專利名稱：新的咪唑并三嗪酮類化合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的咪唑并三嗪酮類化合物、其制備方法和其作為藥物，尤其是作為代謝cGMP的磷酸二酯酶的抑制劑的用途。
已公開的說明書DE-OS2811780描述了對代謝環(huán)腺苷一磷酸的磷酸二酯酶(cAMP-PDE’s，按照Beavo的命名法也稱作PDE III和PDE IV)有解痙活性和抑制活性的作為支氣管擴張藥的咪唑并三嗪類化合物。對代謝環(huán)鳥苷一磷酸的磷酸二酯酶的抑制作用[cGMP-PDEs，按照Beavo和Reifsnyder的命名法(Trends in Pharmacol.Sci.11，150-155，1990)也稱作PDE I，PDE II和PDEV]還未被描述。此外，F(xiàn)R-2213058、CH-594671、DE-2255172、DE-2364076和EP-0009384描述了在2-位上具有未取代的芳基并且同樣被描述為具有cAMP-PDE抑制作用的支氣管擴張藥的咪唑并三嗪酮類化合物。
WO-A-99/24433同樣描述了作為代謝cGMP的磷酸二酯酶的抑制劑的咪唑并三嗪酮類化合物；但是，這些化合物在苯環(huán)中烷氧基的對位上必須有一個氨磺?；?。
cGMP濃度的升高會導致有益的抗聚集、抗血栓形成、抗增殖、抗血管痙攣、血管舒張、促尿鈉排泄和利尿的作用。它能夠影響血管和心肌變應力以及心律和心的興奮傳導的短或長期的調控(J.C.Stoclet，T.Keravis，N.Komas和C.Kugnier，Exp.Opin.Invest.Drugs(1995)，4(11)，1081-1100)。cGMP-PDEs的抑制也能夠增強勃起。因此，所述化合物適用于治療勃起機能障礙。
因此，本發(fā)明涉及新的通式(I)咪唑并三嗪酮類化合物 其中R1代表(C1-C6)-烷基，R2代表(C3-C8)-環(huán)烷基或者(C1-C12)-烷基，R3代表(C1-C6)-烷基，R4代表下式的基團-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并且表示乙烯基或者(C1-C6)-烷基，其任選被三氟甲基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基或者被下式基團相同或不同地至多三取代 或 其中R8為氫或者(C1-C4)-烷基，或者R5、R6和/或R7表示(C6-C12)-芳基，其任選被鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基相同或不同地至多三取代或者R5為喹啉基或者具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5元-6元芳族或者飽和的雜環(huán)，其可任選被鹵素或者被(C1-C6)-烷基相同或不同地至多三取代(在N-官能的情況下也經過該N官能)或者R5為一個下式的基團 或-NR9R10，其中R9和R10相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或者苯基，或者R4為羧基或者表示下式的基團 -CO-R13或-O-R14，其中R11和R12相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，R13表示(C1-C6)-烷基，R14表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基、苯基或者被基團-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4表示式-NH-CO-NR17R18的基團其中R17和R18相同或不同并且表示氫或者(C1-C6)-烷基，其任選被羥基或者下式的基團取代 或-NR19R20，其中R19和R20相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C6)-烷基或者R17和R18與和它們連接的氮原子一起形成下式的雜環(huán) 或 其中R21代表氫或者(C1-C6)-烷基，a代表1或者2，R22代表羥基或者(C1-C6)-烷基，其任選被羥基取代，或者R17和/或R18代表(C6-C12)-芳基，其任選被鹵素、三氟乙基或者被-SCF3取代或者R17表示氫和R18表示式-SO2-R23的基團，其中R23表示(C1-C6)-烷基或者(C6-C12)-芳基，其任選被鹵素取代，或者表示下式的基團 或 或者R4表示下式的基團-NH-CO-R24其中R24表示下式的基團 其中R25和R26相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基羰基，或者R24表示(C1-C6)-烷基，其任選被(C6-C12)-芳基取代，所述芳基本身可被羥基或者(C1-C6)-烷氧基取代或者(C1-C6)-烷基任選被基團-(SO2)b-R27取代，其中b表示0或者1，和R27表示一個下式的基團 或 或者R4表示(C1-C12)-烷基，其任選被羥基、疊氮基(Azid)、苯基或者被基團-NR28R29、-O-CO-R30或者-P(O){O-[(C1-C6)-烷基]}2相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C6)-烷基，其任選被羥基、(C1-C6)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29與和它們連接的氮原子一起形成一個下式的雜環(huán) 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氫或者(C1-C6)-烷基R33表示(C1-C6)-烷基、芐基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任選被(C1-C6)-烷氧基取代，和R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C12)-烷基任選被三唑基取代，其本身可被鹵素、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基或者被(C1-C6)-烷基相同或不同地至多二取代，其中后者可任選被羥基、(C1-C6)-烷氧基或者被基團NR34R35或者-O-CO-R36取代，其中R34和R35相同或不同并且表示氫或者(C1-C6)-烷基，R36表示(C1-C6)-烷基，或者R4表示基團-CO-R37，其中R37表示下式的基團-CH2-CN -(CH2)c-NR39R40或-CH2-P(O)(OR41)(OR42)，其中R38表示氫或者(C1-C6)-烷基，c表示0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氫或者(C1-C6)-烷基，其任選被羥基取代，R41和R42相同或不同并且表示(C1-C6)-烷基，或者R4表示具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-元雜環(huán)，其可任選被鹵素、三氟甲基或者被苯基相同或不同地總共至多三取代(在N-官能的情況下也經過該N官能)，所述苯基本身可被鹵素或者三氟甲基一或多取代，和/或任選被(C3-C6)-環(huán)烷基、吡咯基或者被(C1-C12)-烷基取代，(C1-C12)-烷基本身可被氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基、氨基或者被苯基或者硝基取代的苯基取代，和/或可任選被下列基團取代-NR43R44、-NH-CO-CO-R45、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47、-CO-R48或者 其中
R43和R44相同或不同并且表示氫、芐基、(C1-C6)-烷基或者苯基，其任選被鹵素或者三氟甲基取代，R45表示(C1-C6)-烷氧基，R46表示(C1-C6)-烷基或者苯基，R47表示羥基、(C1-C6)-烷氧基或者基團-O-CO-R49，其中R49表示(C1-C4)-烷基R48表示基團-CH2-CN或者苯基，其任選被鹵素、三氟甲基或者(C1-C6)-烷氧基取代，和其互變異構體及其可藥用鹽、水合物和前藥。
根據取代的類型，本發(fā)明的通式(I)化合物可以立體異構體形式存在，這些異構體或呈像和鏡像關系(對映異構體)或者不是像和鏡像(非對映異構體)關系。本發(fā)明既涉及這些對映異構體或者非對映異構體，也涉及它們各自的混合物?？砂匆阎绞綄⑼庀w，如非對映異構體分成立體異構的單一組分。
此外，某些通式(I)的化合物可以互變異構體形式存在。這是本領域技術人員已知的并且這類化合物同樣包含在本發(fā)明范圍內。
生理相容鹽，即可藥用鹽可以是本發(fā)明的化合物與無機或者有機酸的鹽。優(yōu)選與無機酸的鹽，無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸或者硫酸，或者與有機羧酸或磺酸的鹽，有機羧酸或者磺酸，如乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或者甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或者萘二磺酸。
還可提及可藥用鹽是與常用堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或者鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或者鎂鹽)或者衍生于氨或者有機胺，如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺或者甲基哌啶的銨鹽。
按照本發(fā)明的″水合物″是上述固體或液體形式的通式(I)化合物與水通過水合形成的分子化合物(溶劑化物)。在水合物中，水分子通過分子間力，尤其是氫鍵形成加合物。固態(tài)水合物含有化學計量比的結晶水，水分子沒有必要與其結合狀態(tài)等價。水合物的例子是倍半水合物、單水合物、二水合物或者三水合物。本發(fā)明化合物的鹽的水合物同樣也是合適的。
本發(fā)明的″前藥″是上述通式(I)化合物如此的形式，其本身是生物活性或非活性的，但能轉化成相應的生物活性形式(例如，通過代謝、溶劑解或者其它方式)。
(C1-C12)-烷基代表具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如可提及甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由這一定義類似地導出相應的具有少數碳原子的烷基，例如(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基。一般優(yōu)選(C1-C4)-烷基。
(C3-C8)-環(huán)烷基代表具有3-8個碳原子的環(huán)烷基。例如可提及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。由這一定義類似地導出相應的具有少數碳原子的環(huán)烷基，例如(C3-C5)-環(huán)烷基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
(C1-C6)-烷氧基代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如可提及甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。由這一定義類似地導出相應的具有少數碳原子的烷氧基，例如(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基。一般優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基。
由這一定義可導出相應的其它復合取代基成分，例如烷氧基羰基的含義。
(C6-C12)-芳基代表具有6-12個碳原子的芳族基團。例如可提及苯基和萘基。
具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-元-6-元芳族或者飽和的雜環(huán)代表經雜芳族化合物的環(huán)碳原子，任選也經雜芳族化合物的環(huán)氮原子連接的雜芳基；例如可提及吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或者異噁唑基，其中吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基和噻吩基是優(yōu)選的，或者代表經環(huán)碳原子或者環(huán)氮原子連接的飽和的雜環(huán)；或者代表如上定義的(C5-C6)-環(huán)烷基；例如可提及四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其中哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基是優(yōu)選的。
優(yōu)選本發(fā)明通式(I)的化合物其中R1代表(C1-C4)-烷基，R2代表環(huán)戊基、環(huán)庚基或者(C1-C10)-烷基，R3代表(C1-C4)-烷基，R4代表下式的基團-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并且為乙烯基或者(C1-C4)-烷基，其任選被三氟甲基、氯、(C1-C4)-烷氧基或者被下式基團相同或不同地至多三取代 或 其中R8為氫、甲基或者乙基，或者R5、R6和/或R7為苯基，其任選被鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基相同或不同地至多三取代或者R5為喹啉基或者一個下式的基團
其可任選被氯和(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代或者R5為一個下式的基團 或-NR9R10其中R9和R10相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷基或者苯基，或者R4表示羧基或者表示一個下式的基團 -CO-R13或-O-R14，其中R11和R12相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，R13表示(C1-C4)-烷基，R14表示(C1-C4)-烷基，其可任選被羥基、苯基或者基團-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4為基團-NH-CO-NR17R18，其中R17和R18相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基或者式 或-NR19R20，的基團取代，其中R19和R20相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基或者R17和R18與和它們連接的氮原子一起形成一個下式的雜環(huán) 或 其中R21表示氫或者(C1-C4)-烷基，a為1或者2，R22表示羥基或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基取代，或者R17和/或R18表示苯基，其任選被氯、三氟乙基或者-SCF3取代或者R17表示氫以及R18表示式-SO2-R23的基團，其中R23表示(C1-C4)-烷基或者苯基，其任選被鹵素取代，或者表示下式的基團 或 或者R4表示基團-NH-CO-R24，其中R24表示下式的基團 其中R25和R26相同或不同并且表示氫、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基羰基，或者R24表示任選被苯基取代的(C1-C4)-烷基，該苯基本身可被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代或者(C1-C4)-烷基任選被基團-(SO2)b-R27取代，其中b為0或者1以及R27表示下式的基團 或 或者R4表示(C1-C11)-烷基，其任選被羥基、疊氮基、苯基或者被基團-NR28R29、-O-CO-R30或者-P(O){O-[(C1-C6)-烷基]}2相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基、其任選被羥基、(C1-C4)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29與和它們連接的氮原子一起形成下式的雜環(huán) 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基R33表示(C1-C4)-烷基、芐基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任選被(C1-C4)-烷氧基取代，以及R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C11)-烷基任選被三唑基取代，其本身可被下列取代基相同或不同地至多二取代鹵素、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基或者(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可任選被羥基、(C1-C4)-烷氧基或者基團NR34R35或者-O-CO-R36取代，其中R34和R35相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，R36表示(C1-C4)-烷基，或者R4表示基團-CO-R37，其中R37表示下式的基團-CH2-CN， -(CH2)c-NR39R40或-CH2-P(O)(OR41)(OR42)，其中R38表示氫或者(C1-C4)-烷基，c為0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基取代，R41和R42相同或不同并且表示(C1-C4)-烷基，或者R4表示下式的基團 或 其可任選被下列取代基(在吡唑的情況下也經N官能)相同或不同地總共至多三取代氯、三氟甲基或者本身可被氯或者三氟甲基單-或多取代的苯基，和/或可任選被環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯基或者被(C1-C12)-烷基取代，其本身可被氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基、氨基或者被苯基或者硝基取代的苯基取代，和/或可任選被-NR43R44、-NH-CO-CO-R45、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47、-CO-R48或者 取代，其中R43和R44相同或不同并且表示氫、芐基、(C1-C4)-烷基或者苯基，其任選被鹵素或者三氟甲基取代，R45表示(C1-C5)-烷氧基，R46表示(C1-C5)-烷基或者苯基，R47表示羥基、(C1-C4)-烷氧基或者基團-O-CO-R49，其中R49表示(C1-C3)-烷基R48表示基團-CH2-CN或者任選被氯、三氟甲基或者(C1-C4)-烷氧基取代的苯基，以及它們的互變異構體以及可藥用鹽、水合物和前藥。
特別優(yōu)選本發(fā)明通式(I)的化合物，其中R1表示(C1-C4)-烷基，R2表示環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或者(C1-C10)-烷基，R3表示(C1-C4)-烷基，R4表示下式的基團-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并為乙烯基或者(C1-C4)-烷基，其任選被下列取代基相同或不同地至多三取代三氟甲基、氯、(C1-C4)-烷氧基或者下式基團 或 其中R8表示氫、甲基或者乙基，或者R5、R6和/或R7表示苯基，其任選被下列取代基相同或不同地至多三取代鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基或者R5表示下式的基團 其任選被氯和(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代或者R5表示基團-NR9R10，其中R9和R10相同或不同并且表示氫、(C1-C4)-烷基或者苯基，或者R4表示羧基或者下式的基團 或-CO-R13或-O-R14，其中R13表示(C1-C4)-烷基，R14表示(C1-C4)-烷基，其任選被羥基或者基團-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4表示基團-NH-CO-NR17R18，其中R17和R18相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基取代，或者R17和R18與和它們連接的氮原子一起形成下式的雜環(huán)， 或 其中R21表示氫或者(C1-C4)-烷基，或者R17和/或R18表示苯基，其任選被氯、三氟乙基或者被-SCF3取代或者R17表示氫及R18表示基團-SO2-R23，其中
R23表示(C1-C4)-烷基或者苯基，其任選被鹵素取代，或者表示下式的基團 或 或者R4表示基團-NH-CO-R24，其中R24表示(C1-C4)-烷基、其任選被苯基取代，所述苯基本身可被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代或者(C1-C4)-烷基任選被基團-(SO2)b-R27取代，其中b表示0或者1以及R27表示下式的基團 或 或者R4表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基、苯基或者被基團-NR28R29或者-O-CO-R30相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基、(C1-C4)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29與和它們連接的氮原子一起形成下式的雜環(huán) 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基R33表示(C1-C4)-烷基、芐基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任選被(C1-C4)-烷氧基取代，以及R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C6)-烷基任選被三唑基取代，其本身可被(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代，后者可任選被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，其中或者R4表示基團-CO-R37，其中R37表示下式的基團 或-(CH2)c-NR39R40，
其中R38表示氫或者(C1-C4)-烷基，c表示0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基取代，或者R4表示下式的基團 或 其任選被三氟甲基或者苯基(在吡唑的情況下也經N官能)相同或不同地總共至多三取代，所述苯基本身可被氯或者三氟甲基單或多取代，和/或任選被環(huán)戊基、環(huán)己基或者被(C1-C6)-烷基取代，其本身可被(C1-C4)-烷氧基、氨基或者苯基取代，和/或任選被-NR43R44、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47或者-CO-R48取代，其中R43和R44相同或不同并且表示氫、芐基、(C1-C4)-烷基或者苯基，其任選被鹵素或者三氟甲基取代，R46表示(C1-C4)-烷基或者苯基，R47表示羥基或者(C1-C4)-烷氧基，R48表示苯基，其任選被氯、三氟甲基或者(C1-C4)-烷氧基取代，以及它們的互變異構體及可藥用鹽、水合物和前藥。
最優(yōu)選具有下列結構的本發(fā)明的化合物 以及它們的互變異構體及可藥用鹽、水合物和前藥。
本發(fā)明的通式(I)化合物可按如下得到[A]在R4為如上所定義的并經氮原子連接的基團的情況下，通式(II)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義首先與HNO3/CF3CO2H反應轉化為通式(III)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義，下一步用H2/Pd-C還原得到通式(IV)的胺 其中R1、R2和R3如上所定義，和最后與通式(V)化合物反應A-D (V)，其中如果A表示上述R4項下的基團R5、R6或者R7，則D表示基團-SO2Cl，并且如果A表示上述R4項下的基團R24，則D表示基團-CO-Cl并且如果A表示上述R4項下的基團R17或者R18，則D表示基團-NH-CO-Cl、-N＝C＝O或者-SO2-N＝C＝O，該反應在惰性溶劑中，任選在堿和/或助劑存在下進行，或者[B]在R4為如上所定義的并經-NH-CO連接的基團的情況下，可選擇通式(IV)化合物首先與雙功能間隔基B反應，然后與通式(VI)化合物反應HNR49R50(VI)，其中如果B表示基團Cl-CH2-CO-Cl，則R49和R50與和其連接的氮原子一起包含上面給出的R27的意義范圍，并且如果B表示基團Cl-CO-OCCl3，則R49和R50包含上面給出的R17和R18的意義范圍，并且如果B表示基團ClSO2-N＝C＝O，則R49和R50與和其連接的氮原子一起包含上面給出的R23的意義范圍，該反應任選在惰性溶劑中進行，或者[C]在R4為如上所定義的并經碳原子連接的基團的情況下，通式(II)化合物先與甲醛/HCl反應轉化為通式(VII)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義，然后用本領域技術人員熟知的方法-與胺反應得到相應的芐基胺，-與亞磷酸鹽(酯)反應得到相應的膦酸酯，-與疊氮化物、再與炔反應得到相應的三唑，或者[D]在R4為如上所定義的并經-CO-連接的基團或表示上述雜環(huán)的情況下，則通式(II)化合物先與Br-CH2-CO-Br在AlCl3的存在下反應轉化為通式(VIII)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義，然后用本領域技術人員熟知的方法-與SmJ2反應得到相應的乙酰苯類化合物，-與Br2/NaOH反應得到羧酸，然后和胺反應得到相應的酰胺，-與NaBH4/NaOH反應得到環(huán)氧化物，然后和胺反應得到相應的α-羥基胺，-與KCN反應、再和肼反應得到相應的氨基吡唑，-與硫脲反應得到相應的2-氨基噻唑，-與硫代酰胺反應得到相應的噻唑，-與亞磷酸鹽(酯)反應得到相應的β-酮膦酸酯，-與胺反應得到相應的α-氨基酮或者[E]在R4為如上所定義的并經氧原子連接的基團的情況下，通式(IX)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義首先與間氯過苯甲酸(m-CPBA)反應轉化為通式(X)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義，然后與通式(XI)的相應的胺反應HNR15R16(XI)，其中R15和R16如上所定義。
本發(fā)明的方法用下面的反應式舉例說明 適用于各個步驟的溶劑是在反應條件下不變化的常規(guī)有機溶劑。對此優(yōu)選的溶劑包括醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、甘醇二甲醚，或烴類，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油級分，或鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。同樣可以應用所述溶劑的混合物。
反應溫度一般可在較大范圍內變化。一般在-20℃-200℃范圍內，優(yōu)選在0℃-70℃范圍內進行。
本發(fā)明方法的步驟一般在常壓下進行，但也可在加壓或者減壓下進行(例如在0.5-5bar范圍內)。
所述反應例如可在0℃至室溫的溫度和常壓下進行。
通式(II)化合物可如下制備，通過通式(XII)化合物 其中R3具有上述含義，與腈基反應生成相應的脒，將其首先與肼反應并且然后與通式(XIII)化合物反應 其中R1和R2具有上述含義，得到通式(XIV)化合物 其中R1、R2和R3具有上述含義，然后通過POCl3的作用環(huán)合得到通式(II)化合物。對于這一方法的具體情況參見WO-A-99/24433，將其全部內容引入本文作為參考。
通式(III)、(IV)、(VII)、(VIII)和(X)化合物大部分是新化合物并可如上述制備。
通式(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)化合物是已知化合物或者可按常規(guī)方法制得。
通式(IX)化合物部分是新化合物并可通過如下制得通過通式(XV)化合物 其中R3具有上述含義，與腈基反應生產相應的脒，將其首先與肼反應并且然后與通式(XII)化合物反應并且最后用POCl3反應環(huán)合得到相應的通式(IX)化合物。
通式(XV)化合物是已知化合物或者可按常規(guī)方法制得。
本發(fā)明的通式(I)化合物具有不可預見的有價值的生理活性譜。
它們抑制一種或多種代謝c-GMP的磷酸二酯酶(PDE I、PDE II和PDE V)。這導致c-GMP升高。磷酸二酯酶在不同細胞、組織和器官中的表達差異，以及這些酶不同的亞細胞定域使之與本發(fā)明的選擇性抑制劑聯(lián)合以選擇性編址由cGMP不同調節(jié)的過程。
此外，本發(fā)明化合物增強例如EDRF(內皮衍生的松弛因子)、ANP(動脈促尿鈉排泄肽)、硝基血管舒張藥和所有其他通過其他方式作為磷酸二酯酶-抑制劑提高cGMP-濃度的物質的作用。
因此，本發(fā)明通式(I)化合物適合于預防和/或治療其中cGMP-濃度升高有利的疾病，即與cGMP-調節(jié)過程有關的疾病(cGMP-相關疾病)。對此包括心血管疾病、秘尿生殖系統(tǒng)疾病以及腦血管疾病。
術語“心血管疾病”在本發(fā)明范圍內是指疾病，如例高血壓、神經性高血壓、穩(wěn)定和不穩(wěn)定絞痛、周圍和心血管疾病、心率失常、血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗塞、腦中風、短時和局部缺血性發(fā)作、心絞痛、周圍循環(huán)系統(tǒng)障礙及預防溶栓治療、經皮經腔血管成形術(PTA)、經皮經腔冠脈血管成形術(PTCA)和分流術后的再狹窄。
此外，本發(fā)明通式(I)化合物也可用于治療腦血管疾病、大腦局部缺血、腦中風、再灌注損傷、腦損傷、水腫、腦血栓形成。
此外，本發(fā)明化合物也適合改善認知障礙后的理解、集中注意力、學習和記憶能力，特別是在發(fā)生下列情況/疾病/病癥例時如輕微的認知損傷、與年齡有關的學習和記憶障礙、與年齡有關的記憶喪失、脈管性癡呆、顱腦創(chuàng)傷、中風、中風后的癡呆、創(chuàng)傷后的顱腦損傷、一般性注意力障礙、兒童中與學習和記憶問題有關的注意力障礙、阿爾茨海默病、脈管性癡呆、具有Lewy-K_rperchen的癡呆、帶有大腦額頁退化包括Pick綜合征的癡呆、帕金森氏疾病、進行性核(nuclear)麻痹、帶有皮質基質退化的癡呆、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、Huntington氏病、多發(fā)性硬化、丘腦變性、Creutzfeld-Jacob癡呆、HIV癡呆、癡呆性精神分裂癥或Korsakoff精神病。
對平滑肌的松弛作用使其適合于治療秘尿生殖疾病，如前列腺肥大、失禁以及特別是治療勃起功能障礙和女性性功能障礙。磷酸二酯酶(PDE′s)的活性可刺激cGMP的PDE II、可阻斷cGMP的PDE III和cAMP特異性的PDE IV從豬或牛心肌分離?？纱碳a2+-鈣調節(jié)蛋白的PDEI從豬主動脈、豬腦或優(yōu)選從牛主動脈分離。c-GMP特異性的PDE V從豬小腸、豬主動脈、人血小板并優(yōu)選從牛主動脈得到。其純化通過陰離子交換色譜在MonoQRPharmacia上基本按M.Hoey和Miles D.Houslay，Biochemical Pharmacology，Vol.40，193-202(1990)和C.Lugman等Biochemical Pharmacology Vol.351743-1751(1986)的方法進行。
酶活性的測定在含有5mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白以及或者800Bq3HcAMP或3HcGMP的100μl測試混合物的20mMTris/HCl緩沖液(pH7.5)中進行。相應的核苷酸的終濃度為10-6摩爾/1。該反應通過加入酶開始，測定酶的量以使在30min的溫育期間約50％的底物參加了反應。為測定可刺激cGMP的PDE II，將3HcAMP用作底物并向混合物中加入10-6摩爾/升未標記的cGMP。為測定依賴于Ca2+-鈣調節(jié)蛋白的PDE I，向反應混合物中再加入1μM CaCl2和0.1μM鈣調節(jié)蛋白。該反應通過加入含有1mM cAMP和1mM AMP的100μl乙腈終止。經HPLC分離100μl該反應混合物并通過流通式閃爍計數器在線定量測定裂解產物。測定反應速度降低50％的物質濃度，另外，Amersham Life Science公司提供的“磷酸二酯酶[3H]cAMP-SPA酶試樣”和“磷酸二酯酶[3H]cGMP-SPA酶試樣”用于測試。該測試按照供應商提供的試驗方法進行。對于PDEII的活性測定使用[3H]cAMP-SPA試樣，其中，向反應混合物中加入10-6M cGMP以活化該酶。為了PDE I的測定，向反應混合物中加入10-7M鈣調節(jié)蛋白和1μM CaCl2。用[3H]cGMP-SPA試驗測定PDEV。
一般地，這些類型的一種或多種磷酸二酯酶的抑制導致cGMP濃度的升高，因此所述化合可用于將提高cGMP濃度作為有利的所有治療中。
心血管作用的研究在血壓正常大鼠和SH大鼠及在狗上進行，所述化合物通過靜脈內或口服給藥。
引起勃起作用的測試在清醒的兔子上進行[H.Naganuma，T.Egashira，J.Fuji，Clinical and Experimental Pharmacology andPhysiology20，177-183(1993)]，所述化合物通過口服或胃腸外給藥。
可按已知方法用惰性、無毒可藥用載體物質或溶劑將所述新的活性化合物以及其生理可接受的鹽(例如鹽酸鹽、馬來酸鹽或乳酸鹽)轉化成常規(guī)劑型，如片劑、糖衣片、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑和溶液劑。對此所述治療有效的化合物應在各種情況下以總混合物約0.5-90重量％的濃度，即以足夠達到給定劑量范圍的量存在。
這些劑型例如通過將活性化合物與溶劑和/或載體物質，任選用乳化劑和/或分散劑制備，若可能，例如在使用水作稀釋劑的情況下，可任選用有機溶劑作為助溶劑。
給藥方式按常規(guī)進行，優(yōu)選口服、經皮或胃腸外，例如經舌、經頰、靜脈內、鼻腔、直腸或吸入給藥。
對于用于人類，在口服給藥情況下一般劑量為0.001-50mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg-20mg/kg。對于胃腸外給藥，例如通過粘膜經鼻、經頰、吸入的情況下劑量為0.001mg/kg-0.5mg/kg是適合的。
盡管如此，在特定需要的情況下需要偏離上述劑量給藥，即取決于體重或給藥方式、個體對該藥物的反應、其制劑的類型和給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下低于上述最低劑量已經足夠，而在其他情況下必需超過上述最高劑量。在較高給藥劑量的情況下，可有價值地建議在一天時間內將其分成幾次給藥。
本發(fā)明化合物也適合于獸醫(yī)學，對于在獸醫(yī)中的應用，可將所述化合物或其無毒鹽按獸醫(yī)學常規(guī)方法以合適的劑型給藥。獸醫(yī)可根據需治療的動物的情況確定治療方案和劑量。
通過下列實施例詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明絕不限于這些實施例。
在下式結構式中含有的基團 總是表示 前體的制備實施例1A2-丁酰氨基丙酸 將22.27g(250mmol)D，L-氨基丙酸和55.66g(550mmol)三乙胺溶于250ml二氯甲烷中，并將所述溶液冷卻至0℃。滴加59.75g(550mmol)三甲基甲硅烷基氯，并將溶液在室溫下攪拌1小時再于40℃攪拌1小時。在冷卻至-10℃后，滴加26.64g(250mmol)丁酰氯，將所得混合物在-10℃攪拌2小時，在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下滴加125ml水并將該反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將水相蒸發(fā)至干，殘余物用丙酮研制并抽濾出母液。除去溶劑后，殘余物進行色譜純化。將所得產物溶于3N氫氧化鈉水溶液中，將所得溶液蒸發(fā)至干。殘余物用濃HCl處理并再蒸發(fā)至干。用丙酮研制殘余物，抽濾沉淀的固體并減壓除去溶劑得到28.2g(71％)粘稠油狀物，其放置一段時間后結晶。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)0.84(t，3H)；1.22(d，3H)；1.50(六重峰，2H)；2.07(t，2H)；4.20(quin，1H)；8.09(d，1H)。實施例2A2-丁酰氨基丁酸 將25.78g 2-氨基丁酸(250mmol)和55.66g(550mmol)三乙胺溶于250ml二氯甲烷中，并將所述溶液冷卻至0℃。滴加59.75g(550mmol)三甲基甲硅烷基氯，將溶液在室溫下攪拌1小時再于40℃攪拌1小時。在冷卻至-10℃后滴加26.64g(250mmol)丁酰氯，將所得混合物在-10℃攪拌2小時，在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下滴加125ml水，并將該反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。有機相用氫氧化鈉水溶液處理并減壓除去有機溶劑。酸化后，將沉淀的固體與水攪拌1次，與石油醚攪拌2次，在減壓下于45℃干燥得到29.1g(67％)的無色固體。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)0.88(2t，6H)；1.51(quart，2H)；1.65(m，2H)；2.09(t，2H)；4.10(m，1H)；8.01(d，1H)；12.25(s，m1H)。實施例3A2-(2-乙基)-丁?；被?先將24.5g(0.275mol)D，L-氨基丙酸加到250ml二氯甲烷中，再加入61.2g(0.605mol)三乙胺。將混合物冷至0℃并滴加65.7g(0.605mol)三甲基甲硅烷基氯。在室溫下攪拌混合物1小時，再于40℃攪拌1小時。將混合物冷至-10℃并慢慢滴加37g(0.275mol)2-乙基丁酰氯。將混合物在-10℃攪拌2小時并在室溫下攪拌過夜。將混合物用冰浴冷卻并滴加入150ml水。加入溶于100ml水的50g(1.25mol)NaOH，分離出水相并濃縮。殘余物再用水處理并用濃鹽酸酸化，水溶液反復用二氯甲烷萃取，有機相用Na2SO4干燥并濃縮。產量43.55g(理論量的84.6％)。200MHz1H-NMR(CDCl3)0.91(t，6H)；1.5(d，3H)；1.52-1.73(m，4H)；1.99(m，1H)；4.61(quin，1H)；6.25(d，1H)；6.76(bs，1H)。實施例4A2-(2，2-二甲基)-戊?；被?將48.04g(344.2mmol)D，L-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽和76.67g(757.2mmol)三乙胺溶于600ml二氯甲烷中，并在0℃下滴加在50ml二氯甲烷中的56g(344.2mmol)2，2-二甲基戊酰氯。將混合物在RT下攪拌2h，過濾并用10％濃度的HCl溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌。混合物用硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用甲醇處理，并加入55g(1377mmol)氫氧化鈉的300l水溶液。將混合物在RT下攪拌2小時，然后過濾并減壓蒸發(fā)甲醇。水相用濃鹽酸溶液酸化和用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物用乙醚結晶。產量30g(40.5％)熔點168℃實施例5A2-庚?；被?在0℃先將30g(291mmol)D，L-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽和64.77g(640mmol)三乙胺加到300ml無水二氯甲烷中，再向其中滴加在50ml二氯甲烷中的43.24g(291mmol)庚酰氯。將混合物溫至室溫并在該溫度下攪拌2h。濾出沉淀物，二氯甲烷相用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液萃取，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，將殘余物溶于300ml甲醇。向該溶液中加入46.55g(1164mmol)氫氧化鈉的300ml水溶液，并將混合物在室溫下攪拌2h。過濾混合物，用旋轉蒸發(fā)器蒸發(fā)甲醇，剩余的水相用濃HCl酸化至pH1-2。過濾沉淀的產物并干燥。用乙酸乙酯萃取水相得到第二部分產物。產量50g(85.4％)1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.2-1.4(m，9H)；1.6(quin.，2H)；2.2(t，2H)；4.38(quar.，1H)。實施例6A2-辛酰基氨基丙酸
用16.5g(0.185mol)D，L-氨基丙酸、41.23g(0.407mol)三乙胺、44.27g(0.407mol)三甲基甲硅烷基氯和30.12g(0.185mol)辛酰氯類似于實施例1A的步驟進行制備。產物用甲苯/正己烷結晶。產量34.3g(86％)1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.2-1.4(m，11H)；1.6(quin.2H)；2.2(t，2H)；4.35(quar 1H)。實施例7A2-癸酰氨基丙酸 用19.0g(184mmol)D，L-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽和35.14g(184mmol)癸酰氯類似于實施例4A的步驟進行制備。產量37.3g(83.2％)1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.2-1.4(m，15H)；1.6(m，2H)；2.2(t，2H)；4.35(quar.，1H)。實施例8A2-(2-乙基)-辛?；被?先將18.6g(0.211mol)D，L-氨基丙酸和46.6g(0.41mol)三乙胺加到300ml二氯甲烷中，然后在0℃滴加50.09g(0.461mol)三甲基甲硅烷基氯，將混合物在室溫下攪拌1h，然后在40℃攪拌1h。將溶液冷卻至-10℃并滴加40g(0.21mol)在50ml二氯甲烷中的2-乙基辛酰氯。在室溫下攪拌混合物過夜，然后在冰冷卻下滴加100ml水并將混合物攪拌10分鐘。分離兩相，每次用100ml二氯甲烷萃取水相兩次，合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過加入正己烷從甲苯中結晶并在60℃干燥。產量3.9g(78.2％)1H-NMR(CDCl3)0.9(m，6h)；1.25(假s，8H)；1.45(d，3H)；1.4-1.7(m，4H)；2.0(m，1H)；4.6(quin.1H)；6.1(d，1H)。實施例9A2-環(huán)戊烷甲?；被?先將16.8g(0.189Mol)-D，L-氨基丙酸和41.98g(0.415Mol)三乙胺加到200ml二氯甲烷中，然后在0℃下滴加45.07g(0.415mol)三甲基甲硅烷基氯，將混合物在室溫下攪拌1h，然后在40℃攪拌1h。將溶液冷卻至-10℃并滴加25g(0.189mol)環(huán)戊烷甲酰氯。在-10℃攪拌混合物2h并在室溫下攪拌1h。然后在冰冷卻下滴加100ml水并將混合物攪拌10分鐘。抽濾出所得沉淀物。先用300ml水洗滌，然后用300ml乙醚洗滌，此后在60℃干燥。產量25.8g(理論量的73.9％)1H-NMR(CD3OD)1.35(d，3H)；1.5-1.9(m，8H)；2.7(quin，1H)；4.5(quar，1H)實施例10A2-環(huán)戊烷甲?；被∷?將10.31g 2-氨基丁酸(100mmol)和22.26g(220mmol)三乙胺溶于100ml二氯甲烷中，將溶液冷卻至0℃。滴加23.90g(220mmol)三甲基甲硅烷基氯。在室溫下攪拌溶液1小時和在40℃下攪拌1小時。在冷卻至-10℃后，滴加13.26g(100mmol)環(huán)戊烷甲酰氯。在-10℃攪拌所得混合物2h并在室溫下攪拌1h。在冰冷卻下滴加50ml水，并將該反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物用水和二氯甲烷稀釋，抽濾沉淀得到11.1g(55％)無色固體。用硫酸鈉干燥二氯甲烷相，減壓除去溶劑。殘余物用甲苯攪拌并抽濾得到5.75g(28％)無色固體。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)0.88(t，3H)；1.61(m，10H)；2.66(m，1H)；4.09(六重峰，1H)；7.97(d，1H)；12.44(s，1H)。實施例11A2-環(huán)庚烷甲?；被?用20g(143mmol)D，L-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽和23.02g(143mmol)環(huán)庚烷甲酰氯類似于實施例4A的步驟進行制備。產量16g(52.4％)1H-NMR(CD3OD)1.35(d，3H)；1.45-1.65(m，8H)；1.7-1.95(m，4H)；2.35(m，1H)；4.25(quar.，1H)。實施例12A2-乙氧基芐腈 將25g(210mmol)2-羥基芐腈與87g碳酸鉀和34.3g(314.8mmol)乙基溴在500ml丙酮中回流過夜，濾出固體，減壓除去溶劑并減壓蒸餾殘余物，得到30.0g(97％)無色液體。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)1.48(t，3H)；4.15(quart.，2H)；6.99(dt，2H)；7.51(dt，2H)。實施例13A2-乙氧基-芐脒鹽酸鹽 將21.4g(400mmol)氯化銨懸浮于375ml甲苯中并將該懸浮液冷卻至0℃，滴加200ml三甲基鋁的2M己烷溶液并在室溫下攪拌該混合物直至停止產生氣體。加入29.44g(200mmol)2-乙氧基芐腈后在80℃(浴溫)下攪拌該反應混合物過夜，在冰冷卻下將該冷卻的反應混合物加到100g硅膠和950ml氯仿的懸浮液中并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。抽濾并用等量甲醇洗滌，濃縮母液，所得殘余物用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物研制，濾出固體并濃縮母液，如此得到30.4g(76％)的無色固體。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)1.36(t，3H)；4.12(quart.，2H)；7.10(t，1H)；7.21(d，1H)；7.52(m，2H)；9.30(s，寬峰，4H)。實施例14A2-丙氧基芐腈 將75g(630mmol)2-羥基芐腈與174g(1.26Mol)碳酸鉀和232.3g(1.89Mol)正丙基溴在1l丙酮中回流過夜，濾出固體，在減壓下除去溶劑并在減壓下蒸餾殘余物。沸點89℃(0.7mbar)產量95.1g(理論量的93.7％)實施例15A2-丙氧基芐脒鹽酸鹽 將21.41g(400ml)氯化銨懸浮于400ml甲苯中并冷卻至0-5℃。滴加200ml三乙基鋁的2M己烷溶液并在室溫下攪拌混合物直至停止產生氣體。加入32.2g(200mmol)2-丙氧基芐腈后在80℃(浴溫)下攪拌該反應混合物過夜。在冰冷卻下將該冷卻的反應混合物加到300g硅膠和2.85ml氯仿的懸浮液中并攪拌30分鐘。抽濾并用等量甲醇洗滌，減壓蒸發(fā)溶劑，所得殘余物用500ml二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物研制，濾出固體并濃縮母液，殘余物用石油醚研制并抽濾，得到22.3g(52％)產物。200MHz1H-NMR(CD3OD)1.05(t，3H)；1.85(六重峰，2H)；4.1(t，2H)；7.0-7.2(m，2H)；7.5-7.65(m，2H)。實施例16A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將7.16g(45mmol)2-丁?；被?實施例1A)和10.7g吡啶溶于45ml四氫呋喃中，在加入一匙尖4-二甲基氨基吡啶后加熱回流，慢慢滴加12.29g(90mmol)草酸單乙酯酰氯并將該反應混合物回流3小時。將該混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鈉干燥萃取液并濃縮，將殘余物與15ml乙醇混合并與2.15g碳酸氫鈉回流2.5小時，過濾冷卻的溶液。
在冰冷卻下，向9.03g(45mol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)的45ml乙醇溶液中滴加2.25g(45mmol)肼單水合物并在室溫下再攪拌10分鐘。向該懸浮液中滴加上述的乙醇溶液并在70℃下攪拌4小時。過濾后濃縮該溶液，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配，在用硫酸鈉干燥后濃縮有機相。
將殘余物與60ml 1，2-二氯乙烷混合并滴加7.5ml三氯氧磷，在回流下攪拌2小時后將該混合物冷卻并用二氯甲烷稀釋并用飽和的碳酸氫鈉溶液萃取2次。干燥有機相并減壓除去溶劑，用色譜純化，用乙酸乙酯洗脫并結晶得到4.00g(理論量的28.0％)白色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.02(t，3H)，1.56(t，3H)，1.89(六重峰，2H)，2.67(s，3H)，3.00(t，2H)，4.26(quar，2H)，7.05(m，2H)，7.50(dt，1H)，8.17(dd，1H)，10.00(s，1H)；DCRf＝0.42(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。實施例17A2-(2-乙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由29.06g(167.8mmol)2-丁?；被∷?實施例2A)和33.6(167.8mmol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜純化(流動相CH2Cl2/CH3OH 50∶1)。產量7.4g(12.4％)Rf＝0.46(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1)1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.32(t，3H)；1.57(t，32H)；1.94(m，8H)；3.03(quart，2H)；3.64(quin，1H)；4.27(quart，2H)；7.06(d，1H)；7.12(t，1H)；7.50(dt，1H)；8.16(dd，1H)；9.91(s，1H)。實施例18A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(1-乙基丙基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由21.45g(0.1mol)2-(2-乙基)-丁酰氨基丙酸(實施例3A)和20.6g(0.1mol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇60∶1作為流動相。產量7.22g(理論量的21.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)0.87(t，6H)，1.57(t，3H)，1.88(m，4H)，2.67(s，3H)，3.28(m，1H)，4.28(quar，2H)，7.05(d，1H)，7.13(dt，1H)，8.15(dd，1H)。實施例19A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(1.1-二甲基丁基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由22.85g(0.1mol)2-(2，2-二甲基)戊?；被?實施例4A)和20.6g(0.1mol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜純化(流動相CH1Cl2/CH3OH＝50∶1)。產量6.56g(18.5％)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)0.82(t，3H)；1.1(m，2H)；1.45(t，3H)；1.5(s，6H)；1.95(m，2H)；2.57(s，3h)；4.2(quar.，2H)；7.1(t，1H)；7.18(d，1H)；7.52(dt，1H)；7.72(dd，1H)。實施例20A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-己基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
類似于實施例16A的步驟由14.1g(70mmol)2-庚?；被?實施例5A)和14.05g(70mmol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜進行產物的純化，用石油醚/乙酸乙酯1∶1作為流動相。產量3.5g(14.1％)。1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.3-1.45(m，6H)；1.4(t，3H)；1.7-1.9(m，2H)；2.15(s，3H)；3.1(t，2H)；4.2(quar.，2H)；7.1(t，1H)；7.15(d，1H)；7.05(td，1H)；7.7(dd，1H)。實施例21A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-庚基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由14.7g(68.1mmol)2-辛?；被?實施例6A)和13.66g(68.1mmol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜進行產物的純化，用二氯甲烷/甲醇50∶1作為流動相。產量4.65g(18.5％)，油狀物1H-NMR(CD3OD)0.85(t，3H)；1.2-1.4(m，8H)；1.45(t，3H)；2.8(quin，2H)；2.6(s，3H)；3.0(t，2H)；4.2(quar，2H)；7.1(t，1H)；7.2(d，1H)；7.55(td，1H)，7.7(dd，1H)。實施例22A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-壬基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4-]-三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由17.0g(70mmol)2-癸酰基氨基丙酸(實施例7A)和14.05g(70mmol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜進行產物的純化，用石油醚/乙酸乙酯1∶1作為流動相。產量3.5g(14.1％)。1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.3-1.45(m，6H)；1.4(t，3H)；1.7-1.9(m，2H)；2.15(s，3H)；3.1(t，2H)；4.2(quar.，2H)；7.1(t，1H)；7.15(d，1H)；7.05(td，1H)，7.7(dd，1H)。實施例23A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由10.95g(45mmol)2-(2-乙基)-辛?；被?實施例8A)和9.03g(45mmol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜進行產物的純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫。產量7.22g(理論量的21.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)0.75-0.90(m，6H)，1.10-1.40(m，8H)，1.50(t，3H)，1.80-2.05(m，4H)，2.70(s，3H)，3.40(quin.，1H)，4.30(t，2H)，7.05-7.20(假quar，2H)，7.50(td，1H)，8.20(dd，1H)，10.40(s，1H)。實施例24A2-(2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由10.95g(45mmol)2-(2-乙基)-辛?；被?實施例8A)和9.66g(45mmol)2-丙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜進行產物的純化，用二氯甲烷/甲醇60∶1作為流動相.產量3.7g(20％)，黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)0.75-0.9(m，6H)；1.15(t，3h)；1.1-1.35(m，8H)；1.75-2.1(m，6h)；2.7(s，3H)；3.4(quin，1H)；4.2(t，2H)；7.05-7.2(假quar，2H)；7.5(td，1H)，8.2(dd，1H)；10.2(寬峰，1H)。實施例25A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由19.9g(100mmol)2-環(huán)戊烷甲?；被?實施例9A)和20g(100mmol)乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇50∶1洗脫。產量7.1g(20.9％)1H-NMR(200MHz，CD3OD).45(t，3H)；1.65-1.80(m，2H)；1.80-2.00(m，4H)；2.05-2.20(m，2H)；2.60(s，3H)；3.65(quin.，1H)；4.20(quar，2H)；7.10(t，1H)；7.15(d，1H)；7.50(t，1H)；7.70(d，1H)。實施例26A2-(2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由8.33g(45.0mmol)2-環(huán)戊烷甲?；被?實施例9A)和9.65g(45.0mmol)2-丙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例15A)進行制備。經硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇50∶1作為流動相。產物用乙酸乙酯/石油醚結晶。產量1.82g(理論量的11.5％)白色固體1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.15(t，3H)，1.70(m，2H)，1.95(m，4H)，2.15(m，2H)，2.65(s，3H)，3.65(quin.，1H)，4.15(t，2H)，7.05(d，1H)，7.10(t，1H)，7.50(td，1H)，8.20(dd，1H)。實施例27A2-(2-乙氧基苯基)-5-乙基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由8.77g(44mmol)2-環(huán)戊烷甲?；被∷?實施例10A)和8.83g(44mmol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。產物經硅膠色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4)作為流動相。產量0.355g(6.7％)，白色固體1H-NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；1.57(t，3H)；1.94(m，8H)；3.03(quar，2H)；3.64(quin，1H)；4.27(quar，2H)，7.06 8d，1H)；7.12(t，1H)；7.50(t，1H)；8.16(dd，1H)；9.91(s，1H)。實施例28A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-環(huán)庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由14.9g(70mmol)2-環(huán)庚烷甲?；被?實施例11A)和14g(70mmol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13)進行制備。產物經硅膠色譜進行純化，先用二氯甲烷/甲醇10∶1，然后用50∶1作為流動相。產量5.35g(20.9％)1H-NMR(CD3OD)1.45(t，3H)；1.6-2.0(m，10H)；2.1-2.2(m，2H)；2.7(s，3H)；3.65(quin.，1H)；4.2(quar.，2H)；7.1(t，1H)；7.2(d，1H)；7.6(td，1H)；7.75(dd，1H)。實施例29A2-(2-乙氧基苯基)-5-乙基-7-環(huán)庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例16A的步驟由1.02g(4.5mmol)2-環(huán)庚烷甲酰基氨基丁酸(實施例12A)和0.98g(4.9mmol)2-乙氧基芐脒鹽酸鹽(實施例13A)進行制備。經硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1洗脫。產量0.391mg(14％)1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.21(t，3H，CH3)，1.30(t，3H，CH3)，1.40-2.01(m，12H，CH2)，2.86(g，2H，CH2)，3.32(m，1H，CH)，4.10(g，2H，CH2)，7.05(t，1H)，7.15(d，1H)，7.51(m，2H)，11.50(bs，1H，NH)。實施例30A4-芐基氧基-2-溴苯酚 按照文獻(J.C.S Perkin 1，1981，2123)將183g 4-芐基氧基苯酚(914mmol)溴化。用石油醚(含5％乙醚)重結晶后得到無色固體產物。產量189g(理論量的74.1％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝296/298(M+18)(100)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.96(s，2H)；5.19(s，1H)；6.70-6.95(m，2H)；7.10(d，1H)；7.39-7.45(m，5H)。實施例31A5-芐基氧基-2-乙氧基溴苯 先將186.18g 4-芐基氧基-2-溴苯酚(667mmol)(實施例30A)和碳酸鉀(276.56g，2mol)加入2l丙酮中。滴加74.7ml溴乙烷(1mol)，并將混合物攪拌回流24h。過濾混合物并濃縮。將所得油狀油狀物溶于1200ml乙醇中，強烈攪拌下通過加入900ml水將產物結晶。抽濾出產物，在高真空下干燥淺米色晶體。產量178.9g(理論量的95.1％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝326/328(M+18)(100)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.45(t，3H)；4.05(q，2H)；4.98(s，2H)，6.79-6.90(m，2H)；7.18-7.46(m，6H)。實施例32A5-芐基氧基-2-乙氧基芐腈
向57.14g氰化銅(638mmol)中加入178.17g5-芐基氧基-2-乙氧基溴苯(580mmol)(實施例31A)，通過振搖混合兩種組分。加入65ml無水吡啶，將混合物加熱至160℃，混合物熔化并形成均勻的溶液。將溶液在160℃下攪拌6h。在冷卻至約100℃后加入甲苯并攪拌至反應混合物冷卻，經硅藻土過濾并用甲苯洗滌數次，然后用稀氨水溶液洗滌濾液直至水相不再呈藍色。用飽和的氯化鈉溶液洗滌所述混合物、干燥并濃縮。所得殘余物用500ml乙醇重結晶，通過加入100ml水使之完全結晶，抽濾并用石油醚洗滌結晶多次，在45℃下減壓干燥帶褐色的晶體。產量140.4g(理論量的92.5％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)271(M+18)(100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.45(t，3H)，4.08(q，2H)；5.01(s，2H)；6.85-6.90(1H)；7.10-7.18(2H)，7.31-7.42(m，5H)。實施例33A3-芐基氧基-6-乙氧基芐脒鹽酸鹽 將46.46g氯化銨(868.5mol)懸浮于650ml甲苯并冷卻至0-5℃，滴加三甲基鋁的2M己烷溶液(445ml，888.3mmol)并隨后在室溫下攪拌如此長時間直至停止生成氣體。加入5-芐基氧基-2-乙氧基芐腈(100g，394.8mmol)(實施例32A)并在80℃下攪拌過夜。在冰冷卻下，將該冷卻的混合物加到200g硅膠和2l二氯甲烷的懸浮液中并攪拌30min，抽濾并用甲醇洗滌，合并有機相并濃縮，所得殘余物用二氯甲烷/甲醇9∶1的混合物研制，過濾并用旋轉蒸發(fā)濃縮，然后用乙醚研制并抽濾出無色固體。產量59.4g(理論量的49％)1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)δ＝1.32(t，3H)；4.09(q，2H)；5.15(s，2H)；7.10-7.49(m，8H)；9.1-9.5(m，3)。實施例34A2-[5-(芐基氧基)-2-乙氧基苯基]-7-環(huán)戊基-5-甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 將4.07g2-環(huán)戊烷甲?；被?22mmol)(實施例9A)加到22ml無水四氫呋喃和5.3ml吡啶(66mmol)中，加入0.13g 4-DMAP并加熱該混合物至回流。慢慢滴加乙基草酰氯(6.7ml，44mmol)并加熱所得懸浮液回流2小時，然后冷卻后用乙酸乙酯稀釋并過濾，水相用1N鹽酸(2x)、飽和的碳酸氫鈉溶液(2x)和飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，在高真空下干燥后得到黃色油狀物，將其溶于13ml乙醇并加到按下述制備的溶液中將3.37g 3-芐基氧基-6-乙氧基芐脒鹽酸鹽(11mmol)(實施例33A)加到13ml乙醇中，冷卻至0℃并滴加1.13g水合肼(16.5mmol)。將該混合物溫熱至約40℃并攪拌10min。
在所述乙醇溶液加完后在70℃攪拌該混合物3.5h，濃縮并在高真空下干燥后，將所得黃色泡沫狀物溶于100ml 1，2-二氯乙烷中，加入2ml三氯氧磷并加熱回流1.5h。冷卻后用二氯甲烷稀釋并用飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥有機相并濃縮，將所得深色殘余物與乙酸乙酯混合并在加入石油醚后生成沉淀，過濾后濃縮濾液并將殘余物進行色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯3∶2)，該產物用乙酸乙酯/石油醚重結晶。產量632mg(理論量的12.9％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝445(M+H)(100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.55(t，3H)；1.20-2.21(m，8H)；2.55(s，3H)；3.61(qui，1H)；4.21(q，2H)；5.12(s，2H)；6.98(d，1H)；7.11(dd，1H)；7.32-7.50(m，5H)；7.78(d，1H)；10.10(s，1H)。實施例35A 將611mg得自實施例34A的化合物(1.37mmol)懸浮于13ml乙醇中，加入13ml乙醚和數滴乙酸(沒有完全溶解)。在氬氣氛下向該懸浮液中加入200mg 10％ Pd/C，用氫氣吹掃該懸浮液數次，然后在H2-氣氛(1atm)下劇烈攪拌2h，然后經Celite過濾，濃縮濾液，在高真空下干燥并用乙醚/石油醚處理殘余物過濾和在高真空下干燥。產量395mg(理論量的81.5％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝355(M+H)(100)。實施例36A乙氧基-5-羥基芐腈 將40.02g 5-芐基氧基-2-乙氧基芐腈(158mmol)(實施例32A)和5％Pd/C(4.0g)加到11甲醇中，然后在氫氣氛(1atm)下氫化約4h，經硅藻土過濾，蒸發(fā)和減壓下干燥得結晶殘余物。產量25.5g(理論量的99.6％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.43(t，3H)；4.05(q，2H)，6.75-6.88(m，1H)；7.0-7.07(m，2H)。實施例37A5-烯丙基氧基-2-乙氧基芐腈 先將25g 2-乙氧基-5-羥基芐腈(153.2mmol)(實施例36A)和碳酸鉀(63.52g，459.6mmol)加到750ml丙酮中，然后加入19.9ml烯丙基溴(229.8mmol)并在回流下攪拌過夜。過濾并濃縮得到可流動的橙色油狀物。產量31g(理論量的99.6％)1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.45(t，3H)；4.10(q，2H)；5.28-5.95(m，2H)；5.92-6.11(m，1H)；6.85-6.92(m，1H)；7.06-7.13(m，2H)。實施例38A3-烯丙基氧基-6-乙氧基芐脒鹽酸鹽
將17.95g氯化銨(335.56mmol)懸浮于甲苯中并冷卻至0-5℃，滴加三甲基鋁(2M的己烷溶液，172ml，343.2mmol)，然后在室溫下攪拌混合物直到停止生成氣體。然后加入5-烯丙基氧基-2-乙氧基芐腈(31g，152.5mmol)(實施例37A)并在80℃下攪拌過夜。然后將冷卻的混合物加到100g硅膠和1l二氯甲烷的混合物中并攪拌30min。抽濾，濾餅用甲醇洗滌2次并濃縮濾液。將所得殘余物與二氯甲烷/甲醇9∶1一起攪拌，過濾并用旋轉蒸發(fā)濃縮，殘余物為紅棕色半結晶狀物質。用丙酮處理并過濾后得到10g無色固體。用旋轉蒸發(fā)濃縮母液后得到21g粘稠的紅色油狀物，將其溶解在少量二氯甲烷，向溶液中加入少量產物作為晶種并過夜放置，抽濾并用少量丙酮洗滌得到另外6g固體。產量16g(理論量的38.6％)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝221(M-Cl)(100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.32(t，3H)；4.08(q，2H)；4.60(d，2H)；5.35-5.97(m，2H)；5.94-6.15(m，1H)；7.13-7.22(m，3H)；9.2/9.35(2xs，zus.4H)。實施例39A2-[5-(烯丙基氧基)-2-乙氧基苯基]-7-環(huán)戊基-5-甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 將14.82g 2-環(huán)戊烷甲酰氨基丙酸(實施例9A)(80mmol)加到80無水四氫呋喃和19.4ml吡啶(240mmol)中，加入0.49g 4-DMAP并加熱混合物至回流，慢慢滴加乙基草酰氯(17.9ml，160mmol)并在回流下加熱所得懸浮液2小時。將該混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取三次，干燥萃取液并用旋轉蒸發(fā)濃縮，用甲醇處理所得油狀物殘余物，加入碳酸氫鈉并加熱回流2.5小時，冷卻后過濾，將濾液加到按下述制備的溶液中在冰冷卻下先將15g 3-烯丙基氧基-6-乙氧基芐脒鹽酸鹽(58.4mmol)(實施例38A)加到乙醇中，在10min滴加水合肼(3.07g，61.3mmol)，然后在室溫下再攪拌30min。
在70℃下4h后進行濃縮并將殘余物與80ml 1，2-二氯乙烷混合，加入10ml三氯氧磷并在回流下攪拌1h。用二氯甲烷稀釋該混合物并用碳酸氫鈉調至中性，再次用水洗滌，然后干燥并用旋轉蒸發(fā)濃縮。所得粗產物經閃式硅膠色譜預純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1洗脫，所得油狀殘余物用乙醚結晶。用環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1再次結晶后得到3.34g固體。將母液用旋轉蒸發(fā)濃縮并用二氯甲烷/丙酮95∶5進行色譜純化，又得到2.9g產物。產量6.24g(理論量的27.1％)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝395(M+H)(100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.56(t，3H)；1.69-2.21(m，8H)；2.65(s，3H)；3.65(qui，1H)；4.21(q，2H)；4.59(dd，2H)；5.30-5.51(m，2H)；5.99-6.28(m，1H)；6.95-7.09(m，2H)；7.75(d，1H)；10.10(s，1H)。實施例40A7-環(huán)戊基-2-[2-乙氧基-5-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基]-5-甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
將4.26g(10.8mmol)得自實施例39A的化合物溶解在二氯甲烷中，加入間氯過苯甲酸(7.64g，工業(yè)級，約50％，22.1mmol)并在室溫下攪拌7h。過濾，用二氯甲烷洗滌，然后用硫代亞硫酸鹽溶液洗滌和用碳酸氫鈉溶液洗滌三次，干燥和蒸發(fā)，經閃式色譜純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷6∶4洗脫后得到1.6g原料LMP45-1和460mg產物。產量460mg(理論量的9.3％)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝411(M+H)(100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.55(t，3H)；1.68-2.21(m，8H)；2.67(s，3H)；2.80(dd，1H)；2.95(t，1H)；3.38-3.41(m，1H)；3.67(qui，1H)；3.98(dd，1H)；4.12-4.32(m，3H)；6.92-7.13(m，2H)；7.78(d，1H)。實施例41A2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 經冰-丙酮浴將48.6ml三氟乙酸(TFE)和12.1ml 70％的硝酸冷至-10℃并滴加3.0g(8.86mmol)得自實施例25A的化合物溶解在7mlTFE中的溶液，并在0℃下攪拌該混合物20小時。攪拌下將該反應液倒入400ml冰水和200ml二氯甲烷中并用約200ml飽和的碳酸氫鈉溶液中和。分出水層，用二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有機相并濃縮，殘余物用硅膠色譜純化，用加有乙酸乙酯的甲苯梯度11-60％洗脫。產量2.56g(理論量的75.5％)1H-NMR(200MHz，DMSO)1.37(t，3H)，1.58-2.00(m，8H)，2.49(s，3H)，3.50(quin，1H)，4.26(quar，2H)，7.39(d，1H)，8.39-8.47(m，2H)，11.77(s，1H)。實施例42A2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在H2-氣氛和288mg Pd/C(10％)存在下，將2.56g(6.68mmol)得自實施例41A的化合物在86ml乙醇和86ml四氫呋喃中攪拌20小時。經30ml硅膠抽濾該反應液，用乙醇/四氫呋喃洗滌、濃縮并在高真空下過夜干燥。粗產物經500ml硅膠進行色譜純化，用甲苯和乙酸乙酯梯度洗脫。產量2.1g(理論量的92.8％)1H-NMR(200MHz，DMSO)1.25(t，3H)，1.58-2.0(m，8H)，2.48(s，3H)，3.41-3.58(quin，1H)，3.97(quar，2H)，4.92(s，2H)，6.69-6.90(dd和d，3H)，11.34(s，1H)。實施例43A2-(5-硝基-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例41A的步驟在160ml三氟乙酸和40ml 70％的硝酸中硝化10.0g(28.4mmol)得自實施例26A的化合物。產物的純化通過經硅膠色譜進行，用加有乙酸乙酯的甲苯梯度洗脫。產量5.15g(理論量的45.7％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.60-1.93(m，8H)，1.93-2.10(m，2H)，2.50(s，3H)，3.50(quin，1H)，4.17(t，2H)，7.40(dd，1H)，8.38-8.46(m，2H)，11.62(s，1H)。實施例44A2-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例42A的操作步驟，用1.11g10％Pd/C在四氫呋喃/乙醇(1∶1)中氫化5.13g(12.96mmol)得自實施例43A的化合物，產物經硅膠色譜純化，用甲苯和乙酸乙酯梯度洗脫。產量4.39g(理論量的92.1％)1H-NMR(200MHz，DMSO)0.91(t，3H)，1.57-2.00(mm，10H)，2.45(s，3H)，3.41-3.58(quin，1H)，3.88(t，2H)，4.93(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，11.30(s，1H)。實施例45A2-(2-乙氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例41A的操作步驟，在27ml三氟乙酸和6.6ml70％的硝酸中硝化1.5g(4.80mmol)得自實施例16A的化合物。產量1.73g(理論量的83.7％)MS(ESI)358(M+H)，HPLC(分析)83.0％RT5.86min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm，DCRf＝0.43(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。實施例46A2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
類似于實施例42A的操作步驟，1.72g(4.63mmol)得自實施例45A的化合物在150ml乙醇中用200mg 10％ Pd/C氫化。產量862mg(理論量的56.9％)1H-NMR(200MHz，DMSO)0.92(t，3H)，1.25(t，3H)，1.64-1.82(六重峰，2H)，2.50(s，3H)，2.82(t，2H)，3.90-4.01(quar，2H)，4.93(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，11.35(s，1H)；MS(DCI)354(M+H)，DCRf＝0.33(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶9)。實施例47A2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-(1-乙基丙基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例41A的操作步驟，將2.0g(5.88mmol)得自實施例18A的化合物在33ml三氟乙酸和8.3ml70％濃度的硝酸中硝化。產物經1000ml硅膠色譜純化，用甲苯和乙酸乙酯梯度洗脫。產量1.84g(理論量的81.3％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.73(t，6H)，1.16(t，3H)，1.61-1.82(m，4H)，2.50(s，3H)，3.01-3.18(m，1H)，4.00(quar，2H)，7.49(t，1H)，7.91(dd，1H)，8.12(dd，1H)，12.92(s，1H)。實施例48A2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(1-乙基丙基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例42A的操作步驟，將1.84g(4.77mmol)得自實施例47A的化合物在150g乙醇中用200mg10％Pd/C氫化。產量1.57g(理論量的92.4％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.75(t，6H)，1.24(t，3H)，1.66-1.84(m，4H)，2.50(s，3H)，3.11(quin，1H)，3.98(quar，2H)，4.93(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.90(d，1H)，11.33(s，1H)。實施例49A2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例41A的操作步驟，將3.0g(7.57mmol)得自實施例23A的化合物在42.5ml三氟乙酸和10.7ml70％濃度的硝酸中硝化。產物經500ml硅色譜膠純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯從95∶5至40∶60梯度洗脫。產量1.95g(理論量的58.4％)。DCRf＝0.65(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝2∶8)。實施例50A2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例42A的操作步驟，將1.95g(4.42mmol)得自實施例49A的化合物在120g乙醇中用200mg10％Pd/C氫化。經400ml硅膠色譜純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯從90∶10至40∶60梯度洗脫得到1.26g(理論量的69.4％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.70-0.83(m，6H)，1.11-1.80(m，12H)，1.62-1.81(m，3H)，2.50(s，3H)，3.11-3.25(quin，1H)，3.97(quar，2H)，4.95(s，2H)，6.70-6.80(m，2H)，6.90(d，1H)，11.35(s，1H)。實施例51A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-甲基-7-正丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將1.50g(4.8mmol)得自實施例16A的化合物和0.43g(4.8mmol)低聚甲醛在25ml濃HCl中的懸浮液在120℃加熱2h。將反應混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取2次然后用CH2Cl2萃取2次。CH2Cl2相用MgSO4干燥并減壓濃縮得到1.22g(70.4％)目的產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝361[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.94(t，3H，CH3)；1.32(t，3H，CH3)；1.82(g，2H，CH2)；2.61(s，3H，CH3)；3.02(t，2H，CH2)；4.12(g，2H，CH2)；4.81(s，2H，CH2)；7.21(d，1H)；7.57-7.65(m，2H)；12.22(bs，1H，NH)。實施例52A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-乙基-7-正丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例51A的步驟，由1g(3.06mmol)得自實施例17A的化合物和276mg(3.06mmol)低聚甲醛進行制備。產量732mg(59.6％)。實施例53A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-甲基-7-(1，1-二甲基丁基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例51A的步驟，由1.5g(4.2mmol)得自實施例19A的化合物和380mg(4.2mmol)低聚甲醛進行制備。產量850mg(49.8％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)0.83(t，3H)，1.05-1.2(m，2H)；1.55(s，6H)；1.6(t，3H)；1.95-2.1(m，2H)；2.65(s，3H)；4.3(quar，2H)；4.62(s，2H)；7.05(d，1H)；7.53(dd，1H)；8.12(d，1H)；9.9(s，1H)。實施例54A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-乙基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f] [1，2，4]-三嗪-4-酮 將1.0g(2.8mmol)得自實施例27A的化合物和256mg(2.8mmol)低聚甲醛在20ml濃HCl懸浮液中于120℃加熱2h，對此形成一均勻溶液。將該溶液倒入冰水中，用CH2Cl2萃取兩次，有機相用MgSO4干燥和減壓濃縮。用CH2Cl2/乙醚重結晶得到314mg(27.6％)目的產物。通過濃縮母液得到另外806mg(70.9％)產物。MS(EI)m/z(％)＝400[M+](28)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.50(t，3H，CH3)，1.61(t，3H，CH3)，1.62-2.45(m，8H，4x CH2)，3.33(t，2H，CH2)，3.91(m，1H，CH)，4.28(g，2H，CH2O)，4.61(s，2H，CH2)，7.10(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.15(d，1H)，10.51(bs，1H，NH)。實施例55A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-甲基-7-環(huán)庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將600mg(1.6mmol)得自實施例28A的化合物和147mg(1.6mmol)低聚甲醛在10ml濃HCl中的懸浮液于120℃總共加熱4h，在這其中將泡沫反應產物從冷凝器中沖下。將該混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取兩次，有機相用MgSO4干燥，濃縮后用乙醚研制殘余物并過濾沉淀的產物，得到558mg產物和原料9∶1的混合物，通過濃縮母液又得到189mg(26.5％)產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝415[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.30(t，3H，CH3)，1.45-2.15(m，12H，6x CH2)，2.60(s，3H，CH3)，3.45(m，1H，CH)，4.13(g，2H，CH2)，4.82(s，2H，CH2)，7.19(dd，1H)，7.62(m，2H)，12.18(bs，1H，NH)。實施例56A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-乙基-7-環(huán)庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例51A，將100mg(0.26mmol)得自實施例29A的化合物在2ml濃HCl中與23.7mg(0.26mmol)低聚甲醛于120℃加熱2h，色譜純化(梯度CH2Cl2MeOH＝1---＞50∶1)得到60.8mg(53.9％)目的產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝429[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.32(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.60-2.08(m，12H，6x CH2)，3.02(g，2H，CH2)，3.44(m，1H，CH)，4.26(g，2H，CH2O)，4.63(s，2H，CH2)，7.06(d，1H)，7.54(dd，1H)，8.16(d，1H)，9.84(bs，1H，NH)。實施例57A2-[5-(2-溴乙?；?-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 向冷卻至0℃的4g(12.8mmol)得自實施例16A的化合物在80mlCH2Cl2的溶液中首先滴加5.17g(25.6mmol)溴乙酰基溴，然后分批加入5.12g(38.4mmol)AlCl3。將該混合物溫熱至室溫并攪拌30Min，然后加熱回流2h。將該反應混合物倒入冰水中并用CH2Cl2萃取一次，有機相用飽和NaCl溶液洗滌并用MgSO4干燥，減壓濃縮后用乙醚研制并抽濾出產物，得到6.2g(＞95％)目的產物，為苯甲酰甲基溴和苯甲酰甲基氯。MS(ESI)m/z＝435[M(Br)+H](100)，389[M(Cl)+H](85)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.94(t，3H，CH3)，1.32(t，3H，CH3)，1.78(m，2H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，3.03(t，2H，CH2)，4.25(g，2H，CH2)，4.89(s，2H，CH2-Br)，5.18(s，2H，CH2-Cl)，7.34(d，1H)，8.07-8.25(m，2H)，12.40(bs，1H，NH)。實施例58A2-[5-(2-溴乙酰基)-2-乙氧基苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 向冷卻至0℃的1g(3.1mmol)得自實施例17A的化合物在80mlCH2Cl2中的溶液中滴加1.2g(6.1mmol)溴乙酰基溴并分批加入1.2g(9.1mmol)AlCl3。將該混合物溫熱至室溫(30Min.)，然后加熱回流2h并小心地將該反應混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥并在減壓下濃縮，殘余物用乙醚研制，得到1.33g(根據LC-MS＝33％)目的產物，其不經進一步純化進一步反應。MS(ESI)m/z(％)＝447[M+H](100)。實施例59A2-[5-(2-溴乙酰基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 類似于實施例57A的化合物由1g(2.95mmol)得自實施例25A的化合物和1.19g(5.9mmol)溴乙?；逶?.18g(8.86mmol)三氯化鋁存在下得到目的化合物。熔點186℃(乙酸乙酯/乙醚)產量770mg(57％)。實施例60A2-[5-(2-溴乙?；?-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-環(huán)庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 類似于實施例57A，將1.36g(3.7mmol)得自實施例28A的化合物與1.5g(7.4mmol)溴乙?；搴?.48g(1.1mmol)三氯化鋁反應，用乙醚研制得到1.2g(66.3％)目的產物。MS(DCI/NH3)m/z(％)＝487[M+H](27％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.63(t，3H，CH3)，1.75(bs，6H)，1.89-2.42(m，6H)，2.94(s，3H，CH3)，3.75(m，1H，CH)，4.37(s，2H，CH2-Br)，4.43(g，2H，CH2)，4.63(s，2H，CH2Cl)，7.23(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，10.38(bs，1H，NH)?；钚曰衔锏闹苽鋵嵤├?2-[2-乙氧基-5-(4-嗎啉基-磺酰氨基)-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將250mg(0.71mmol)實施例42A的氨基化合物溶于10g二氯甲烷中并冷卻至0℃，在氬氣氛下加入溶于5g二氯甲烷中的525mg(2.83mmol)嗎啉-N-磺酰氯。無需冷卻下將混合物攪拌30分鐘，然后滴加336mg(4.24mmol)分析純的吡啶。30分鐘后，再滴加3.4ml吡啶并在室溫下攪拌混合物過夜。將反應溶液于40℃減壓濃縮，溶液顏色因此變?yōu)樯罴t色。加入少許碳酸氫鈉溶液，將混合物與20ml氯化銨溶液一起攪拌約10分鐘，然后用乙酸乙酯萃取4次，干燥萃取液并濃縮。將紅色油狀物溶解于10ml甲苯中，加到100ml硅膠上，用甲苯/乙酸乙酯從80∶20至20∶80梯度洗脫進行色譜純化。合并目的級分、濃縮并減壓干燥。產量211mg(理論量的59.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.31(t，3H)，1.55-2.10(m，8H)，2.48(s，3H)，3.10(m，4H)，3.41-3.51(quin.，1H)，3.55(m，4H)，4.09(quar，2H)，7.10-7.26(m，2H)，7.38(dd，1H)，9.90(s，1H)，11.51(s，1H)；HPLC(分析)99.9％RT3.62min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。
下列化合物類似于實施例1的步驟進行制備(實施例2-實施例12)實施例22-[2-乙氧基-5-(4-甲磺?；被?-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.42mmol)得自實施例42A的化合物與72.9mg(0.64mmol)甲磺酰氯反應。產量172mg(理論量的93.9％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.30(t，3H)，1.59-2.03(m，8H)，2.47(s，3H)，2.97(s，3H)，3.47(quin.，1H)，3.99-4.14(m，2H)，7.17(d，1H)，7.33-7.40(dd，2H)。實施例32-[2-乙氧基-5-(4-異丙基磺?；被?-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.28mmol)得自實施例42A的化合物與60.5mg(0.42mmol)異丙基磺酰基氯反應。產量112mg(理論量的86.1％)。MS(DCI)460(M+H)。HPLC(分析)81.6％RT5.85min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm，DCRf＝0.55(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝2∶8)。實施例42-[5-(4-N，N-二甲基氨磺酰氨基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.28mmol)得自實施例42A的化合物與183mg(1.27mmol)N，N-二甲基氨磺酰氯和0.30ml(3.71mmol)吡啶一起攪拌2天。產量90.8mg(理論量的69.7％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)1.30(t，3H)，1.59-2.07(m，8H)，2.47(s，3H)，2.70(s，6H)，3.45(quin.，1H)，4.07(quar，2H)，7.10(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.39(d，1H)；MS(DCI)461(M+H)。實施例52-[2-乙氧基-5-(苯并呋喃-4-磺?；被?-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 120mg(0.34mmol)得自實施例42A的化合物與111mg(0.509mmol)苯并呋喃-4-磺?；群?.17ml(2.10mmol)吡啶反應。產量109mg(理論量的60.1％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.10(t，3H)，1.63-2.05(m，8H)，2.45(s，3H)，3.39(quin.，1H)，4.00(quar，2H)，7.04(d，1H)，7.12-7.28(m，2H)，7.70(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.38(d，1H)，10.84(s，1H)，11.39(s，1H)；MS(DCI)536(M+H)。實施例62-[5-(4-正丁氧基苯磺酰基氨基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.424mmol)得自實施例42A的化合物與186mg(0.747mmol)4-(正丁氧基)-苯磺?；群?.34g(4.30mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應。產量99.5mg(理論量的41.4％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.92(t，3H)，1.25(t，3H)，1.40(六重峰，2H)，1.60-2.05(m，10H)，2.45(s，3H)，3.43(quin.，1H)，4.00(m，4H)，7.03(dd，3H)，7.15-7.28(m，2H)，7.67(d，2H)，10.03(s，1H)，11.43(s，1H)；MS(ESI)566(M+H)。實施例72-[5-雙(N，N-4-丁氧基苯-磺酰基)氨基-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在實施例6中，分離得到63.3mg(理論量的19.2％)雙衍生物作為副產物。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，6H)，1.30-1.52(m，8H)，1.65-2.03(m，11H)，2.47(s，3H)，3.47(quin.，1H)，4.04-4.21(m，6H)，7.06-7.25(m，7H)，7.72(d，4H)，11.54(s，1H)；MS(ESI)778(M+H)。實施例82-[2-乙氧基-5-(1-甲基咪唑-4-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.424mmol)得實施例42A自的化合物與307mg(1.70mmol)1-甲基咪唑-4-磺?；群?.34ml(4.24mmol)吡啶在5ml四氫呋喃中反應。產量155mg(理論量的73.8％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.27(t，3H)，1.55-2.10(m，8H)，2.47(s，3H)，3.47(quint.，1H)，3.65(s，3H)，4.02(quar，2H)，7.05(d，1H)，7.30(dd，2H)，7.75(dd，2H)，10.13(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(ESI)498(M+H)。實施例92-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 120mg(0.34mmol)得自實施例42A的化合物與319mg(1.36mmol)4-甲基-1-哌嗪磺?；仍?ml(98.9mmol)吡啶中反應過夜。產量25.8mg(理論量的14.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)1.56(t，3H)，1.65-2.20(m，9H)，2.27(s，3H)，2.42(t，4H)，2.62(s，3H)，3.30(t，4H)，3.62(quin，1H)，4.22(quar，2H)，7.02(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.97(d，1H)，10.00(s，1H)；MS(ESI)516(M+H)。實施例102-[5-(6-氯咪唑并(2.1-b)-噻唑-5-磺?；被?-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 149mg(0.42mmol)得自實施例42A的化合物與328mg(1.28mmol)6-氯咪唑并(2.1-b)-噻唑-5-磺?；群?.68ml(8.41mmol)吡啶在四氫呋喃中先在室溫然后在50℃下反應。產量9.6mg(理論量的4.0％)。MS(ESI)574(M+H)，DCRf＝0.54(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。實施例112-[5-(4-羧基苯-磺酰基氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.283mmol)得實施例42A自的化合物與187mg(0.849mmol)4-氯磺?；郊姿岷?24mg(2.83mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應過夜。產量131mg(理論量的85.9％)。MS(DCI/NH3)538(M+H)，HPLC(分析)89.6％RT5.66min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm；DCRf＝0.30(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶8)。實施例122-[5-(3-羧基苯磺酰氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.283mmol)得自實施例42A的化合物與187mg(0.849mmol)3-氯磺?；郊姿岷?24mg(2.829mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應過夜。產量110mg(理論量的72.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.25(t，3H)，1.57-2.08(m，8H)，2.47(s，3H)，3.37(m，1H)，4.02(quar，2H)，7.09(d，1H)，7.17(m，2H)，7.70(t，1H)，7.92(d，1H)，8.15(d，1H)，8.31(s，1H)，10.30(s，1H)，11.42(s，1H)，13.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)538(M+H)，實施例132-(5-甲基磺?；被?2-丙氧基-苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
在冰冷卻下向300mg(0.816mmol)得自實施例44A的氨基化合物的10ml二氯甲烷中加入646mg(8.16mmol)吡啶并在攪拌15分鐘后滴加140mg(1.23mmol)甲磺酰氯。在室溫下攪拌2.5小時后，向反應混合物中攪拌加入60ml二氯甲烷、30ml水和20ml NH4Cl溶液。分離有機相，水相用二氯甲烷反復萃取，合并有機相，用飽和的NaCl溶液洗滌、干燥并濃縮。經100ml硅膠色譜純化，用二氯甲烷和甲醇作為溶劑梯度洗脫得到315mg(理論量的86.7％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.91(t，3H)，1.58-2.09(m，10H)，2.44(s，3H)，2.98(s，3H)，3.49(quin，1H)，4.00(t，2H)，7.18(d，1H)，7.35(dd，2H)，9.62(s，1H)，11.50(s，1H)；MS(ESI)446(M+H)，DCRf＝0.30(甲苯∶乙酸乙酯＝6∶4)。下列化合物類似于實施例19的步驟進行制備(實施例14至實施例24)實施例142-[2-丙氧基-5-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 120mg(0.327mmol)得自實施例44A的化合物與120mg(0.49mmol)3-(三氟甲基)-苯磺酰氯和0.28ml(3.27mmol)吡啶在5ml四氫呋喃中反應過夜。產量128mg(理論量的68.3％)。1H-NMR(400MHz，DMSO)0.90(t，3H)，1.65(m，4H)，1.80(m，4H)，1.95(m，2H)，2.45(s，3H)，3.43(quin，1H)，3.93(t，2H)，7.06(d，1H)，7.12-7.26(m，2H)，7.82(t，1H)，7.98(t，1H)，8.03(d，2H)，10.36(s，1H)，11.37(s，1H)；MS(DCI/NH3)576(M+H)。實施例152-[5-(3-氯丙磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-][1，2，4]-三嗪-4-酮 368mg(1.0mmol)得自實施例44A的化合物與266mg(1.5mmol)3-氯丙磺酰氯和0.81ml(10.0mmol)吡啶在12ml二氯甲烷中反應3小時。產量508mg(理論量的85.7％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.92(t，3H)，1.55-2.22(m，12H)，2.47(s，3H)，3.20(t，2H)，3.47(quin，1H)，3.75(t，2H)，3.97(t，2H)，7.18(d，1H)，7.39(dd，2H)，9.80(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(ESI)508(M+H)。實施例162-[5-(對硝基苯磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物與136mg(0.612mmol)對硝基苯磺酰氯和0.33ml(4.08mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應過夜。產量205mg(理論量的91.1％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.90(t，3H)，1.57-2.02(m，10H)，2.45(s，3H)，3.40(quin，1H)，3.92(t，2H)，7.08(d，1H)，7.23(t，2H)，7.97(d，2H)，8.38(d，2H)，10.52(s，1H)，11.43(s，1H)；MS(DCI/NH3)553(M+H)。實施例172-[5-(喹啉-8-磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物與221mg(0.96mmol)喹啉-8-磺酰氯和0.33ml(4.08mmol)吡啶在8ml四氫呋喃中反應過夜。產量180mg(理論量的79.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.85(t，3H)，1.50-2.03(m，10H)，2.43(s，3H)，3.30(m，1H)，3.82(t，2H)，6.93(d，1H)，7.17(m，2H)，7.63-7.77(m，2H)，8.30(m，2H)，8.53(dd，1H)，9.17(dd，1H)，9.90-10.17(bs，1H)，11.17-11.43(bs，1H)；MS559(M+H)。實施例182-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物與143mg(0.612mmol)4-叔丁基苯磺酰氯和0.33ml(4.08mmol)吡啶在8ml四氫呋喃中反應1小時。產量203mg(理論量的88.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.91(t，3H)，1.25(s，9H)，1.55-2.12(m，10H)，2.47(s，3H)，3.45(quint.，1H)，3.93(t，2H)，7.07(d，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.57(d，2H)，7.70(d，2H)，10.25(bs，1H)，1.41(bs，1H)；MS(DCI/NH3)564(M+H)。實施例192-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基-磺酰基氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物用576mg(2.45mmol)4-甲基-1-哌嗪磺?；仍?.6ml(81.6mmol)吡啶中處理3.5小時。產量106mg(理論量的48.8％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.53-2.10(m，10H)，2.17(s，3H)，2.27(s，4H)，2.47(s，3H)，3.08(s，4H)，3.48(quin，1H)，3.97(t，2H)，7.13(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.40(d，1H)，9.87(s，1H)，11.48(s，1H)；MS(ESI)530(M+H)。實施例202-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基-磺?；被?-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮-二鹽酸鹽
將62.9mg(0.119mmol)得自實施例19的化合物溶于5ml二氯甲烷中并通過一個小玻璃漏斗過濾，并用1ml二氯甲烷洗滌。向濾液中滴加1ml1M的HCl乙醚溶液得到稍粘的沉淀，該沉淀經攪拌和刮痕后結晶。在15ml乙醚中攪拌15分鐘后抽濾出結晶產物，用乙醚洗滌并在高真空下干燥。產量36.3mg(理論量的50.2％)。MS(ESI)對游離堿而言530(M+H)，HPLC(分析)97.4％RT4.70min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例212-[5-(2，5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物與308mg(1.224mmol)2，5-二氯噻吩-3-磺?；群?.33ml(4.08mmol)吡啶在四氫呋喃中反應4小時。產量66.1mg(理論量的27.8％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.58-2.10(m，10H)，2.45(s，3H)，3.47(quin，1H)，3.97(t，2H)，7.12(d，1H)，7.22-7.31(m，3H)，10.57(s，1H)，11.48(s，1H)；MS(ESI)582(M+H)。實施例222-[2-丙氧基-5-(4，4，4-三氟-1-丁烷磺?；被?-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物與183mg(0.87mmol)4，4，4-三氟-1-丁烷磺酰氯和484mg(6.12mmol)吡啶在8ml四氫呋喃中反應3小時。產量33.5mg(理論量的15.2％)。MS(DCI/NH3)542(M+H)。HPLC(分析)97.5％RT6.99min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm；DCRf＝0.64(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。實施例232-[5-(3-氰基苯磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
200mg(0.566mmol)得自實施例44A的化合物與342mg(1.70mmol)3-氰基苯磺酰基氯和0.46ml(5.66mmol)吡啶在15ml四氫呋喃中反應過夜。產量58.8mg(理論量的19.5％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.90(t，3H)，1.55-2.08(m，10H)，2.45(s，3H)，3.42(quin，1H)，3.93(t，2H)，7.06-7.28(m，3H)，7.82(quar，1H)，8.00(d，1H)，8.12(d，2H)，10.38(s，1H)，11.42(s，1H)；MS(ESI)533(M+H)。實施例242-[5-(γ-嗎啉丙磺?；被?-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.272mmol)得自實施例44A的化合物與250mg(1.09mmol)γ-嗎啉-丙磺酰氯和0.22ml(2.73mmol)吡啶在5ml四氫呋喃中反應過夜。產量137mg(理論量的90.0％)。MS(DCI/NH3)559(M+H)，HPLC(分析)90.0％RT4.68min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm；DCRf＝0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。實施例252-[5-(N，N-雙甲基磺?；?氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 向55.1mg(0.15mmol)得自實施例44A的氨基化合物的5ml四氫呋喃中先后加入37.9mg(0.38mmol)三乙胺和42.9mg(0.38mmol)甲磺酰氯并在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮反應溶液，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，分離有機相、干燥并濃縮。殘余物經30ml硅膠色譜純化，用二氯甲烷和甲醇梯度進行梯度洗脫。產量51.7mg(理論量的77.4％)。MS(ESI)524(M+H)，DCRf＝0.52(甲苯∶乙酸乙酯＝6∶4)。
作為副產物分離得到5.8mg(理論量的8.7％)單甲磺酰基衍生物＝實施例13。下列化合物(實施例26至實施例35)類似于實施例25的步驟進行制備實施例262-[5-(N，N-雙異丙基磺?；?氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物與116mg(0.816mmol)2-丙磺酰氯和0.12ml(0.857mmol)三乙胺在15ml四氫呋喃中反應1小時。產量41.0mg(理論量的17.4％)。MS(ESI)580(M+H)，HPLC(分析)98.9％RT7.91min，柱Kromasil(125×2mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm；DCRf＝0.40(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)。實施例272-(5-異丙基磺酰基氨基-2-丙氧基-苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在實施例26中，11.4mg(理論量的5.90％)的單異丙基衍生物作為副產物分離得到。MS(ESI)474(M+H)，DCRf＝0.35(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)。實施例282-{2-丙氧基-5-[2-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-乙磺?；?氨基]-苯基}-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物與180mg(0.612mmol)2-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-乙磺?；群?.085ml(0.612mmol)三乙胺反應1小時。產量77.0mg(理論量的30.2％)。1H NMR(200MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.53-2.07(m，10H)，2.47(s，3H)，3.42(quin，1H)，3.97(t，2H)，4.20(t，2H)，5.60(quin，1H)，7.17(d，1H)，7.37(dd，2H)，9.88(bs，1H)，11.50(bs，1H)；MS(DCI/NH3)626(M+H)。實施例292-(2-丙氧基-5-乙烯基磺?；被?苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在實施例28的制備中，乙烯基磺酰氨基衍生物作為副產物形成。產量64.5mg(理論量的25.3％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.92(t，3H)，1.52-2.08(m，10H)，2.43(s，3H)，3.47(quint.，1H)，3.97(t，2H)，6.03(dd，2H)，6.79(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.27(d，1H)，7.37(m，1H)，9.97(bs，1H)，11.45(bs，1H)；MS(DCI/NH3)458(M+H)。實施例302-[2-丙氧基-5-(4，4，5，5，5-五氟-戊烷磺酰基-氨基)-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物用160mg(0.612mmol)4，4，5，5，5-五氟-戊磺?；群?2mg(0.612mmol)三乙胺在8ml四氫呋喃中處理1小時。產量171mg(理論量的70.9％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.53-2.09(m，12H)，2.23-2.42(m，2H)，2.47(s，3H)，3.22(t，2H)，3.47(quin，1H)，3.97(t，2H)，7.17(d，1H)，7.37(dd，2H)，9.83(s，1H)，11.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)592(M+H)。實施例312-[5-雙(N，N-4，4，5，5，5-五氟-戊烷磺酰基)-氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在實施例30中，10.2mg(理論量的4.20％)雙衍生物作為副產物分離得到。MS(ESI)816(M+H)，DCRf＝0.74(甲苯∶乙酸乙酯∶甲酸＝2∶7.5∶0.5)。實施例322-[5-雙(N，N-4，4，4-三氟-1-丁烷磺酰基)氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得實施例44A自的化合物與529mg(2.512mmol)4，4，4-三氟-1-丁烷磺酰氯和0.49ml(3.516mmol)三乙胺在12ml四氫呋喃中反應5小時。產量194mg(理論量的66.8％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.53-2.15(m，18H)，2.47(s，3H)，3.50(quin，1H)，3.80(t，4H)，4.08(t，2H)，7.28(d，1H)，7.62(m，2H)，11.62(s，1H)；MS(ESI)716(M+H)。實施例332-[5-雙(N，N-3-三氟甲基-苯磺?；?氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物與399mg(1.632mmol)3-(三氟甲基)苯磺?；群?.239ml(1.714mmol)吡啶在8ml四氫呋喃中反應3小時。產量169mg(理論量的52.8％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.57-2.00(m，10H)，2.47(s，3H)，3.42(m，1H)，4.07(t，2H)，7.22(s，1H)，7.27(s，2H)，7.97(t，2H)，8.07(s，2H)，8.17(d，2H)，8.27(d，2H)，11.57(s，1H)；MS(ESI)784(M+H)。實施例342-(2-丙氧基-5-丙烷磺酰基氨基-苯基)-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將150mg(0.408mmol)得自實施例44A的化合物用116mg(0.816mmol)1-丙烷磺酰氯和87mg(0.816mmol)三乙胺在15ml四氫呋喃中處理1小時。產量72.6mg(理論量的37.6％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.94(quar，6H)，1.58-2.05(m，12H)，2.48(s，3H)，3.02(m，2H)，3.45(quin，1H)，3.98(t，2H)，7.13(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.40(d，1H)，9.63(s，1H)，11.40(s，1H)；MS(ESI)474(M+H)。實施例352-[5-雙(N，N-丙磺?；?氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在實施例34中，73.3mg(理論量的31.0％)的雙衍生物作為副產物分離得到。1H-NMR(300MHz，DMSO)1.00(tt，9H)，1.59-2.04(m，14H)，2.48(s，3H)，3.48(quin，1H)，3.64(t，4H)，4.07(t，2H)，7.23(d，1H)，7.62(m，2H)，11.56(s，1H)；MS(ESI)580(M+H)。實施例362-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺?；被?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1，2，4]-三嗪-4-酮 在氬氣氛下，400mg(1.22mmol)得自實施例46A的氨基化合物在19.3g(244mmol)吡啶中與1.22g(4.89mmol)4-乙基-1-哌嗪磺?；塞}酸鹽在室溫下反應16小時。然后將溶液濃縮，殘余物用甲苯處理并再次濃縮。然后將殘余物在170ml二氯甲烷、10ml NaHCO3溶液和5ml水之間分配，分離有機層，水層用二氯甲烷洗滌2次，干燥有機相并濃縮。粗產物經140ml硅膠色譜純化，用含比例從11％至43％丙酮的乙酸乙酯洗脫。產量394mg(理論量的64.0％)。DCRf＝0.48(丙酮)。
鹽酸鹽的形成將383mg(0.76mmol)的游離堿溶于2ml二氯甲烷中并與2ml在乙醚中的1M HCl一起攪拌。然后加入15ml乙醚并攪拌混合物20分鐘，這期間沉淀出固體物，抽濾，用15ml乙醚洗滌并減壓干燥。產量235mg(理論量的51.1％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.24(m，6H)，1.80(六重峰，2H)，2.58(s，3H)，2.83-3.90(mm，12H)，4.08(quar.，2H)，7.18(d，1H)，7.39(d，1H)，7.42(s，1H)，10.15(s，1H)，12.02(s，1H)；MS(ESI)504(M+H)。實施例372-[2-乙氧基-5-(嗎啉基磺酰氨基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例36的步驟，在氬氣氛下將150mg(0.458mmol)得自實施例46A的氨基化合物與680mg(3.67mmol)嗎啉-N-磺酰氯在7.4ml吡啶中于40℃反應8小時。產量128mg(理論量的58.5％)。MS(DCI/NH3)477(M+H)，HPLC(分析)92.8％RT5.13min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例382-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-磺?；被?-苯基]-7-(1-乙基丙基)-5-甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例36的步驟，用150mg(0.422mmol)實施例48A的氨基化合物和421mg(1.69mmol)4-乙基-哌嗪磺?；塞}酸鹽在6.81ml吡啶中進行制備。粗產物經100ml硅膠色譜純化，用乙酸乙酯和丙酮作為流動相從9∶1到1∶1進行梯度洗脫。產量22.4mg(理論量的10.0％)。MS(DCI/NH3)532(M+H)，HPLC(分析)93.5％RT4.64min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例392-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺?；被?-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例36的步驟，用120mg(0.292mmol)得自實施例50A的氨基化合物和581mg(2.33mmol)4-乙基-哌嗪磺?；塞}酸鹽在4.71ml吡啶中于室溫下進行制備。粗產物經40ml硅膠色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇作為流動相。產量63.6mg(理論量的37.1％)。MS(ESI)588(M+H)，DCRf＝0.57(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶2)。實施例402-[5-(4-羧基苯-磺?；被?-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例36的步驟，50mg(0.121mmol)得自實施例50A的氨基化合物與80.4mg(0.364mmol)4-氯磺?；郊姿岷?.10ml(1.22mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應過夜。產物經40ml硅膠色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇作為流動相從95∶5至8∶2梯度洗脫。產量65.4mg(理論量的90.4％)。MS(DCI/NH3)596(M+H)，HPLC(分析)90.4％RT7.08min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例412-[2-乙氧基-5-(γ-嗎啉代丙磺?；被?-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例36的步驟，50mg(0.121mmol)得自實施例50A的氨基化合物與111mg(0.486mmol)γ-嗎啉代丙磺酰氯和0.10ml(1.22mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應過夜。產物經硅膠純化，用乙酸乙酯和甲醇作為洗脫劑得到66.3mg(理論量的90.5％)。MS(ESI)603(M+H)，HPLC(分析)95.9％RT7.05min，柱Gromsil ODSB(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例422-[2-乙氧基-5-(1-甲基咪唑-4-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例36的步驟，50mg(0.121mmol)得自實施例50A的氨基化合物與87.8mg(0.486mmol)1-甲基咪唑-4-磺酰基氯和0.10ml(1.22mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應過夜。產物經硅膠純化，用乙酸乙酯和甲醇作為洗脫劑得到65.2mg(理論量的96.6％)。MS(ESI)556(M+H)，HPLC(分析)92.9％RT6.74min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例432-[2-乙氧基-5-甲基磺?；被?苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例36的步驟，50mg(0.121mmol)得自實施例50A的氨基化合物與55.7mg(0.486mmol)甲磺酰氯和0.10ml(1.22mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應過夜。產物經硅膠純化，用8∶2至5∶5的甲苯和乙酸乙酯洗脫得到23.4mg(理論量的39.3％)。MS(ESI)490(M+H)，DCRf＝0.47(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。實施例442-[2-乙氧基-5-異丙基磺?；被?苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例36的步驟，50mg(0.121mmol)得自實施例50A的氨基化合物與333mg(2.34mmol)異丙基磺酰基氯和0.12ml(1.46mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應過夜。產物經40ml硅膠純化，用乙酸乙酯和甲醇作為流動相得到37.0mg(理論量的49.0％)。MS(DCI/NH3)518(M+H)，DCRf＝0.65(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。實施例452-[2-乙氧基-5-(4-嗎啉基磺酰氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例36的步驟，50mg(0.121mmol)得自實施例50A的氨基化合物與360mg(1.94mmol)嗎啉-N-磺酰氯和0.10ml(1.22mmol)吡啶在四氫呋喃中反應過夜。粗產物經40ml硅膠純化，用6∶4至5∶5的甲苯和乙酸乙酯作為流動相洗脫得到9.3mg(理論量的13.7％)。MS(ESI)561(M+H)，HPLC(分析)94.8％RT7.74min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例462-[2-乙氧基-5-(4-嗎啉代羰基-氨基)-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將213mg(0.601mmol)得自實施例42A的氨基化合物和0.2ml(1.43mmol)三乙胺溶解于6ml四氫呋喃中；將溶液冷至5℃并注入溶解于4ml四氫呋喃的0.489ml(4.22mmol)4-嗎啉基羰基氯。反應溶液在室溫下攪拌過夜，然后，加入乙酸乙酯、NH4Cl溶液和NaHCO3溶液，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，干燥并濃縮。產物經60ml硅膠進行色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇作為洗脫劑。產量275mg(理論量的98％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.30(t，3H)，1.58-2.07(m，8H)，2.48(s，3H)，3.12(t，4H)，3.41(quin，1H)，3.55(t，4H)，4.08(quar.，2H)，7.08(d，1H)，7.55-7.62(m，2H)，8.56(s，1H)。實施例472-[5-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例46的制備，100mg(0.283mmol)得自實施例42A的化合物與182mg(0.849mmol)3，4-二甲氧基苯基乙酰氯和0.23ml(2.84mmol)吡啶在6ml四氫呋喃中反應。產量141mg(理論量的93.9％)。1H-NMR(400MHz，DMSO)1.30(t，3H)，1.57-2.05(m，8H)，2.47(s，3H)，3.45(quin，1H)，3.53(s，2H)，3.73(d，6H)，4.07(quar.，2H)，6.82-6.95(m，2H)，7.10(d，2H)，7.73(m，2H)，10.12(s，1H)，11.50(s，1H)；MS(ESI)532(M+H)。實施例482-[5-(1，4-二-叔丁基氧基羰基-(±)-哌嗪-2-羰基-氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將110mg(0.311mmol)得自實施例42A的氨基化合物和247mg(0.747mmol)N，N′-二叔丁基氧基羰基(±)-哌嗪-2-甲酸在室溫下在30ml二氯甲烷中與154mg(0.747mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺一起攪拌2天。將反應溶液傾倒入120ml硅膠中并用二氯甲烷洗滌，然后用8∶2至1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯梯度洗脫產物。產量203mg(理論量的98.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.12-1.44(m，21H)，1.57-2.07(m，8H)，2.45(s，3H)，2.76-3.04(m，1H)，3.38-3.94(m，5H)，4.08(quar，2H)，4.28-4.58(m，2H)，7.13(d，1H)，7.70(m，2H)，10.16(s，1H)，11.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)666(M+H)。實施例492-[2-乙氧基-5-((±)-哌嗪-2-羰基-氨基)-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 將132mg(0.198mmol)得自實施例48的化合物用5ml三氟乙酸處理90分鐘；然后濃縮溶液，將二氯甲烷和10％濃度的NaHCO3溶液加到殘余物中，干燥有機相并減壓濃縮。產量59.4mg(理論量的64.4％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.51(t，3H)，1.61-2.21(m，10H)，2.64(s，3H)，2.80-3.07(m，5H)，3.22(dd，1H)，3.48(dd，1H)，3.66(quin，1H)，4.20(quar，2H)，7.00(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.07(d，1H)，9.12(s，1H)。實施例502-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-乙?；被?-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例48的制備，在84.1mg(0.407mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，60mg(0.17mmol)得自實施例42A的氨基化合物與64.5mg(0.407mmol)4-甲基-1-哌嗪乙酸在20ml二氯甲烷中反應4天。產量75.6mg(理論量的90.2％)。MS(ESI)494(M+H)，HPLC(分析)66.0％RT2.13min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑75％H2O(含有1％三氟乙酸)和25％乙腈，流速2ml/min，200-400nm。實施例512-[5-(4-嗎啉代-羰基氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-環(huán)戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在氬氣氛下，向150mg(0.408mmol)得自實施例44A的氨基化合物的6ml四氫呋喃中加入0.32g(4.082mmol)吡啶和分批加入0.449g(3.0mmol)4-嗎啉代-N-甲酰氯，在室溫下攪拌混合物過夜。將反應溶液用乙酸乙酯和水稀釋，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并的有機相經干燥和減壓濃縮。殘余物經50ml硅膠色譜純化，用甲苯和乙酸乙酯進行梯度洗脫。產量139mg(理論量的70.7％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.57-2.08(m，10H)，2.48(s，3H)，3.42(t，4H)，3.50(quin，1H)，3.61(t，4H)，3.97(t，2H)，7.08(d，1H)，7.60(m，2H)，8.58(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(ESI)481(M+H)。實施例522-[2-乙氧基-5-(1，4-二-叔丁基氧基羰基-(±)-哌嗪-2-羰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 類似于實施例48的步驟，在224mg(1.085mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，186mg(0.452mmol)得自實施例50A的氨基化合物與358mg(1.085mmol)N，N′-二叔丁基氧基羰基-(±)-哌嗪-2-甲酸在20ml二氯甲烷中反應2天。粗產物經150ml硅膠色譜純化，用8∶2至1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯梯度洗脫。產量295mg(理論量的90.2％)。MS(DCI/NH3)724(M+H)，HPLC(分析)98.0％RT6.68min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例532-[2-乙氧基-5-(1，4-二-叔丁基氧基羰基-(±)-哌嗪-2-羰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
類似于實施例49的步驟，358mg(0.495mmol)得自實施例52的化合物用15ml三氟乙酸處理。產量260mg(理論量的100％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)0.82(quar，6H)，1.06-1.35(m，9H)，1.53(t，3H)，1.62-1.98(m，7H)，2.64(s，3H)，2.80-3.41(mm，6H)，3.48(quin，1H)，4.21(quar.，2H)，7.00(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.01(dd，1H)，9.00(s，1H)；MS(DCI/NH3)524(M+H)，HPLC(分析)97.6％RT4.57min，柱Gromsil ODSB(250×4.6mm)，洗脫劑水/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例541-{3-(7-環(huán)戊基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯基}-3-(4-三氟甲基-硫基-苯基)-脲 在氬氣氛下向150mg(0.408mmol)得自實施例44A的氨基化合物在8ml四氫呋喃中的溶液中加入179mg(0.816mmol)溶解在4ml四氫呋喃中的4-(三氟甲基硫基)苯基異氰酸酯并在室溫下攪拌1小時。向該反應溶液中加入乙酸乙酯、水和6ml NH4Cl溶液，分離有機相，水層再用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有機相并減壓濃縮，在40ml硅膠上進行色譜純化，用9∶1-6∶4的甲苯和乙酸乙酯梯度洗脫。產量77.7mg(理論量的32.4％)1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.52-2.10(m，10H)，2.47(s，3H)，3.50(quin，1H)，3.98(t，2H)，7.12(d，1H)，7.60(s，6H)，8.82(s，1H)，9.08(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(DCI/NH3)587(M+H)。此外得到第二份含有少量原料的產物(185mg＝理論量的77.3％)。實施例551-{3-(7-(1-乙基丙基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯基}-3-(4-三氟甲基硫基-苯基)-脲 類似于實施例54的步驟，230mg(0.647mmol)得自實施例48A的氨基化合物與284mg(1.29mmol)4-(三氟甲基硫基)苯基異氰酸酯在20ml四氫呋喃中反應4小時。粗產物經硅膠色譜純化，用甲苯和乙酸乙酯作為流動相。產量138mg(理論量的37.2％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.77(t，6H)，1.30(t，3H)，1.63-1.81(m，4H)，2.50(s，3H)，3.11(quin，1H)，4.09(quar，2H)，7.12(d，1H)，7.56(d，1H)，7.62(s，4H)，7.68(d，1H)，8.34(s，1H)，13.52(s，1H)；MS(ESI)575(M+H)。實施例561-{3-(7-(1-乙基丙基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯基}-3-(4-氟苯基-磺酰基)-脲 類似于實施例54的步驟，用230mg(0.647mmol)得自實施例48A的氨基化合物和260mg(1.294mmol)4-氟苯磺?；惽杷狨ピ?5ml四氫呋喃中進行制備。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后粗產物經硅膠色譜分離，用甲苯和乙酸乙酯洗脫。產量54.6mg(理論量的15.2％)。MS(ESI)557(M+H)，HPLC(分析)70.0％RT6.68min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例571-{3-(7-環(huán)戊基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)4-丙氧基-苯基}-3-(4-氟-苯基-磺?；?-脲 類似于實施例54的步驟，用150mg(0.408mmol)得自實施例44A的氨基化合物和411mg(2.04mmol)4-氟苯磺?；惽杷狨ピ?2ml四氫呋喃中反應過夜進行制備。產量163mg(理論量的70.1％)。1H-NMR(400MHz，DMSO)0.90(t，3H)，1.54-2.08(m，10H)，2.45(s，3H)，3.45(quin，1H)，3.88(t，2H)，6.92(d，1H)，7.17(t，2H)，7.53(d，1H)，7.63(s，1H)，7.82(m，2H)，8.47(s，1H)，11.37(s，1H)；MS(ESI)569(M+H)。實施例581-{3-[7-(2-乙基庚基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基]-4-乙氧基-苯基}-3-(4-氟苯基-磺酰基)-脲 類似于實施例54的步驟，50mg(0.121mmol)得自實施例50A的氨基化合物與548mg(2.72mmol)4-氟苯磺?；惽杷狨ピ谒臍溥秽蟹磻?天。粗產物經硅膠純化，用4∶6-3∶7的甲苯和乙酸乙酯作為流動相梯度洗脫得到36.2mg(理論量的48.6％)。MS(ESI)613(M+H)，HPLC(分析)81.0％RT4.92min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脫劑0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。實施例59 向50mg(0.14mmol)實施例42A的胺的1，2-二氯乙烷和21.6μl(0.16mmol)Et3N的溶液中慢慢滴加12.4μl(0.16mmol)氯乙?；取?h后，加入1ml飽和的NaHCO3溶液并將混合物通過1gExtrelut(CH2Cl2)過濾。將粗產物溶于1，2-二氯乙烷中，加入87.1μl(0.34mmol)嗎啉，在100℃加熱混合物10h。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液，將混合物通過500mg Extrelut/500mg SiO2過濾(乙酸乙酯)。濃縮的粗產物經制備薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)得到18.9mg(34.5％)目的產物(根據HPLC純度為81％)。MS(ESI)m/z(％)481[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.29(t，3H，CH3)，1.55-2.05(m，8H，CH2)，3.12(s，2H，CH2)，3.45(m，1H，CH)，3.63(t，4H，CH2)，4.07(g，2H，CH2)，7.11(d，1H)，7.76(m，2H)，9.78(bs，1H，NH)，11.53(bs，1H，NH)。實施例60 向冷卻至0℃的50mg(0.014mmol)實施例42A的胺的1，2-二氯乙烷的溶液中慢慢滴加12.3μl(0.014mmol)氯磺?；惽杷狨ァ⒒旌衔餃責嶂潦覝睾笤贁嚢?h，加入12.3mg(0.014mmol)嗎啉和1當量嗎啉代甲基-聚苯乙烯(3.47mmol/g)。將混合物攪拌過夜，然后經1g硅膠過濾(乙酸乙酯)，粗產物通過制備薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到2.3mg(3.0％)磺?；逖苌?根據HPLC純度為91％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.55(t，3H，CH3)，1.64-2.15(m，8H)，2.63(s，3H，CH3)，3.51(t，4H，CH2)，3.64(m，1H)，3.78(t，4H，CH2)，4.23(g，2H，CH2)，6.38(bs，1H，NH)，7.02(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.86(d，1H)，9.95(bs，1H，NH)。實施例61 向冷卻至0℃的30mg(0.08mmol)實施例48A的胺的1，2-二氯乙烷的溶液中滴加7.4μl(0.08mmol)氯磺?；惽杷狨?。將混合物溫熱至室溫后再攪拌1h，加入7.3mg(0.08mmol)嗎啉和30mg嗎啉代甲基聚苯乙烯(3.47mmol/g)的1，2-二氯乙烷的懸浮液。3h后，過濾反應混合物，粗產物經色譜純化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝100→40∶1)得到4.8mg(10.9％)磺酰基脲(根據HPLC純度為91％)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.75(t，6H，CH3)，1.29(t，3H，CH3)，1.72(m，4H，CH2)，2.53(s，CH3，shoulder o/D6-DMSO)，3.12(m，1H，CH)，3.42(bt，4H，CH2)，3.59(bt，4H，CH2)，4.06(g，2H，CH2)，7.07(d，1H)，7.57(m，2H)，8.55(bs，1H，NH)，11.45(bs，1H，NH)。實施例62 類似于實施例61，將30mg(0.08mmol)實施例48A的胺轉化為9.5mg(20.1％)磺?；?根據HPLC純度為86％)。MS(ESI)m/z(％)＝561[M+H](30)。1H-NMR(300MHz，D3COD)δ＝0.80(t，6H，CH3)，1.42(t，3H，CH3)，1.83(m，4H，CH2，CH)，2.34(s，3H，CH3)，2.52(t，4H，CH2)，2.54(s，3H，CH3)，3.57(t，4H，CH2)，4.17(g，2H，CH2)，7.09(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.69(d，1H)。實施例63
向冷卻至-78℃的3.2mg(0.02mmol)氯磺?；惽杷狨サ?ml乙醚的溶液中慢慢滴加15mg(0.04mmol)實施例50A的胺的1ml二噁烷的溶液。將形成的懸浮液短暫溫熱至0℃，然后在-78℃攪拌1h，在0℃下加入12.6mg(0.14mmol)嗎啉。2h后，加入2ml 1M H2SO4并經3g Extrelut(洗脫劑CH2Cl2)過濾。濃縮的粗產物通過制備薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到6.6mg(30.2％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝603[M+H](100)。1H-NMR(300MHz，D3COD)δ＝0.86(m，6H，2x CH3)，1.24(m，8H，4x CH2)，1.47(t，3H，CH3)，1.71-2.02(m，4H，2x CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.63-3.85(m，7H，3x CH2，CH)，4.23(g，2H，CH2O)，7.18(d，1H)，7.76(dd，1H)，8.06(d，1H)。實施例64 類似于實施例63，14.9mg(0.04mmol)實施例50A的胺與3.2mg(0.02mmol)氯磺?；惽杷狨ズ?4.5mg(0.14mmol)N-甲基哌嗪反應。經制備薄層色譜純化得到2.4mg(10.8％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝616[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.83(m，6H，2x CH3)，1.09-1.34(m，11H，4x CH2，CH3)，1.85(m，4H，2x CH2)，2.31(s，3H，CH3)，2.49(bt，4H，2x CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.40(bt，4H，2x CH2)，4.01(s，2H，CH2)，4.26(g，2H，CH2)，7.05(d，1H)，7.83(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.29(bs，1H)。實施例65 將50mg(0.14mmol)實施例42A的胺、18.0mg(0.17mmol)新鮮蒸餾的苯甲醛和23.5mg(0.17mmol)亞磷酸二乙酯的溶液在80℃加熱20h。在高真空下除去揮發(fā)性組分，殘余物經色譜純化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。合并兩個含產物的級分并經制備薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到20.1mg(24.5％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝580[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.22(m，9H，3x CH2)，1.55-2.05(m，8H，4x CH2)，3.65-4.15(m，7H，3x CH2，CH)，5.02(dd，1H，CHN)，6.32(dd，1H，NH)，6.90(m，2H)，7.05(d，1H)，7.29(m，3H)，7.52(m，2H)，11.32(bs，1H，NH)。實施例66 向80mg(0.23mmol)實施例48A的胺的1，4-二噁烷溶液中滴加19μl(0.16mmol)雙光氣，并攪拌混合物20h。減壓濃縮后，殘余物用苯處理2次并再次濃縮。將所得的30mg(0.07mmol)氨基甲酰氯粗產物溶解于1ml1，2-二氯乙烷中，加入8.6mg(0.09mmol)N-甲基哌嗪并在室溫下攪拌20h。用0.5ml H2O終止反應并經Extrelut/硅膠(CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)過濾，得到30mg(87％)脲衍生物(根據HPLC純度為90％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)482[M+H](10)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.75(t，6H，CH3)，1.28(t，3H，CH3)，1.72(m，4H，CH2)，2.22(bt，4H，CH2)，3.12(m，1H，CH)，3.43(bt，4H，CH2)，3.91(s，3H，CH3)，4.05(g，2H，CH2)，7.05(d，1H)，7.58(m，2H)，8.53(bs，1H，NH)，11.48(bs，1H，NH)。實施例67 類似于實施例66，30mg(0.08mmol)氨基甲酰氯與7.51(0.09mmol)嗎啉反應。加入0.5ml 2N HCl進行后處理，混合物經500mgExtrelut和500mg SiO2過濾(CH2Cl2)得到26.2mg(77.9％)脲(根據HPLC純度為95.2％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)469[M+H](10％)；382[M-87](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.75(t，6H，CH3)，1.28(t，3H，CH3)，1.72(m，4H，CH2)，3.10(m，1H，CH)，3.42(t，4H，CH2)，3.59(t，4H，CH2)，4.06(g，2H，CH2)，7.05(d，1H)7.58(m，2H)，8.57(bs，1H，NH)，11.49(bs，1H，NH)。實施例68
類似于實施例66，用30mg(0.08mmol)氨基甲酰氯反應得到33mg(95％)脲(根據HPLC純度為87％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)485[M+H](10)；382[M-87](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.74(t，6H，CH3)，0.83(t，3H，CH3)，1.28(t，3H，CH3)，1.50(m，2H，CH2)，1.72(m，4H，CH2)，3.05-3.61(m，6H，CH2)，4.07(g，2H，CH2)，7.07(d，1H)，7.51(m，2H)，8.42(bs，1H，NH)，11.49(bs，1H，NH)。
類似于實施例66從實施例48A的胺、雙光氣和相應的胺平行合成制備下表1化合物。用0.5ml 1M硫酸溶液淬滅中性終產物，堿性終產物用0.5ml飽和的碳酸氫鈉溶液淬滅。
實施例76 將300mg(0.83mmol)實施例51A的氯甲基化合物和217mg(2.5mmol)嗎啉的10ml 1，2-二氯乙烷溶液在80℃加熱15h。抽濾所得沉淀，濃縮的粗產物用乙醚研制并過濾得到產物和原料的混合物，經色譜純化(梯度CH2Cl2/MeOH＝50∶1→20∶1)得到163mg(47.8％)目的產物。MS(ESI)m/z＝412[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)；1.57(t，3H，CH3)；1.89(m，2H，CH2)；2.48(bt，4H，2x CH2)；2.65(s，3H，CH3)；3.02(t，2H，CH2)；3.52(s，2H，CH2)；3.72(t，4H，2x CH2)；4.25(g，2H，CH2)；7.02(d，1H)；7.49(dd，1H)；8.08(d，1H)；9.90(bs，1H，NH)。實施例77 將300mg(0.8mmol)實施例51A的氯甲基化合物和222mg(2.5mmol)N-乙基-2-氨基乙醇的10ml 1，2-二氯甲烷的溶液在回流下加熱6h，冷卻，過濾后減壓濃縮。經色譜純化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝10∶1)得到190mg(55％)稍不純的產物和68mg(20％)純的產物。MS(ESI)m/z＝414[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)；1.09(t，3H，CH3)，1.57(t，3H，CH3)；1.88(m，2H，CH2)；2.63(m，4H，2x CH2)；2.65(s，3H，CH3)；3.01(t，2H，CH2)；3.59(t，2H，CH2)；3.65(s，2H，CH2)；4.25(m，2H，CH2)；7.02(d，1H)；7.43(dd，1H)；8.08(d，1H)；9.95(bs，1H，NH)。實施例78 向20mg(0.06mmol)實施例51A的氯甲基化合物的0.5ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入6.7mg(0.07mmol)N-甲基哌嗪和8.4mg(0.08mmol)Et3N，并在室溫下攪拌混合物15h。加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液并經500mg Extrelut/500mg SiO2過濾(洗脫劑乙酸乙酯)。將混合物濃縮并進行薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)得到7.7mg(32.7％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝425[M+H](50)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ＝1.02(t，3H，CH3)，1.45(t，3H，CH3)，1.84(m，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.43-2.65(m，8H，4x CH2)，2.58(s，3H，CH3)，2.97(t，2H，CH2)，3.56(s，2H，CH2)，4.20(g，2H，CH2)，7.16(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.72(d，1H)。實施例79 類似于實施例78，20mg(0.06mmol)實施例51A的氯甲基化合物與6.9mg(0.07mmol)正丙基-2-氨基乙醇和8.4mg(0.08mmol)Et3N反應，經制備薄層色譜(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)得到3.6mg(15.2％)目的產物。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ＝0.89(t，3H，CH3)，0.99(t，3H，CH3)，1.44(t，3H，CH3)，1.55(m，2H，CH2)，1.82(g，2H，CH2)，2.48(t，2H，CH2)，2.58(s，3H，CH3)，2.64(t，2H，CH2)，2.96(t，2H，CH2)，3.62(t，2H，CH2)，3.67(s，2H，CH2)，4.18(g，2H，CH2)，4.60(bs，1H，OH)，7.12(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.73(d，1H)。實施例80 類似于實施例76，300mg(0.83mmol)實施例51A的氯甲基化合物與424mg(2.5mmol)4-(1-二噁嗪基)哌啶在80℃反應。15h后加入H2O。重復色譜處理得到14.5mg(3.5％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝495[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.56(t，3H，CH3)，1.70-2.10(m，8H，4x CH2)，1.90(m，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，3.02(t，2H，CH2)，3.51(s，2H，CH2)，4.03(t，2H，CH2)，4.25(g，2H，CH2)，4.30(m，2H，CH2)，7.01(d，1H)，7.47(dd，1H)，8.05(d，1H)，10.91(bs，1H，NH)。
類似于實施例78，由實施例51A的氯甲基化合物和相應的胺平行合成制備下表的化合物。如果在RT下、24h后仍有DC可檢測到的原料，則在60℃下再繼續(xù)攪拌24h。 類似于實施例78，由實施例53A的氯甲基化合物和相應的胺平行合成制備下表的化合物。如果在RT下、24h后仍有DC可檢測到的原料，則在60℃下再繼續(xù)攪拌24h。
實施例95 類似于實施例76，50mg(0.12mmol)實施例55A的氯甲基化合物與31.5mg(0.36mmol)嗎啉在80℃反應15h。經薄層色譜純化(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)得到25.5mg(46％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝466[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.56(t，3H，CH3)；1.57-2.12(m，12H，6x CH2)；2.48(bt，4H，2x CH2)；2.62(s，3H，CH3)；3.43(m，1H，CH)；3.52(s，2H，CH2)；3.72(bt，4H，2x CH2)；4.25(g，2H，CH2)；7.01(d，1H)；7.47(dd，1H)；8.11(d，1H)；9.89(bs，1H，NH)。實施例96 類似于實施例76，50mg(0.12mmol)實施例55A的氯甲基化合物與41.3mg(0.36mmol)N-乙基哌嗪在80℃反應15h。經薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)得到18.9mg(32％)目的產物(根據HPLC純度為92％)。MS(ESI)m/z(％)＝493[M+H](56)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.09(t，3H，CH3)；1.56(t，3H，CH3)；1.57-2.12(m，12H，6x CH2)；2.44(g，2H，CH2)；2.52(bm，8H，4x CH2)；2.66(s，3H，CH3)；3.42(m，1H，CH)；3.54(s，2H，CH2)；4.25(g，2H，CH2)；6.99(d，1H)；7.43(dd，1H)；8.10(d，1H)；9.89(bs，1H，NH)。實施例97 類似于實施例76，50mg(0.12mmol)實施例55A的氯甲基化合物與32mg(0.36mmol)N-乙基-2-氨基乙醇在80℃反應15h。通過制備薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到17.3mg(31％)目的產物(根據HPLC純度為87％)。MS(ESI)m/z(％)＝468[M+H](80)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.99(t，3H，CH3)；1.28(t，3H，CH3)；1.42-2.05(m，12H)；3.46(g，2H，CH2)；3.55(s，2H，CH2)；4.07(g，2H，CH2)；4.35(m，1H，CH)；7.09(d，1H)；7.43(dd，1H)；7.49(d，1H)。實施例98 類似于實施例76，50mg(0.12mmol)實施例55A的氯甲基化合物與61mg(0.36mmol)4-(1-二噁嗪基)哌啶反應得到17mg(26％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝549[M+H](50)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.5-2.1(m，25H)；2.63(s，3H，CH3)；2.93(bd，1H)；3.45(m，1H，CH)；3.52(s，2H，CH2)；4.02(m，2H，CH2)；4.2-4.4(m，4H，2x CH2)；6.95(d，1H)；7.45(dd，1H)；8.08(d，1H)；9.85(bs，1H，NH)。實施例99 類似于實施例76，60mg(0.14mmol)實施例56A的氯甲基化合物與36.6mg(0.42mmol)嗎啉在80℃加熱15h。經制備薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)得到38.7mg(57.7％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝480[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.33(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.60-2.10(m，12H，6x CH2)，2.49(m，4H，2x CH2)，3.02(g，2H，CH2)，3.45(m，1H，CH)，3.54(s，2H，CH2)，3.73(bt，4H，2x CH2)，4.25(g，2H，CH2)，7.02(d，1H)，7.46(dd，1H)，8.11(d，1H)，9.90(bs，1H，NH)。實施例100
向50mg(0.13mmol)實施例54A的氯甲基化合物的1ml亞磷酸三乙基酯的懸浮液中加入20.8μl(0.15mmol)Et3N，先將混合物在100℃加熱30Min.，然后在室溫下攪拌48h。加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液并通過一兩相柱體(500mg Extrelut/500mg SiO2，洗脫劑乙酸乙酯)過濾。減壓濃縮后經薄層色譜(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化得到14.4mg(23％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝503[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.30(t，6H，2x CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.61-2.17(m，8H，4x CH2)，3.02(g，2H，CH2)，3.19(d，2H，CH2P)，3.62(m，1H，CH)，4.07(g，4H，2x CH2)，4.24(g，2H，CH2)，7.02(g，1H)，7.45(dt，1H)，8.02(t，1H)，9.89(bs，1H，NH)。實施例101 類似于實施例100，50mg(0.14mmol)實施例51A的氯甲基化合物與1ml亞磷酸三乙基酯和23.1μl(0.17mmol)Et3N反應。經制備薄層色譜(CH2Cl2∶MeOH＝20.1)純化得到20mg目的產物，其含有未取代的三嗪酮NUN4792(根據HPLC為2∶1)。MS(ESI)m/z(％)＝463[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.29(t，6H，2x CH2)，1.58(t，3H，CH3)，1.89(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.02(g，2H，CH2)，3.19(d，2H，CH2P)，4.08(m，4H，2x CH2)，4.25(g，2H，CH2)，7.03(d，1H)，7.48(dt，1H)，8.05(t，1H)，9.95(bs，1H，NH)。實施例102 向1g(2.7mmol)實施例51A的氯甲基化合物的30ml DMF的懸浮液中加入0.2g(3.0mmol)NaN3，并攪拌混合物17h。加入1MNaOH并用乙酸乙酯萃取2次。有機相經MgSO4干燥后在高真空下濃縮(樣品在微溫的水浴中溫熱)得到0.82g(80.5％)目的產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝368[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.32(t，3H，CH3)，1.73(m，2H，CH2)，2.83(t，2H，CH2)，4.12(g，2H，CH2)，4.45(s，2H，CH2)，7.20(d，1H)，7.54(m，1H)，11.57(bs，1H，NH)。實施例103 向250mg(0.66mmol)實施例52A的氯甲基化合物的6mlDMF懸浮液中加入48mg(0.73mmol)NaN3，在室溫下攪拌混合物17h，加入1N NaOH，然后用乙酸乙酯萃取2次，減壓濃縮萃取液并經色譜純化(梯度環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶2)得到68mg(28％)疊氮化物(根據HPLC純度為88％)。MS(ESI)m/z(％)＝382[M+H](100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)；1.33(t，3H，CH3)；1.58(t，3H，CH3)；1.89(m，2H，CH2)；3.01-3.07(m，4H，2x CH2)；4.26(g，2H，CH2)；4.49(s，2H，CH2)；7.07(d，1H)；7.46(dd，1H)；8.09(d，1H)；9.86(bs，1H，NH)。實施例104 向200mg(0.5mmol)實施例54A的氯甲基化合物的6ml DMF懸浮液中加入36mg(0.55mmol)NaN3，在室溫下17h后加入1MNaOH，水相用乙酸乙酯萃取2次，有機相經MgSO4干燥并減壓濃縮。經色譜純化(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到105mg(52％)疊氮化物(根據HPLC純度為75％)。MS(ESI)m/z(％)＝408[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.32(t，3H，CH3)；1.57(t，3H，CH3)；1.68-2.25(m，8H，CH2)；3.02(g，2H，CH2)；3.63(m，1H，CH)；4.27(g，2H，CH2)；4.39(s，2H，CH2)；7.06(d，1H)；7.45(dd，1H)；8.11(d，1H)；9.84(bs，1H，NH)。實施例105 類似于實施例102，用150mg實施例55a的氯甲基化合物反應。經色譜純化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝1→10∶1)得到35.4mg(23％)疊氮化物(根據HPLC純度為67％)。MS(ESI)m/z(％)＝422[M+H](100)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.56(t，3H，CH3)；1.59-2.09(m，12H，6x CH2)；2.64(s，3H，CH3)；3.45(m，1H，CH)；4.24(g，2H，CH2)；4.38(s，2H，CH2)；7.08(d，1H)；7.45(dd，1H)；8.09(d，1H)；9.82(bs，1H，NH)。實施例106 向40mg(0.11mmol)實施例102的疊氮化物的1ml DME懸浮液中滴加DMF直到形成均勻的溶液，然后滴加13.3mg(0.16mmol)丙炔酸甲酯。將混合物在回流下加熱20h，在高真空下濃縮溶劑并向殘余物中加入1ml H2O。經1g Extrelut(洗脫劑乙酸乙酯)過濾后，濃縮的粗產物通過制備薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到24.3mg(49.4％)作為區(qū)域異構體混合物的目的產物(12.5∶1根據NMR)MS(ESI)m/z(％)＝452[M+H](100)。主要區(qū)域異構體1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.57(t，3H，CH3)，1.98(m，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.99(t，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.27(g，2H，CH2)，5.62(s，2H，CH2)，7.08(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.11(d，1H)，9.79(bs，1H，NH)。
類似于實施例106，由實施例102的疊氮化物平行合成制備下表的化合物。所述炔各以3倍過量加料。 實施例122 類似于實施例106，將67mg(0.18mmol)實施例103的疊氮化物與21.4mg(0.25mmol)丙炔酸甲酯在回流下加熱20h。粗產物用乙醚研制得到29.6mg(36.2％)富含主要區(qū)域異構體的產物(9.3∶1根據NMR)。根據LC-MS除此以外母液還包含較多的區(qū)域異構體產物混合物(1∶1.82)。MS(ESI)m/z(％)＝466[M+H](100)。主要區(qū)域異構體1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.04(t，3H，CH3)，1.35(t，3H，CH3)，1.59(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，3.03(m，4H，2x CH2)，3.96(s，3H，OCH3)，4.27(g，2H，CH2)，5.62(s，2H，CH2)，7.08(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.12(d，1H)，9.82(bs，1H，NH)。實施例123 類似于實施例106，將100mg(0.25mmol)實施例104的疊氮化物與29.9mg(0.36mmol)丙炔酸甲酯在回流下加熱20h。過濾沉淀的固體，用乙醚洗滌得到47.8mg(39.6％)以主要區(qū)域異構體形式存在的產物。根據LC-MS，除此以外母液還包含較多的區(qū)域異構體產物混合物(1∶2.3)。MS(ESI)m/z(％)＝492[M+H](100)。主要區(qū)域異構體1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.32(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.66-2.18(m，8H，4x CH2)，3.03(g，2H，CH2)，3.62(m，1H，CH)，3.95(s，3H，OCH3)，4.27(g，2H，CH2)，5.63(s，2H，CH2)，7.08(d，1H)7.43(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.10(d，1H)，9.88(bs，1H，NH)。實施例124
類似于實施例106，70mg(0.17mmol)實施例106的疊氮化物與20.3mg(0.24mmol)丙炔酸甲酯反應。粗產物用乙醚重結晶得到24.5mg(29.2％)主要區(qū)域異構體，根據LC-MS母液包含兩種區(qū)域異構體的混合物(15∶22)。MS(ESI)m/z(％)＝506[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.22(t，3H，CH3)，1.45-2.05(m，12H，6x CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.48(m，1H，CH)，3.95(s，3H，OCH3)，4.27(g，2H，CH2)，5.63(s，2H，CH2)，7.08(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.10(d，1H)，9.87(bs，1H，NH)。實施例125 向20mg(0.046mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴的0.5ml 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入18.5mg(0.18mmol)N-甲基哌嗪并將混合物在80℃加熱4h。冷卻后加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液，混合物經500mg Extrelut/500mg硅膠(洗脫劑乙酸乙酯)過濾處理。濃縮的粗產物經色譜(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH10∶1→5.1)純化得到18.4mg(88％)產物。MS(ESI)m/z(％)＝453[M+H](60)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.17(g，2H，CH2)，3.17-3.25(m，8H，4x CH2)，3.98(s，2H，CH2)，4.35(g，2H，CH2)，7.13(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.70(d，1H)，9.57(bs，1H，NH)。實施例126 將25mg(0.057mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴和23.8mg(0.23mmol)正丙基-2-氨基乙醇的0.5ml1，2-二氯甲烷懸浮液在80℃加熱10h。向反應混合物中加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液，然后經一兩相柱體(上層500mg Extrelut，500mg硅膠)過濾(洗脫劑乙酸乙酯)。濃縮后得到23.6mg粗產物，經制備薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到9.4mg(35.8％)產物。MS(ESI)m/z(％)＝456(100)[M+H]1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝0.95(t，3H，CH3)，1.03(t，3H，CH3)，1.43-1.68(m，5H)，1.88(m，2H)，2.20-2.45(m，4H)，2.84(bd，2H)，3.02(t，2H)，4.25(g，2H)，7.03(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.38(d，1H)，9.82(bs，1H，NH)。實施例127 向40mg(0.09mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴的0.5ml 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入27.7mg(0.37mmol)N-甲基-2-氨基乙醇，并在60℃加熱4h。加入1ml H2O，經1g Extrelut過濾(洗脫劑CH2Cl2)。粗產物先經色譜(梯度CH2Cl2/MeOH 40∶1→10∶1)純化，產物級分經制備薄層色譜(CH2Cl2/MeOH 20∶1)純化得到9.5mg(24.1％)開鏈形式1和環(huán)式2混合物的目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝428[M+H](100)。21H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.53(t，3H，CH3)，1.89(m，2H，CH2)，2.22(t，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.78(bt，2H，CH2)，3.02(t，2H，CH2)，3.87(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.26(g，2H，CH2)，7.03(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.38(d，1H)，9.79(bs，1H，NH)。實施例128
向1.0g(2.2mmol)實施例59A的苯甲酰甲基溴的10ml二氯甲烷溶液中加入0.42g(4.8mmol)嗎啉。加入少量甲醇后，反應混合物又變澄清。在RT下攪拌2h后，用水萃取，有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脫。產量0.56g(55.3％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)1.47(t，3H)，1.56-2.20(m，8H)，2.60(s，3H)，2.64(t，4H)，3.67(quin，1H)，3.74(t，4H)，3.90(s，2H)，4.30(quart，2H)，7.28(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.38(d，1H)。實施例129 向20mg(0.05mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴的1ml亞磷酸三乙基酯懸浮液中加入5.6mg(0.06mmol)Et3N，在室溫下攪拌混合物2h。加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液并經500mg Extrelut/500mgSiO2(洗脫劑乙酸乙酯)過濾。濃縮后經制備薄層色譜(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化得到7.9mg(34.9％)目的產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝491[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.27(m，9H，3x CH3)，1.72(g，2H，CH2)，2.82(t，2H，CH2)，4.13(m，6H，3xCH2)，5.07(t，1H，CH2P)，5.48(t，1H，CH2P)，7.21(d，1H)，7.75(m，2H)。實施例130 將100mg(0.23mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴和31.7mg(0.23mmol)硫代苯甲酰胺的3.8ml EtOH溶液在60℃加熱30Min.。抽濾產物并用乙醚洗滌。減壓濃縮后得到31.1mg(28.6％)目的產物。MS(ESI)m/z＝472[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.95(t，3H，CH3)；1.34(t，3H，CH3)；1.77(m，2H，CH2)；2.58(s，3H，CH3)；2.99(t，3H，CH2)；4.20(g，2H，CH2)；7.30(d，1H)；7.52(m，3H)；8.02(m，2H)；8.17(m，3H)；12.16(bs，1H，NH)。實施例131 將30mg(0.07mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴和8.7mg(0.08mmol)2-甲氧基硫代乙酰胺的2ml異丙醇溶液在80℃加熱6h，然后在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。粗產物與乙醚一起攪拌并抽濾得到22.3mg(73.3％)目的產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝440[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.95(t，3H，CH3)；1.32(t，3H，CH3)；1.78(m，2H，CH2)；2.59(s，3H，CH3)；3.01(t，2H，CH2)；3.43(s，3H，OCH3)；4.18(g，2H，CH2)；4.77(s，2H，CH2)；7.28(d，1H)；8.11(m，3H)；12.10(bs，1H，NH)。
下表的化合物按下列步驟平行合成制備0.1mmol硫代酰胺和32.5mg(0.075mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴在1ml DMF中于70℃加熱2h，然后在RT下攪拌過夜。向混合物中加入0.5ml飽和的碳酸氫鈉溶液，然后經一兩相柱體(500mg Extrehit/500mg硅膠)過濾(流動相乙酸乙酯)。然后用Speed-Vac濃縮濾液，純度通過LC-MS確定。 實施例1412-{[2-乙氧基-5-[4-(2-氨基噻唑)]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-1，2，4]三嗪-4-酮 將40mg(0.1mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴的2ml異丙醇溶液加到9.13mg(0.12mmol)硫脲中，在80℃加熱混合物10h。加入1ml H2O，然后反應混合物經填充1g Extrelut(上層)和500mgSiO2的柱體(洗脫劑乙酸乙酯)過濾。減壓濃縮濾液得到7.1mg(理論量的18.7％)2-{[2-乙氧基-5-[4-(2-氨基噻唑)]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮(根據HPLC純度為77％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD，D6-DMSO)δ＝0.97(t，3H)；1.42(t，3H)；1.82(m，2H)；2.57(s，3H)；2.95(t，2H)；4.17(dd，2H)；6.84(s，1H)；7.17(d，1H)；7.93(dd，1H)；8.06(d，1H)。實施例142 向100mg(0.23mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴的3ml DMF溶液中加入66mg(0.3mmol)3-三氟甲基苯基硫基脲，將混合物在40℃加熱16h。在高真空下濃縮DMF，并向殘余物中加入1ml H2O和CH2Cl2。抽濾形成的產物沉淀得到59.6mg(46.6％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝555[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)；1.34(t，3H，CH3)；1.78(m，2H；CH2)；2.58(s，3H，CH3)；2.97(t，2H，CH2)；4.18(g，2H，CH2)；7.28(d，2H)；7.48(s，1H)；7.54(t，1H)；7.86(d，1H)；8.09(m，1H)；8.34(bs，1H)；10.67(bs，1，NH)；12.11(bs，1H，NH)。實施例143 先將6.4mg(0.05mmol)N-脒基硫脲溶于2ml熱EtOH中，然后將其加入21.4mg(0.05mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴的2ml CH3CN的熱溶液中并將混合物在回流下加熱3h。冷卻后加入0.7mlH2O，混合物經500mg Extrelut/500mg SiO2(洗脫劑1.乙酸乙酯，2.MeOH)過濾，只濃縮甲醇相。殘余物經制備薄層色譜(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)純化得到13.6mg(60.9％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝453[M+H](100)。1H-NMR(300MHz，D3COD抑制水)δ＝0.90(t，3H，CH3)，1.35(t，3H，CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.49(s，3H，CH3)，2.90(t，2H，CH2)，4.13(g，2H，CH2O)，6.90(s，1H)，7.10(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.07(d，1H)。實施例144 先將30mg(0.07mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴和12.7mg(0.08mmol)N-芐基硫脲的DMF溶液在60℃加熱3h，然后加入7mg(0.07mmol)Et3N。將反應混合物再攪拌10Min.后冷卻至室溫。在高真空下濃縮DMF，向殘余物加入1ml飽和的NaHCO3溶液，混合物經1g Extrelut(洗脫劑CH2Cl2)過濾。粗產物經色譜純化(乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝85∶15)得到12.9mg(37.2％)目的產物。MS(DCI/NH3)m/z(％)＝501[M+H](100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.85(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.93(t，2H，CH2)，4.27(g，2H，CH2O)，4.96(s，2H，CH2)，5.83(s，1H)，6.98(d，1H)，7.15-7.29(m，6H)，7.99(d，1H)。實施例145 向50mg(0.12mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴的丙酮懸浮液中加入22.9mg(0.13mmol)N-苯甲?；螂?。在60℃下加熱混合物并加入DMF直至形成均勻溶液。20h后在高真空下濃縮DMF并用CH2Cl2/乙醚研制殘余物。抽濾沉淀的產物得到56.7mg(95％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝515[M+H](100)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO，抑制水)δ＝1.08(t，3H，CH3)，1.44(t，3H，CH3)，1.94(m，2H，CH2)，2.75(s，3H，CH3)，3.23(t，2H，CH2)，4.25(g，2H，CH2O)，7.28(d，1H)，7.45(s，1H)，7.58(m，2H)，7.65(m，1H)，8.05(d，2H)，8.19(dd，1H)，8.24(d，1H)。實施例146 向150mg(0.3mmol)實施例58A的苯甲酰甲基溴的3ml DMF溶液中加入88.6mg(0.4mmol)N-(3-三氟甲基苯基)硫脲，在40℃加熱16h。在高真空下濃縮DMF，向殘余物中加入3ml H2O，混合物經3g Extrelut(洗脫劑CH2Cl2)過濾。經色譜純化(CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)得到182mg(95％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)569[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.25(t，3H，CH3)，1.33(t，3H，CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.89(2xt，4H，2xCH2)，4.18(g，2H，CH2)，7.28(m，2H)，7.55(t，1H)，7.82(bd，1H)，8.05(m，2H)，8.38(bs，1H)，10.69(bs，1H，NH)，11.65(bs，1H，NH)。實施例147
將150mg(0.31mmol)實施例60A的苯甲酰甲基溴和81.3mg(0.37mmol)N-(3-三氟甲基苯基)-硫脲的3ml DMF溶液在40℃加熱16h。在高真空下濃縮揮發(fā)組分，殘余物用3ml H2O和CH2Cl2處理。過濾所得沉淀得到94.2mg(49.3％)目的產物。母液經3g Extrelut(洗脫劑CH2Cl2)過濾、濃縮和從乙醚中重結晶又分離得到42mg(22.4％)產物。MS(ESI)m/z(％)＝609[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.33(t，3H，CH3)，1.45-2.02(m，12H，6x CH2)，3.35(m，1H，CH)，4.16(g，2H，CH2)，7.27(m，2H)，7.40(s，1H)，7.54(t，1H)，7.82(d，1H)，8.05(m，2H)，8.39(bs，1H)，10.68(s，1H，NH)，11.63(s，1H，NH)。實施例148 向20mg(0.05mmol)實施例141的氨基噻唑的1ml吡啶懸浮液中滴加5.4μl(0.05mmol)乙基草酰氯，在室溫下攪拌混合物20h。在高真空下濃縮吡啶，向殘余物中加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液，混合物經一兩相柱體(500mg Extrelut/500mg SiO2，洗脫劑乙酸乙酯)過濾。從乙醚中重結晶得到8.3mg(33.4)目的產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝511[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.32(t，6H，2x CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，4.16(g，2H，CH2)，4.31(g，2H，CH2)，7.26(d，1H)，7.75(s，1H)，8.08(m，2H)，11.65(bs，1H，NH)，13.09(bs，1H，NH)。實施例149 向20mg(0.05mmol)實施例141的氨基噻唑的1ml吡啶懸浮液中加入5.3mg(0.05mmol)2-甲氧基乙酰氯。20h后，在高真空下分離吡啶，粗產物用0.5ml飽和的NaHCO3處理并經一兩相柱體(500mg Extrelut/500mg SiO2；洗脫劑乙酸乙酯)過濾。從乙醚中結晶得到7mg(29.8％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝483[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)；1.32(t，3H，CH3)；1.75(m，2H，CH2)；2.52(s，CH3被DMSO-信號覆蓋)；2.85(t，2H，CH2)；3.33(s，3H，OCH3)；4.16(m，4H，2x CH2)；7.23(d，1H)；7.61(s，1H)；8.03(m，2H)；11.63(bs，1H，NH)；12.20(bs，1H，NH)。實施例150 將30mg(0.073mmol)實施例141的氨基噻唑的0.5ml吡啶和10mg(0.073mmol)2-乙酰氧基乙酰氯的溶液在RT下攪拌4h。在減壓下蒸出吡啶，加入0.5ml飽和的NaHCO3，反應混合物經一兩相柱體(上層500mg Extrelut，下層500mg硅膠，洗脫劑乙酸乙酯)過濾得到30.3mg(81％)目的產物，根據LC-MS其純度為84％。MS(ESI)m/z(％)＝511[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，3H，CH3)；1.13(t，3H，CH3)；1.87(m，2H，CH2)；2.29(s，3H，CH3)；2.71(s，3H，CH3)；3.53(bt，2H，CH2)；4.97(s，2H，CH2)；6.53(d，1H)；7.03(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.72(d，1H)；11.67(bs，1H，NH)；12.45(bs，1H，NH)。實施例151 將5g(11.54mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴懸浮于100ml乙醇中并冷卻至0℃。因懸浮液為弱酸性，加入少量碳酸鉀中和。在0℃下，滴加2.25g(34.6mmol)氰化鉀的10ml水溶液。2h后溫至RT并該溫度下攪拌15h。加入300ml水，混合物每次用100ml二氯甲烷萃取2次，合并的有機相經干燥(MgSO4)并用旋轉蒸發(fā)儀濃縮。產物通過閃式硅膠色譜(流動相CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 100∶1→CH2Cl2/MeOH40∶1)純化。濃縮含產物級分，然后將產物溶于二氯甲烷，加入乙醚結晶。產量1.78g(40.6％)。實施例152 在0℃下，向200mg(0.41mmol)實施例60A的苯甲酰甲基溴的4ml乙醇懸浮液中加入80.2mg(1.2mmol)NaCN和K2CO3晶體的0.4ml H2O溶液。30Min.后將混合物溫熱至室溫并再攪拌15h。加入三倍量H2O終止反應，然后用CH2Cl2萃取2次，萃取液用MgSO4干燥并減壓濃縮得到152mg(86％)腈。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.62(t，3H，CH3)；1.62-2.03(m，12H，6x CH2)；2.63(s，3H，CH3)；3.42(m，1H，CH)；4.08(s，2H，CH2)；4.38(g，2H，CH2)；7.16(d，1H)；8.11(dd，1H)；8.69(d，1H)；9.61(bs，1H，NH)。實施例153 將20mg(0.052mmol)實施例151的腈的0.5ml冰醋酸溶液加熱至50℃，并滴加6.8mg(0.063mmol)苯肼。5h后向反應混合物中加入1ml飽和的NaHCO3溶液并經1g Extrelut(洗脫劑CH2Cl2)過濾。在高真空下濃縮后先進行色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝80∶1→20∶1)，然后經制備薄層色譜(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)純化得到14.6mg(59％)氨基吡唑。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝470(100)[M+H]。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.07(t，3H，CH3)；1.55(t，3H，CH3)；1.92(m，2H)；2.69(s，3H，CH3)；3.19(t，2H)；3.92(bs，2H，NH2)；4.30(g，2H)；5.99(s，1H)；7.08(d，1H)；7.30-7.70(m，5H)；8.03(dd，1H)；8.51(d，1H)；9.98(bs，1H，NH)。實施例154
在實施例153的反應中，得到9.3mg(34％)N-乙?；吝蚋碑a物。LC-MS(ESI)m/z(％)＝512(100％)[M+H]。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.92(t，3H，CH3)；1.32(t，3H，CH3)；1.74(dd，2H)；2.0(s，3H，CH3)；2.85(t，2H)；4.15(g，2H)；6.89(s，1H)；7.22(d，1H)；7.45-7.62(m，6H)；7.9-8.05(m，2H)；10.05(bs，1H，NH)；11.63(bs，1H，NH)。實施例155 類似于實施例153，將30mg(0.08mmol)實施例151的腈與13.5mg(0.09mmol)2-肼基乙酸乙酯在50℃反應。在冷卻至室溫后加入20mg醛官能化的Wang樹脂，將混合物在70℃攪拌2h。加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液?；旌衔锝?00mg Extrelut/500mg SiO2(洗脫劑)過濾，濃縮的粗產物先經色譜純化(乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝5∶1)，然后將產物級分再經制備薄層色譜(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化得到4.1mg(10.8％)目的產物，另外得到3.2mg(8.4％)原料。MS(ESI)m/z(％)＝480[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.04(t，3H，CH3)，1.33(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.89(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.05(t，2H，CH2)，3.75(bs，2H，CH2)，4.26(g，4H，2x CH2O)，4.86(s，2H，NH2)，5.98(s，1H)，7.05(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.43(d，1H)，9.86(bs，1H，NH)。實施例156 向150mg(0.35mmol)實施例60A的腈在3ml 2M三氟乙酸的CH2Cl2溶液中滴加41μl(0.42mmol)苯肼，并將混合物在回流下加熱15h。加入3ml飽和的NaHCO3溶液，經3g Extrelut(洗脫劑CH2Cl2)過濾、減壓濃縮后得到粗產物，粗產物經色譜(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝50∶1)純化得到149mg(82％)目的產物(根據HPLC純度為91.3％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝524[M+H](100)1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.60(t，3H，CH3)，1.67(bs，6H，3x CH2)，1.82-2.17(m，6H，3x CH2)，2.76(s，3H，CH3)，3.63(m，1H，CH)，4.35(g，2H，CH2)5.95(s，1H)，6.62(bs，2H，NH2)，7.12(d，1H)，7.36-7.68(m，5H，苯基)，8.02(dd，1H)，8.63(d，1H)，10.54(bs，1H，NH)。實施例157 在室溫下，向100mg(0.21mmol)實施例153的氨基吡唑的2ml吡啶溶液中加入23.1mg(0.21mmol)甲氧基乙酰氯，將混合物攪拌1h。在高真空下濃縮吡啶，向殘余物中加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液，用乙酸乙酯將所得沉淀溶解?；旌衔锝?00mg Extrelut/500mgSiO2(洗脫劑乙酸乙酯)過濾，粗產物用乙酸乙酯/乙醚重結晶得到14.8mg(12.8％)目的產物。另外，重結晶在過濾期間在柱體上沉淀的產物得到55mg(47.7％)。MS(ESI)m/z(％)＝542[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.94(t，3H，CH3)，1.33(t，3H，CH3)，1.74(m，2H，CH2)，2.86(t，2H，CH2)，3.32(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，CH2)，4.18(g，2H，CH2O)，6.91(s，1H)，7.25(d，1H)，7.35-7.63(m，5H)，8.00(m，2H)，9.93(bs，1H，NH)，11.62(bs，1H，NH)。實施例158 類似于實施例157，25mg(0.053mmol)實施例153的氨基吡唑在0.5ml吡啶中與7.3mg(0.053mmol)乙基草酰氯在室溫下反應4h。經色譜純化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)得到21.8mg(71.9％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝570[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.43(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.90(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.04(t，2H，CH2)，4.30(g，2H，CH2O)，4.42(g，2H，CH2O)，7.11(d，1H)，7.21(s，1H)，7.45-7.65(m，5H)，8.05(dd，1H)，8.60(d，1H)，9.24(bs，1H，NH)，9.79(bs，1H，NH)。實施例159 類似于實施例157，200mg(0.43mmol)實施例153的氨基吡唑在4ml吡啶中與58.1mg(0.43mmol)2-乙酰氧基乙酰氯反應。粗產物用乙醚研制得到158mg(65.1％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝570[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.33(t，3H，CH3)，1.74(m，2H，CH2)，2.11(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.85(t，2H，CH2)，4.17(g，2H，CH2)，4.65(s，2H，CH2)，6.92(s，1H)，7.25(d，1H)，7.35-7.60(m，5H)，7.99(m，2H)，10.25(bs，1H，NH)，11.63(bs，1H，NH)。實施例160
向90mg(0.16mmol)實施例159的酰氨基吡唑的2mlTHF/H2O(1∶1)溶液中加入7.9mg(0.19mmol)LiOH，將混合物在室溫下攪拌30Min.。將混合物用1ml H2O稀釋并經3g Extrelut(洗脫劑CH2Cl2)過濾。粗產物用CH2Cl2重結晶得到49mg(58.8％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝528[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.32(m，3H，CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，3.95(s，2H，CH2)，4.15(g，2H，CH2)，6.91(s，1H)，7.22(d，1H)，7.33-7.68(m，5H)，7.98(m，2H)。實施例161 類似于實施例156，將25mg(0.068mmol)實施例151的腈與14.3mg(0.081mmol)3-三氟苯肼和0.27ml(0.135mmol)0.5M三氟乙酸的1，2-二氯乙烷溶液在室溫下攪拌20h。加入0.5ml飽和的NaHCO3溶液，混合物經0.5g Extrelut/0.5g SiO2(洗脫劑乙酸乙酯)過濾，然后將粗產物溶于0.5ml吡啶中并加入157μl(0.018mmol)2-甲氧基乙酰氯。在室溫下3h后再加入1ml飽和的NaHCO3，混合物經1gExtrelut(洗脫劑CH2Cl2)過濾，減壓濃縮濾液。經薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝20.1)得到4.5mg(40.1％)目的產物(根據HPLC純度為90％)。MS(ESI)m/z(％)＝610[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)；1.57(t，3H，CH3)；1.90(m，2H，CH2)；2.67(s，3H；CH3)；3.07(t，2H，CH2)；3.47(s，3H，OCH3)；4.06(s，2H；CH2)；4.32(g，2H，CH2)；7.05-7.13(m，2H)；7.61-7.87(m，4H)；8.03(dd，1H)；8.59(d，1H)；8.68(bs，1H，NH)；9.88(bs，1H，NH)。類似于實施例161，由實施例151的腈、相應的肼和2-甲氧基乙酰氯平行合成制備下表的化合物。
實施例1682-(2-乙氧基-5-(2-環(huán)氧乙烷基)-苯基)-5-甲基-7-正丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 向冷卻至-20℃的500mg(1.12mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴的2ml THF的懸浮液中加入57mg(1.5mmol)NaBH4(生成氣體)和1ml2N NaOH。將冷的溶液溫熱至0℃并攪拌30Min.。加入10％濃度的乙酸(強烈生成氣體)并用乙酸乙酯萃取兩次，經MgSO4干燥萃取液后減壓濃縮得到粗產物并經色譜純化(梯度CH2Cl2∶MeOH從100％至100∶1→50∶1→30∶1)。濃縮產物級分，然后用乙醚研制得到221.7mg(54.2％)環(huán)氧化物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝355[M+H](57)。1H-NMR(300MHz，D3COD)δ＝0.98(t，3H，CH3)，1.44(t，3H，CH3)，1.83(m，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，3.98(t，2H，CH2)，3.55-3.75(m，2H)，4.19(g，2H，CH2)，4.87(m，1H)，7.17(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.78(d，1H)。實施例1692-(2-乙氧基-5-(2-環(huán)氧乙烷基)-苯基)-5-甲基-7-環(huán)庚基-3H-咪唑并[5.1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
向冷卻至-20℃的200mg(0.41mmol)實施例60A的苯甲酰甲基溴的0.8ml EtOH/0.8ml THF懸浮液中加入20.2mg(0.53mmol)NaBH4(生成氣體)和2ml N NaOH溶液。將混合物溫熱至0℃，30Min.后加入10％濃度的冰醋酸溶液(強烈生成氣體)，混合物用乙酸乙酯萃取并經MgSO4干燥。濃縮混合物，殘余物經色譜(梯度CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)純化得到29mg(17.3％)目的產物和104mg(54％)實施例170的開環(huán)產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝409[M+H](53)。1H-NMR(400MHz，D3COD)δ＝1.43(t，3H，CH3)，1.55-2.05(m，12H，6x CH2)，2.57(s，3H，CH3)，3.45(m，1H，CH)，3.71(2x dd，2H)，7.17(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.78(d，1H)。實施例170開環(huán)產物 MS(DCI，NH3)m/z(％)＝469[M+H](100)。1H-NMR(400MHz，D3COD)δ＝1.43(t，3H，CH3)，1.55-2.05(m，12H，6x CH2)，2.57(s，3H，CH3)，3.45(m，1H，CH)，3.74(dd，1H)，3.83(dd，1H)，4.19(g，2H，CH2O)，5.78(dd，1H，CH)，7.16(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.71(d，1H)。實施例171 向100mg(0.282mmol)實施例168的環(huán)氧化物的2.5ml異丙醇懸浮液中加入0.6ml(5.6mmol)叔丁基胺，并將混合物在回流下加熱30h。濃縮反應混合物并經閃式色譜純化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝10∶1)，再經制備HPLC分離得到105mg兩種區(qū)域異構體的混合物。42mg(35％)的第二級分1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.02(t，3H，CH3)，1.12(s，9H，C(CH3)3)，1.54(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，2.59(dd，1H)，2.64(s，3H，CH3)，2.93(dd，1H)，3.01(t，2H，CH2)，4.25(g，2H，CH2)4.61(dd，1H)，7.02(d，1H)，8.11(d，1H)。實施例172
在實施例171的反應中，作為第一級分得到9mg(7.5％)區(qū)域異構體作為副產物。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.07(s，9H，C(CH3)3)，1.57(t，3H，CH3)，1.89(m，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.03(t，2H，CH2)，3.32(dd，1H)，3.61(dd，1H)，4.36(dd，1H)，4.25(g，2H，CH2)，7.01(d，1H)，7.44(dd，1H)，8.08(d，1H)。實施例173 類似于實施例171，將100mg(0.28mmol)實施例168的環(huán)氧化物與0.91ml(5.6mmol)1-苯基-3-丁基胺在2.5ml異丙醇中在回流下加熱24h。減壓濃縮后經制備色譜分離兩種區(qū)域異構體。得到51.8mg(36.5％)第二級分MS(ESI)m/z(％)＝504[M+H](100)1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.02(t，3H，CH3)，1.15(d，3H，CH3)，1.56(t，3H，CH3)，1.62-1.95(m，4H，2x CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.68(m，2H)，3.01(m，3H)，4.25(g，2H，CH2)，4.64(dd，1H，CHO)，7.03(d，1H)，7.12-7.33(m，5H，苯基)，7.53(dd，1H)，8.09(d，1H)。實施例174 在實施例173的反應中，作為第一級分得到21.4mg(15.1％)區(qū)域異構體作為副產物。MS(ESI)m/z(％)＝504[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝0.93-1.13(m，9H，3x CH3)，1.57(t，3H，CH3)，1.63-1.97(m，4H，2x CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.65(m，1H，CH)，2.99(g，2H，CH3)，3.42-3.75(m，2H)，3.92(m，1H)，4.25(g，2H，CH2)，7.01(d，1H)，7.05-7.44(m，6H)，8.04(dd，1H)，9.90(bs，1H，NH)。實施例175
類似于實施例171，100mg(0.28mmol)實施例168的環(huán)氧化物與0.48ml(5.6mmol)異丙基胺反應。色譜純化后(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝10∶1)通過制備HPLC分離得到的77.9mg(67％)區(qū)域異構體混合物。得到10mg(8.6％)第二級分。MS(ESI)m/z(％)＝4.14[M+H](65)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.09(d，6H，2x CH3)，1.55(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.66(dd，1H)，2.88(m，1H，CH)，2.95(m，3H，CH，CH2)，4.25(g，2H，CH2)，4.69(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.52(dd，1H)，8.09(d，1H)。實施例176 在實施例175的反應中，作為第一級分得到20mg(8.6％)的區(qū)域異構體作為副產物。MS(ESI)m/z(％)＝414[M+H](65)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.04(t，3H，CH3)，1.07(2x d，6H，2x CH3)，1.55(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，2.62(s，3H，CH3)，2.75(m，1H，CH)，3.02(t，2H，CH2)，3.49(dd，1H)，3.72(dd，1H)，3.94(dd，1H)，4.25(g，2H，CH2)，7.03(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.04(d，1H)。實施例177和實施例178 將20mg(0.05mmol)實施例169的環(huán)氧化物和589mg(0.98mmol)異丙基胺的0.5ml異丙醇溶液在80℃加熱20h。濃縮混合物，殘余物經制備薄層色譜純化得到15mg(65.5％)兩種區(qū)域異構體混合物的目的產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝468[M+H](100)。主要區(qū)域異構體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(2x d，6H，2x CH3)，1.55(t，3H，CH3)，1.57-2.10(m，12H，6x CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.83(dd，1H)，3.08(m，2H)，3.43(m，1H，CH)，4.23(g，2H，CH2O)，4.95(dd，1H，CH)，7.01(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.10(d，1H)。第二個區(qū)域異構體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(2d，6H，2x CH3)，1.53(t，3H，CH3)，1.57-2.10(m，12H，6x CH2)，3.43(m，1H，CH)，3.62(dd，1H)，3.75(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.23(g，2H，CH2O)，7.03(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.06(d，1H)。實施例1792-(2-乙氧基-5-羧基-苯基)-5-甲基-7-正丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在10℃下，向1.8g(46mmol)NaOH的10ml H2O溶液中滴加1.1g(6.9mmol)溴，然后每次少量地加入1g(2.3mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴。將混合物慢慢溫熱至室溫，2h后用水稀釋并用CH2Cl2萃取一次，然后將水相酸化(pH1)并用CH2Cl2萃取2次和乙酸乙酯萃取五次。有機相經MgSO4干燥并減壓濃縮，殘余物經色譜純化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。產物級分再次用CH2Cl2研制得到146mg(17.8％)目的產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝357[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.94(t，3H，CH3)，1.35(t，3H，CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，4.18(g，2H，CH2)，7.25(d，1H)，7.99(dd，1H)，8.10(d，1H)，11.62(bs，1H，NH)，12.92(bs，1H，COOH)。實施例180
向20mg(0.06mmol)實施例179的甲酸的2ml DMF溶液中加入5.1mg(0.04mmol)N-乙基哌嗪、18mg(0.06mmol)鄰-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)和10.8mg N-乙基二異丙基胺并將混合物在室溫下攪拌1h。在高真空下濃縮DMF，向殘余物中加入0.5ml水，混合物經一兩相柱體(500mg Extrelut/500mgSiO2，洗脫劑1.乙酸乙酯，2.CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)過濾。濃縮CH2Cl2/MeOH相，殘余物經制備薄層色譜分離得到245mg(96.5％)目的產物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝453[M+H](100)1H-NMR(400MHz，D3COD)δ＝0.98(t，3H，CH3)，1.13(t，3H，CH3)，1.45(t，3H，CH3)，1.82(m，2H)，2.48(g，2H，CH2)，2.53(bs，4H，2x CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.95(t，2H，CH2)，3.45(m，4H，2x CH2)，4.25(g，2H，CH2)，7.23(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.78(d，1H)。實施例181 向冷卻至0℃的77.8mg(0.06mmol)聚合物結合的N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基-碳化二亞胺(EDC)的3ml CHCl3懸浮液中加入20mg(0.06mmol)實施例179的甲酸和5.4mg(0.06mmol)嗎啉。將混合物經過夜溫熱至室溫，然后在回流下加熱20h。加入1ml飽和的NaHCO3溶液，混合物經1g Extrelut(洗脫劑CH2Cl2)過濾。濃縮的殘余物通過制備薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到3.5mg(14.7％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝426[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.59(t，3H，CH3)，1.87(m，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.99(t，2H，CH2)，3.55-3.81(m，8H，4x CH2)，4.31(g，2H，CH2O)，7.10(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.25(d，1H)，9.89(bs，1H，NH)。實施例182 類似于實施例181，10mg(0.03mmol)實施例179的甲酸與3.1mg(0.031mmol)N-甲基哌嗪和38.4mg(0.038mmol)聚合物結合的EDC反應。經制備薄層色譜(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)純化得到4.2mg(34.1％)目的產物。MS(ESI)m/z(％)＝439[M+H](38)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，3H，CH3)，1.59(t，3H，CH3)，1.85(m，2H，CH2)，2.34(s，3H，CH3)，2.48(bs，4H，2x CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.00(t，2H，CH2)，3.65(bm，4H，2x CH2)，4.31(g，2H，CH2)，7.09(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.24(d，1H)，9.83(bs，1H，NH)。實施例183 向50mg(0.12mmol)實施例57A的苯甲酰甲基溴溶液中加入1.7ml0.1M SmJ2(0.17mmol)的THF溶液，將混合物在在回流下加熱20h。每次在24h后加入1.7ml SmJ2溶液兩次。冷卻并經500mg硅膠過濾得到60mg粗產物，經色譜(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH100∶1→50∶1)純化得到27.6mg(67.5％)目的產物(根據LC-MS純度為81％)。MS(ESI)m/z(％)＝355[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.59(t，3H，CH3)，1.91(m，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.02(t，2H，CH2)，4.33(g，2H，CH2)，7.11(d，1H)8.12(dd，1H)，8.72(d，1H)，9.64(bs，1H，NH)。實施例184 類似于實施例183，將50mg(0.10mmol)實施例60A的苯甲酰甲基溴與5.1ml(0.51mmol)0.1M SmI2的THF溶液一起在回流下加熱10h。經薄層色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到14.4mg(34.4％)目的產物(根據HPLC純度為94.1％)。MS(ESI)m/z(％)＝409[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.59(t，3H，CH3)，1.60-2.10(m，12H，6x CH2)，2.63(s，6H，2x CH3)，3.43(m，1H，CH)，4.33(g，2H，CH2)，7.11(d，1H)，8.12(dd，1H)，8.72(d，1H)，9.82(bs，1H，NH)。實施例185 向1.9ml異丙基胺(21.9mmol)的1.5ml異丙醇溶液中慢慢加入180mg實施例40A的環(huán)氧化物(0.44mmol)的3.5ml異丙醇懸浮液，很快形成澄清的黃色溶液。攪拌過夜后，抽濾沉淀的固體，用少量的異丙醇和石油醚洗滌并在高真空下干燥。產量83.6mg(理論量的39.9％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝470(M+H)(100)。1H-NMR(400MHz，D4-MeOD)δ＝1.11(t，6H)；1.42(t，3H)；1.70-1.78(m，2H)；1.86-1.95(m，4H)；2.10-2.18(m，2H)；2.58(s，3H)；2.69(dd，1H)；2.85-2.90(m，2H)；3.66(qui，1H)；3.96-4.07(m，3H)；4.14(2H)；7.09-7.17(m，2H)；7.38(d，1H)。實施例186 先將叔丁基胺(2.6ml，25mmol)加到1.5ml異丙醇中，然后將該混合物冷卻至0℃。加入205mg實施例40A的環(huán)氧化物(0.5mmol)和3.5ml異丙醇的懸浮液。攪拌下將混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。用旋轉蒸發(fā)儀濃縮混合物，殘余物經柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液95∶5∶1洗脫。產量177mg(理論量的73％)。MS(ESI-pos)m/z(％)＝484(M+H)(100)，428(68)，325(21)1H-NMR(400MHz，D4-MeOD)δ＝1.15(s，9H)；1.42(t，3H)；1.68-1.78(m，2H)；1.85-1.98(m，4H)；2.07-2.16(m，2H)；2.55(s，3H)；2.68-2.81(m，2H)；3.55(qui，1H)；3.95-4.05(m，3H)；4.14(q，2H)；7.09-7.17(2H)；7.48(d，1H)。實施例187
向冰冷卻的1-甲基-3-苯基丙基胺(1.2ml，7.5mmol)的1.5ml異丙醇溶液中加入205mg實施例40A的環(huán)氧化物(0.5mmol)的3.5ml異丙醇懸浮液。攪拌下將混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。濃縮后粗產物經柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液97∶3∶1洗脫。產物級分用旋轉蒸發(fā)儀濃縮，所得殘余物用乙醚結晶，產物經抽濾并在高真空下干燥。產量192mg(理論量的67.7％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝560(M+H)(100)。1H-NMR(200MHz，D4-MeOD)δ＝1.15(d，3H)；1.42(t，3H)；1.55-2.20(m，10H)；2.55-3.92(m，9H)；3.65(qui，1H)；3.98-4.20(m，5H)；7.06-7.27(m，6H)；7.38(d，1H)。
權利要求
1.下面通式(I)的咪唑并三嗪酮類化合物和其互變異構體及其可藥用鹽、水合物和前藥 其中R1代表(C1-C6)-烷基，R2代表(C3-C8)-環(huán)烷基或者(C1-C12)-烷基，R3代表(C1-C6)-烷基，R4代表下式的基團-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并且表示乙烯基或者(C1-C6)-烷基，其任選被三氟甲基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基或者被下式基團相同或不同地至多三取代 或 其中R8為氫或者(C1-C4)-烷基，或者R5、R6和/或R7表示(C6-C12)-芳基，其任選被鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基相同或不同地至多三取代或者R5為喹啉基或者具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的芳族或者飽和的5元-6元雜環(huán)，其可任選被鹵素或者被(C1-C6)-烷基相同或不同地至多三取代，在N-官能的情況下所述取代也經過該官能團，或者R5為下式的基團 或-NR9R10其中R9和R10相同或不同并且為氫、(C1-C6)-烷基或者苯基，或者R4為羧基或者表示下式的基團 -CO-R13或-O-R14，其中R11和R12相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，R13表示(C1-C6)-烷基，R14表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基、苯基或者被基團-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4表示式-NH-CO-NR17R18的基團其中R17和R18相同或不同并且表示氫或者(C1-C6)-烷基，其任選被羥基或者下式的基團取代 或-NR19R20，其中R19和R20相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C6)-烷基或者R17和R18與和它們連接的氮原子一起形成下式的雜環(huán) 或 其中R21代表氫或者(C1-C6)-烷基，a代表1或者2，R22代表羥基或者(C1-C6)-烷基，其任選被羥基取代，或者R17和/或R18代表(C6-C12)-芳基，其任選被鹵素、三氟乙基或者被-SCF3取代或者R17表示氫和R18表示式-SO2-R23的基團，其中R23表示(C1-C6)-烷基或者(C6-C12)-芳基，其任選被鹵素取代，或者表示下式的基團 或 或者R4表示下式的基團-NH-CO-R24其中R24表示下式的基團 其中R25和R26相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基羰基，或者R24表示(C1-C6)-烷基，其任選被(C6-C12)-芳基取代，所述芳基本身可被羥基或者(C1-C6)-烷氧基取代或者(C1-C6)-烷基任選被基團-(SO2)b-R27取代，其中b表示0或者1，和R27表示下式的基團 或 或者R4表示(C1-C12)-烷基，其任選被羥基、疊氮基、苯基或者被基團-NR28R29、-O-CO-R30或者-P(O){O[(C1-C6)-烷基]}2相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C6)-烷基，其任選被羥基、(C1-C6)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29與和它們連接的氮原子一起形成下式的雜環(huán) 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氫或者(C1-C6)-烷基R33表示(C1-C6)-烷基、芐基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任選被(C1-C6)-烷氧基取代，和R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C12)-烷基任選被三唑基取代，其本身可被鹵素、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基或者被(C1-C6)-烷基相同或不同地至多二取代，其中(C1-C6)-烷基可任選被羥基、(C1-C6)-烷氧基或者被基團NR34R35或者-O-CO-R36取代，其中R34和R35相同或不同并且表示氫或者(C1-C6)-烷基，R36表示(C1-C6)-烷基，或者R4表示基團-CO-R37，其中R37表示下式的基團-CH2-CN， -(CH2)c-NR39R40或-CH2-P(O)(OR41)(OR42)，其中R38表示氫或者(C1-C6)-烷基，c表示0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氫或者(C1-C6)-烷基，其任選被羥基取代，R41和R42相同或不同并且表示(C1-C6)-烷基，或者R4表示具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-元雜環(huán)，其可任選被鹵素、三氟甲基或者被苯基相同或不同地至多三取代，在N-官能的情況下也經該N原子取代，所述苯基本身可被鹵素或者三氟甲基一或多取代，和/或任選被(C3-C6)-環(huán)烷基、吡咯基或者被(C1-C12)-烷基取代，(C1-C12)-烷基本身可被氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基、氨基或者被苯基或者硝基取代的苯基取代，和/或可任選被下列基團取代-NR43R44、-NH-CO-CO-R45、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47、-CO-R48或者 其中R43和R44相同或不同并且表示氫、芐基、(C1-C6)-烷基或者苯基，其任選被鹵素或者三氟甲基取代，R45表示(C1-C6)-烷氧基，R46表示(C1-C6)-烷基或者苯基，R47表示羥基、(C1-C6)-烷氧基或者基團-O-CO-R49，其中R49表示(C1-C4)-烷基R48表示基團-CH2-CN或者苯基，其任選被鹵素、三氟甲基或者(C1-C6)-烷氧基取代。
2.按照權利要求1的通式(I)的咪唑并三嗪酮類化合物和其互變異構體及其可藥用鹽、水合物和前藥其中R1代表(C1-C4)-烷基，R2代表環(huán)戊基、環(huán)庚基或者(C1-C10)-烷基，R3代表(C1-C4)-烷基，R4代表下式的基團-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并且為乙烯基或者(C1-C4)-烷基，其任選被三氟甲基、氯、(C1-C4)-烷氧基或者被下式基團相同或不同地至多三取代 或 其中R8為氫、甲基或者乙基，或者R5、R6和/或R7為苯基，其任選被鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基相同或不同地至多三取代或者R5為喹啉基或者下式的基團 其可任選被氯或(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代或者R5為下式的基團 -NR9R10其中R9和R10相同或不同并且表示氫、(C1-C6)-烷基或者苯基，或者R4表示羧基或者表示下式的基團 -CO-R13或-O-R14，其中R11和R12相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，R13表示(C1-C4)-烷基，R14表示(C1-C4)-烷基，其任選被羥基、苯基或者基團-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4為基團-NH-CO-NR17R18，其中R17和R18相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基或者下式的基團 或-NR19R20，取代，其中R19和R20相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基或者R17和R18與和它們連接的氮原子一起形成下式的雜環(huán) 或 其中R21表示氫或者(C1-C4)-烷基，a為1或者2，R22表示羥基或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基取代，或者R17和/或R18表示苯基，其任選被氯、三氟乙基或者-SCF3取代或者R17表示氫以及R18表示式-SO2-R23的基團，其中R23表示(C1-C4)-烷基或者苯基，其任選被鹵素取代，或者表示下式的基團 或 或者R4表示基團-NH-CO-R24其中R24表示下式的基團 其中R25和R26相同或不同并且表示氫、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基羰基，或者R24表示(C1-C4)-烷基，其任選被苯基取代，所述苯基本身可被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，或(C1-C4)-烷基任選被基團-(SO2)b-R27取代，其中b為0或者1以及R27表示下式的基團 或 或者R4表示(C1-C11)-烷基，其任選被羥基、疊氮基、苯基或者被基團-NR28R29、-O-CO-R30或者-P(O){O-[(C1-C6)-烷基]}2相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基、其任選被羥基、(C1-C4)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29與和它們連接的氮原子一起形成下式的雜環(huán) 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基R33表示(C1-C4)-烷基、芐基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任選被(C1-C4)-烷氧基取代，以及R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C11)-烷基任選被三唑基取代，其本身可被下列取代基相同或不同地至多二取代鹵素、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基或者(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可任選被羥基、(C1-C4)-烷氧基或者被基團NR34R35或者-O-CO-R36取代，其中R34和R35相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，R36表示(C1-C4)-烷基，或者R4表示基團-CO-R37，其中R37表示下式的基團 -(CH2)c-NR39R40或-CH2-P(O)(OR41)(OR42)，其中R38表示氫或者(C1-C4)-烷基，c為0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基取代，R41和R42相同或不同并且表示(C1-C4)-烷基，或者R4表示下式的基團 或 其可任選被下列取代基，在吡唑的情況下也經N官能團，相同或不同地總共至多三取代氯、三氟甲基或者苯基，所述苯基本身可被氯或者三氟甲基單-或多取代，和/或任選被環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯基或者被(C1-C12)-烷基取代，其本身可被氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基、氨基或者被苯基或者硝基取代的苯基取代，和/或任選被-NR43R44、-NH-CO-CO-R45、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47、-CO-R48或者 取代，其中R43和R44相同或不同并且表示氫、芐基、(C1-C4)-烷基或者苯基，其任選被鹵素或者三氟甲基取代，R45表示(C1-C5)-烷氧基，R46表示(C1-C5)-烷基或者苯基，R47表示羥基、(C1-C4)-烷氧基或者基團-O-CO-R49，其中R49表示(C1-C3)-烷基R48表示基團-CH2-CN或者苯基，所述苯基任選被氯、三氟甲基或者(C1-C4)-烷氧基取代。
3.按照權利要求1或2的通式(I)的咪唑并三嗪酮類化合物和其互變異構體及其可藥用鹽、水合物和前藥其中R1表示(C1-C4)-烷基，R2表示環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或者(C1-C10)-烷基，R3表示(C1-C4)-烷基，R4表示下式的基團-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并為乙烯基或者(C1-C4)-烷基，其任選被下列取代基相同或不同地至多三取代三氟甲基、氯、(C1-C4)-烷氧基或者下式基團 或 其中R8表示氫、甲基或者乙基，或者R5、R6和/或R7表示苯基，其任選被下列取代基相同或不同地至多三取代鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基或者R5表示下式的基團 其任選被氯和(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代或者R5表示基團-NR9R10，其中R9和R10相同或不同并且表示氫、(C1-C4)-烷基或者苯基，或者R4表示羧基或者下式的基團 或-CO-R13或-O-R14，其中R13表示(C1-C4)-烷基，R14表示(C1-C4)-烷基，其任選被羥基或者基團-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代或者R4表示基團-NH-CO-NR17R18，其中R17和R18相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基取代，或者R17和R18與和它們連接的氮原子-起形成下式的雜環(huán)， 或 其中R21表示氫或者(C1-C4)-烷基，或者R17和/或R18表示苯基，其任選被氯、三氟乙基或者被-SCF3取代或者R17表示氫及R18表示基團-SO2-R23，其中R23表示(C1-C4)-烷基或者苯基，其任選被鹵素取代，或者表示下式的基團 或 或者R4表示基團-NH-CO-R24，其中R24表示(C1-C4)-烷基，其任選被苯基取代，苯基本身可被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，或者(C1-C4)-烷基任選被基團-(SO2)b-R27取代，其中b表示0或者1，和R27表示下式的基團 或 或者R4表示(C1-C6)-烷基，其任選被羥基、苯基或者被基團-NR28R29或者-O-CO-R30相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氫、苯基或者(C1-C4)-烷基、其任選被羥基、(C1-C4)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29與和它們連接的氮原子一起形成下式的雜環(huán) 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基R33表示(C1-C4)-烷基、芐基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任選被(C1-C4)-烷氧基取代，以及R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C6)-烷基任選被三唑基取代，其本身可被(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代，其中(C1-C4)-烷基可任選被羥基或者(C1-C4)-烷氧基取代，其中或者R4表示基團-CO-R37，其中R37表示下式的基團 或-(CH2)c-NR39R40，其中R38表示氫或者(C1-C4)-烷基，c表示0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氫或者(C1-C4)-烷基，其任選被羥基取代，或者R4表示下式的基團 或 其任選被三氟甲基或者苯基，在吡唑的情況下也經N官能團，相同或不同地總共至多三取代，所述苯基本身可被氯或者三氟甲基單或多取代，和/或任選被環(huán)戊基、環(huán)己基或者(C1-C6)-烷基取代，其本身可被(C1-C4)-烷氧基、氨基或者苯基取代，和/或任選被-NR43R44、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47或者-CO-R48取代，其中R43和R44相同或不同并且表示氫、芐基、(C1-C4)-烷基或者苯基，其任選被鹵素或者三氟甲基取代，R46表示(C1-C4)-烷基或者苯基，R47表示羥基或者(C1-C4)-烷氧基，R48表示苯基，其任選被氯、三氟甲基或者(C1-C4)-烷氧基取代。
4.按照權利要求1的具有下列結構的咪唑并三嗪酮類化合物和其互變異構體及其可藥用鹽、水合物和前藥
5.用于預防和/或治療疾病的按照權利要求1-4的通式(I)化合物。
6.制備按照權利要求1-4的咪唑并三嗪酮類化合物的方法，其特征為[A]在R4為如上所定義的、經氮原子連接的基團的情況下，通式(II)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義首先與HNO3/CF3CO2H反應轉化為通式(III)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義，下一步用H2/Pd-C還原得到通式(IV)的胺 其中R1、R2和R3如上所定義，和最后與通式(V)化合物反應A-D (V)，其中如果A表示上述R4項下的基團R5、R6或者R7，則D表示基團-SO2Cl，并且如果A表示上述R4項下的基團R24，則D表示基團-CO-Cl并且如果A表示上述R4項下的基團R17或者R18，則D表示基團-NH-CO-Cl、-N＝C＝O或者-SO2-N＝C＝O，該反應在惰性溶劑中，任選在堿和/或助劑存在下進行，或者[B]在R4為如上所定義的、經-NH-CO連接的基團的情況下，可選擇通式(IV)化合物首先與雙功能間隔基團B反應，然后和通式(VI)化合物反應HNR49R50(VI)，其中如果B表示基團Cl-CH2-CO-Cl，則R49和R50與和其連接的氮原子一起包括在上面給出的R27的意義范圍，并且如果B表示基團Cl-CO-OCCl3，則R49和R50包括在上面給出的R17和R18的意義范圍，并且如果B表示基團ClSO2-N＝C＝O，則R49和R50與和它們連接的氮原子一起包括在上面給出的R23的意義范圍，該反應任選在惰性溶劑中進行，或者[C]在R4為如上所定義的、經碳原子連接的基團的情況下，通式(II)化合物先與甲醛/HCl反應轉化為通式(VII)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義，然后用本領域技術人員熟知的方法-與胺反應得到相應的芐基胺，-與亞磷酸酯反應得到相應的膦酸酯，-與疊氮化物、再與炔反應得到相應的三唑，或者[D]在R4為如上所定義的、經-CO-連接的基團或表示上述雜環(huán)之一的情況下，通式(II)化合物先與Br-CH2-CO-Br在AlCl3的存在下反應轉化為通式(VIII)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義，然后用本領域技術人員熟知的方法-與SmJ2反應得到相應的乙酰苯類化合物，-與Br2/NaOH反應得到羧酸，然后和胺反應得到相應的酰胺，-與NaBH4/NaOH反應得到環(huán)氧化物，然后和胺反應得到相應的α-羥基胺，-與KCN反應、再和肼反應得到相應的氨基吡唑，-與硫脲反應得到相應的2-氨基噻唑，-與硫代酰胺反應得到相應的噻唑，-與亞磷酸酯反應得到相應的β-酮膦酸酯，-與胺反應得到相應的α-氨基酮或者[E]在R4為如上所定義的、經氧原子連接的基團的情況下，通式(IX)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義首先與間氯過苯甲酸(m-CPBA)反應轉化為通式(X)化合物 其中R1、R2和R3如上所定義，然后與通式(XI)的胺反應HNR15R16(XI)，其中R15和R16如上所定義。
7.藥物或者藥物組合物，包含至少一種按照權利要求1-4任一項的通式(I)化合物以及一種或者多種生理可接受的助劑和載體。
8.按照權利要求7的藥物或者藥物組合物，用于預防和/或治療與cGMP-調節(jié)過程有關的疾病(“cGMP-相關性疾病”)。
9.按照權利要求7或者8的藥物或者藥物組合物，用于預防和/或治療心血管疾病、秘尿生殖疾病以及腦血管疾病。
10.按照權利要求7-9任一項的藥物或者藥物組合物，用于預防和/或治療心血管疾病如例高血壓、神經性高血壓、穩(wěn)定和不穩(wěn)定絞痛、周圍和心血管疾病、心率失常、血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗塞、腦中風、短時和局部缺血性發(fā)作、心絞痛、周圍循環(huán)系統(tǒng)障礙及預防溶栓治療、經皮經腔血管成形術(PTA)、經皮經腔冠脈血管成形術(PTCA)和分流術后的再狹窄。
11.按照權利要求7-9任一項的藥物或者藥物組合物，用于預防和/或治療腦血管疾病，如大腦局部缺血、腦中風、再灌注損傷、腦損傷、水腫、腦血栓、癡呆和阿爾茨海默病。
12.按照權利要求7-9任一項的藥物或者藥物組合物，用于預防和/或治療秘尿生殖疾病，如前列腺肥大、失禁以及特別是治療勃起功能障礙和女性性功能障礙疾病。
13.按照權利要求7-12任一項的藥物或者藥物組合物，其特征為，所述藥物或者藥物組合物通過靜注或者口服給藥。
14.按照權利要求1-4任一項的通式(I)化合物用于制備預防和/或治療疾病的藥物或者藥物組合物的用途。
15.按照權利要求14的用途，用于制備預防和/或治療與cGMP-調節(jié)過程有關的疾病(“cGMP-相關性疾病”)的藥物或者藥物組合物。
16.按照權利要求14或者15的用途，用于制備預防和/或治療心血管疾病、秘尿生殖疾病以及腦血管疾病的藥物或者藥物組合物。
17.按照權利要求14-16任一項的用途，用于制備預防和/或治療心血管疾病如例高血壓、神經性高血壓、穩(wěn)定和不穩(wěn)定絞痛、周圍和心血管疾病、心率失常、血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗塞、腦中風、短時和局部缺血性發(fā)作、心絞痛、周圍循環(huán)系統(tǒng)障礙及預防溶栓治療、經皮經腔血管成形術(PTA)、經皮經腔冠脈血管成形術(PTCA)和分流術后的再狹窄的藥物或者藥物組合物。
18.按照權利要求14-16任一項的用途，用于制備預防和/或治療腦血管疾病，如大腦局部缺血、腦中風、再灌注損傷、腦損傷、水腫、腦血栓、癡呆和阿爾茨海默病的藥物或者藥物組合物。
19.按照權利要求14-16任一項的用途，用于制備預防和/或治療秘尿生殖疾病，如前列腺肥大、失禁以及特別是治療勃起功能障礙和女性性功能障礙疾病的藥物或者藥物組合物。
20.按照權利要求14-19任一項的用途，其特征為所述藥物或者藥物組合物通過靜注或者口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)的新的咪唑并三嗪酮類化合物、其制備方法和其藥物用途。
文檔編號A61P7/10GK1407986SQ01805924
公開日2003年4月2日 申請日期2001年2月20日 優(yōu)先權日2000年3月2日
發(fā)明者U·尼維納, M·埃斯一薩耶德, T·拉姆佩, H·哈寧, G·施密德特, K·H·施勒默, E·比肖夫, K·德姆波夫斯基, E·佩爾茨博恩 申請人:拜爾公司