌3次并在室溫下于該緩沖液中封閉1小時(shí)。除去PBS并在2X濃度下加入待測(cè)的化合物(50μL)。將在37℃下用5μM Calcein AM分子探針(Molecular Probes)標(biāo)記1小時(shí)的表達(dá)人α4β7的K562細(xì)胞的穩(wěn)定細(xì)胞系(50μL，2×106/mL)加入到每孔中并使之在室溫下粘附1小時(shí)。用PBS+1％BSA將板洗滌3X并用100μL含有1％SDS的1M Tris pH8.0溶解細(xì)胞15分鐘。在485nm激發(fā)和530nm發(fā)射下對(duì)該板讀數(shù)。表III分枝細(xì)胞結(jié)合于固定的V CAM-1的抑制作用
表IVK562細(xì)胞結(jié)合于固定的V CAM-1的抑制作用
當(dāng)前述說(shuō)明書講授本發(fā)明原則，伴隨提供用于闡明目的的實(shí)施例時(shí)，應(yīng)理解本發(fā)明實(shí)踐包括所有通常的變化、修改和/或改變，這些均在以下權(quán)利要求及其等價(jià)物范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體 式(I)其中Y選自鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-和-SO2-；R1選自R7和R8；R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自鍵、氫和C1-8烷基；其中C1-8烷基用1-3個(gè)獨(dú)立選自R9的取代基任選取代，前提是當(dāng)形成單環(huán)，其中以下單環(huán)可從R2、R3、R4和R5形成時(shí)，則R2、R3、R4或R5可以僅為鍵；當(dāng)R2和R3包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R2和R3兩者為C1-8烷基時(shí)，R2和R3與每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的4-7元單環(huán)；當(dāng)R3和R4包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R3和R4兩者為C1-8烷基時(shí)，R3和R4與每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的5-7元單環(huán)；當(dāng)R3和R5包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R3和R5兩者為C1-8烷基時(shí)，R3和R5與每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的4-7元單環(huán)；當(dāng)R4和R5包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R4和R5兩者為C1-8烷基時(shí)，R4和R5與每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的4-7元單環(huán)；R6任選存在并且為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R11，R12)、-C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R7、R9、R10和R14獨(dú)立選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-3個(gè)氧代取代基任選取代，并且其中芳基和雜芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12、R13和R17獨(dú)立選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基和(鹵代基)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8鏈炔基在末端碳上用1-3個(gè)獨(dú)立選自R14的取代基任選取代；R11選自氫和C1-8烷基；A為用1-2個(gè)獨(dú)立選自R13的取代基任選取代的C1-4亞烷基；當(dāng)R3為C1-8烷基時(shí)，A和R3與其每一個(gè)所連接的原子一起可以任選形成任選含有1-2個(gè)另外的獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)；當(dāng)R4為C1-8烷基時(shí)，A和R4與其每一個(gè)所連接的原子一起可以任選形成任選含有1個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)；當(dāng)R5為C1-8烷基時(shí)，A和R5與其每一個(gè)所連接的原子一起可以任選形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元單環(huán)；和，B1和B2獨(dú)立選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的C1-8亞烷基和C2-8亞烯基鹵素、羥基、羥基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-C(O)-和-SO2-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-SO2-。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自R7。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和C1-4烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自氫和甲基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R6任選存在并且為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10-、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-8)烷氧基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R6任選存在并且為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、C1-4烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10-、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-4)烷氧基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R6任選存在并且為1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基R10、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)和R10-甲氧基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的芳基和雜芳基鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基磺?；被?、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中芳基和雜芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R10選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基羰基、芳基磺?；?、-CF3和-OCF3，其中環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-3個(gè)氧代取代基任選取代，并且其中芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自C1-8烷氧基的取代基任選取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R10選自環(huán)丙基、1，3-二氫-2H-異吲哚基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、哌啶基、嗎啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基，其中環(huán)丙基、哌啶基、嗎啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基用1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氯、氟、溴、甲基、異丙基、叔丁基、甲氧基、叔丁氧基羰基、羧基、苯基羰基、-CF3和-OCF3，其中1，3-二氫-2H-異吲哚基用氧代基任選取代，其中2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基用苯基磺?；芜x取代，并且其中苯基羰基取代基的苯基部分用1-2個(gè)獨(dú)立選自甲氧基的取代基任選取代。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R12選自在末端碳上用R14任選取代的C1-8烷基和C2-8鏈炔基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R12選自在末端碳上用R14任選取代的C1-4烷基和C2-4鏈炔基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R12選自叔丁基和乙炔基，其中乙炔基在末端碳上用獨(dú)立選自R14的取代基任選取代。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R14選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的芳基鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基磺?；?、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，并且其中芳基和雜芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R11選自氫和C1-4烷基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R11為氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自亞甲基和亞乙基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中B1和B2獨(dú)立選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的C1-4亞烷基和C2-4亞烯基鹵素、羥基、羥基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中B1和B2獨(dú)立選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-鹵素、羥基、羥基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中B1選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-鹵素、羥基、羥基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3并且其中B2選自-(CH2)2-。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中B1選自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體選自下式化合物 其中B1、R1、R3、R5、A和R6獨(dú)立選自B1R1R3R5A R6(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2，4，6-Cl3)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph；CH2Ph H HCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph；(CH2)2Ph H HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph H HCH24-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-Me)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-Cl)Ph；(CH2)24-Tol H HCH 4-NHC(O)-(2，6-F2)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-CF3)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-OCF3)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-Br)Ph；(CH2)2Ph H HCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph；CH2Ph H HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)4-TolHHCH24-[2，6-(OMe)2]Ph；CH2Ph HHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)24-TolHHCH24-CC-(4-叔丁基)Ph；(CH2)24-TolHHCH24-CC-Ph；(CH2)24-TolHHCH24-NHC(O)-Ph；(CH2)24-TolHHCH24-NHC(O)-[4-C(O)-[2，5-(OMe)2]Ph]Ph；(CH2)24-TolHHCH24-NHC(O)-CH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NH-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)24-TolHHCH24-OCH2-Ph；(CH2)24-TolHHCH24-NHC(O)-(2，4，6-異丙基3)Ph；(CH2)24-TolHHCH24-(1H-吡咯-1-基；(CH2)24-TolHHCH24-Ph；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NH-(2，6-F2)Ph；(CH2)24-TolHHCH23-NHC(O)-(2，6-F2)Ph；(CH2)24-TolHHCH23-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)24-TolHHCH23-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HCH3CH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph CH3HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-(2，4，6-F4)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-(2，3，5，6-F4)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-O-叔丁氧基；(CH2)2Ph HH(CH2)2-；(CH2)2Ph HHCH24-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚基-2-基)；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-CO2H)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-(2，5-diMe-1H-吡咯-1-基)；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-4-吡啶基；(CH2)2Ph HHCH24-NHSO2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-N(CH3)2；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(1-叔丁氧基羰基)4-哌啶基；(CH2)24-FPhHHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)24-FPhHHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-4-嗎啉基；(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)N(異丙基)2；(CH2)2Ph HHCH24-叔丁基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-4-哌啶基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NMe2；(CH2)2Ph HHCH23-F-4-[OCH2(2，6-Cl2)Ph]；(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-NMe2；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-叔丁基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-OMe)1-萘基；(CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-環(huán)丙基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，2，3，3-Me4)環(huán)丙基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-異丙基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-SO2Ph)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基；(CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-Me)環(huán)丙基；(CH2)2Ph HHCH24-(2，6-diMe)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-(2，6-diMe)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-(4-氟-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)；(CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-NMe2；(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-NMe2；(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-(4-嗎啉基)；(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-(4-Me-1-哌嗪基)；(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-(4-Me-1-哌嗪基)；(CH2)2Ph HHCH24-N(Me)C(O)-(2，6-Cl2)h；(CH2)2Ph HHCH24-N(Me)C(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；(CH2)22-Thi HHCH24-N(Me)C(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；(CH2)22-Thi HHCH24-N(Me)C(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-(1，3-二氫-1，3-氧代-2H-異吲哚-2-基)；(CH2)2Ph HHCH24-(1，3-二氫-4，7-二甲基-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)；(CH2)22-Thi H H CH24-(1，3-二氫-4，7-二甲基-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)；CH22-Thi H H CH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；CH22-Thi H H CH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2PhH H CH24-(1，1-dioxido-3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2(3H)-基)；(CH2)2PhH H CH24-(4-氯-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)；和，(CH2)2PhH H CH24-(7，9-二氧代-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)；
25.一種具有式(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體 式(II)其中Y選自-C(O)-和-SO2-；R1選自R7和R8；R2、R3、R4和R5獨(dú)立選自鍵、氫和C1-8烷基；其中C1-8烷基用1-3個(gè)獨(dú)立選自R9的取代基任選取代，前提是當(dāng)形成單環(huán)，其中以下單環(huán)可從R2、R3、R4和R5形成時(shí)，則R2、R3、R4和R5可以僅為鍵；當(dāng)R2和R3包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R2和R3兩者為C1-8烷基時(shí)，R2和R3與每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的4-7元單環(huán)；當(dāng)R3和R4包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R3和R4兩者為C1-8烷基時(shí)，R3和R4與每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的5-7元單環(huán)；當(dāng)R3和R5包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R3和R5兩者為C1-8烷基時(shí)，R3和R5與每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的4-7元單環(huán)；當(dāng)R4和R5包括鍵和C1-8烷基或任選當(dāng)R4和R5兩者為C1-8烷基時(shí)，R4和R5與每一個(gè)所連接的原子一起形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的另外的雜原子的4-7元單環(huán)；R6任選存在并且為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R11，R12)、-C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R7、R9、R10和R14獨(dú)立選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-3個(gè)氧代取代基任選取代，并且其中芳基和雜芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12、R13和R17獨(dú)立選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基和(鹵代基)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8鏈炔基在末端碳上用1-3個(gè)獨(dú)立選自R14的取代基任選取代；R11選自氫和C1-8烷基；A為用1-2個(gè)獨(dú)立選自R13的取代基任選取代的C1-4亞烷基；當(dāng)R3為C1-8烷基時(shí)，A和R3與其每一個(gè)所連接的原子一起任選形成任選含有1-2個(gè)另外的獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)；當(dāng)R4為C1-8烷基時(shí)，A和R4與其每一個(gè)所連接的原子一起任選形成任選含有1個(gè)另外的選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)；當(dāng)R5為C1-8烷基時(shí)，A和R3與其每一個(gè)所連接的原子一起任選形成任選含有1-2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元單環(huán)；B選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的C1-8亞烷基和C2-8亞烯基鹵素、羥基、羥基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；和，n為1-2的整數(shù)。
26.一種制備式(III)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體的方法 其中R1選自R7和R8；R7、R10和R14獨(dú)立選自用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基磺?；被?、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-3個(gè)氧代取代基任選取代，并且其中芳基和雜芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素、C1- 8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12和R17獨(dú)立選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基和(鹵代基)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8鏈炔基在末端碳上用1-3個(gè)獨(dú)立選自R14的取代基任選取代；R150選自羥基、氨基、NO2和R6；R6任選存在并且為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R11選自氫和C1-8烷基；和B1和B2獨(dú)立選自用1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代的C1-8亞烷基和C2-8亞烯基鹵素、羥基、羥基(C1-8)烷基、羥基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；該方法包括在適宜的偶合試劑、堿和溶劑存在下，使式(IV)化合物 式(IV)其中R16選自鹵素、混合酸酐和羥基；與式(V)化合物反應(yīng)， 式(V)形成式(II)化合物。
27.權(quán)利要求25的方法，其中R16選自羥基、碘、溴和NO2。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物選自下式化合物
29.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物選自下式化合物
30.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物選自下式化合物
31.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物選自下式化合物
32.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為有效的整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中所述化合物為選擇性α4整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中所述α4整聯(lián)蛋白受體選自α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中所述化合物為至少兩種α4整聯(lián)蛋白受體的拮抗劑。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中所述兩種α4整聯(lián)蛋白受體選自α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的有效藥物，所述疾病可通過(guò)選擇性抑制α4β1整聯(lián)蛋白受體來(lái)緩解。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的有效藥物，所述疾病可通過(guò)選擇性抑制α4β7整聯(lián)蛋白受體來(lái)緩解。
39.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的有效藥物，所述疾病可通過(guò)抑制α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體來(lái)緩解。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為用于治療選自炎性疾病、自身免疫性疾病和細(xì)胞增殖性疾病的整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的有效藥物。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中所述整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病選自炎性疾病、自身免疫性疾病、哮喘、支氣管狹窄、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病、應(yīng)激性腸道疾病、應(yīng)激性腸道綜合征、移植排斥和多發(fā)性硬化癥。
42.權(quán)利要求40的化合物，其中所述整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病選自哮喘、支氣管狹窄、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病、應(yīng)激性腸道疾病、應(yīng)激性腸道綜合征、移植排斥反應(yīng)和多發(fā)性硬化癥。
43.權(quán)利要求40的化合物，其中所述整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病選自哮喘、支氣管狹窄、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、應(yīng)激性腸道綜合征和多發(fā)性硬化癥。
44.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
45.一種藥用組合物，它可通過(guò)使權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合來(lái)制備。
46.一種用于治療通過(guò)抑制α4整聯(lián)蛋白受體來(lái)緩解的整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，它包括給予需要此治療的受治療者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述抑制α4整聯(lián)蛋白受體的化合物選自α4整聯(lián)蛋白受體的選擇性拮抗劑和至少兩種α4整聯(lián)蛋白受體的拮抗劑。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述α4整聯(lián)蛋白受體選自α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體。
49.權(quán)利要求46的方法，其中抑制α4整聯(lián)蛋白受體的化合物選自α4β1整聯(lián)蛋白受體選擇性拮抗劑、α4β7整聯(lián)蛋白受體選擇性拮抗劑和α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。
50.權(quán)利要求46的方法，其中所述整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病選自炎性疾病、自身免疫性疾病和細(xì)胞增殖性疾病。
51.權(quán)利要求46的方法，其中所述整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病選自炎性疾病、自身免疫性疾病、哮喘、支氣管狹窄、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病、應(yīng)激性腸道疾病、應(yīng)激性腸道綜合征、移植排斥反應(yīng)和多發(fā)性硬化癥。
52.權(quán)利要求46的化合物，其中所述整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病選自哮喘、支氣管狹窄、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病、應(yīng)激性腸道疾病、應(yīng)激性腸道綜合征、移植排斥反應(yīng)和多發(fā)性硬化癥。
53.權(quán)利要求46的化合物，其中所述整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病選自哮喘、支氣管狹窄、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、應(yīng)激性腸道綜合征和多發(fā)性硬化癥。
54.權(quán)利要求46的方法，其中所述權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為約0.01mg/kg/天-約300mg/kg/天。
55.權(quán)利要求46的方法，該方法還包括給予需要此治療的受治療者治療有效量的權(quán)利要求44的藥用組合物。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述權(quán)利要求44的藥用組合物的治療有效量為約0.01mg/kg/天-約300mg/kg/天。
57.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R7選自甲苯基、苯基和噻吩基。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)氮雜－橋連－雙環(huán)化合物式(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽?；衔餅橛杏玫摩?br> 文檔編號(hào)A61P37/02GK1449385SQ01814699
公開(kāi)日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月30日
發(fā)明者A·B·戴爾特金, B·E·馬亞諾夫, W·J·赫克斯特拉, W·何, W·A·金尼 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司