專利名稱：牛皮癬的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和皮膚病藥物領(lǐng)域，提供一種治療稱作牛皮癬的皮膚病的方法。
背景技術(shù)：
牛皮癬是一種令人痛苦的慢性皮膚病，它侵襲了超過(guò)7百萬(wàn)的美國(guó)人。每年發(fā)生多達(dá)250,000個(gè)新病例，牛皮癬典型地與受害者的年齡或性別沒(méi)有太大的關(guān)系。女性的發(fā)病率略高于男性，據(jù)報(bào)道目前從初生嬰兒到90歲的人均可能患此病。患者的痛苦和治療費(fèi)用，使牛皮癬成為一種沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，1999年牛皮癬門診病人的治療費(fèi)用約為16-32億美元，在美國(guó)每年約有超過(guò)150萬(wàn)的患者會(huì)因?yàn)榇瞬《瘁t(yī)生。
目前，有一些治療方案可供牛皮癬患者選擇，這包括局部藥物治療、光療法和內(nèi)服藥物治療。局部治療包括類固醇、煤焦油、地蒽酚、維生素D3及其類似物、維甲酸類和日光浴。與這些局部治療有關(guān)的副作用包括皮膚變薄、抓痕、灼傷、刺激和光敏性。類固醇的應(yīng)用也會(huì)產(chǎn)生抗藥性，這可導(dǎo)致后續(xù)的類固醇治療失效。光療法包括在醫(yī)師指導(dǎo)下施用紫外線B或補(bǔ)骨脂素和紫外線A的結(jié)合。長(zhǎng)期的光療法可使皮膚過(guò)早衰老并增加皮膚癌的發(fā)生率。典型地用于治療最嚴(yán)重牛皮癬的內(nèi)服藥物治療，包括施用氨甲蝶呤、口服維甲酸類和環(huán)孢霉素。應(yīng)謹(jǐn)慎控制氨甲蝶呤的施用以避免肝損害。由于口服維甲酸類有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的先天性缺陷，必須小心控制女性的應(yīng)用。這種風(fēng)險(xiǎn)在停藥之后還可持續(xù)幾年。環(huán)孢霉素是一種免疫抑制劑，可用來(lái)治療內(nèi)服治療失敗的患者或者有其他內(nèi)服治療禁忌的人群。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，不同療法之間的轉(zhuǎn)換，以及局部藥物治療與光療法的聯(lián)合，也是牛皮癬治療的有效方案。
由于目前無(wú)法治愈牛皮癬，而且也沒(méi)有使所有患者反應(yīng)或耐受的可行療法，因此需要一種治療牛皮癬的新方法，該方法應(yīng)對(duì)治療效力、安全性和副作用均有改善。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供一種治療牛皮癬的方法，包括將有效量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑給予需要這種治療的病人。
本發(fā)明也提供去甲腎上腺素再攝取抑制劑在制備用于治療牛皮癬的藥物的中的用途。此外，本發(fā)明提供一種用于牛皮癬治療的藥物制劑，所述制劑中包含去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
發(fā)明詳述許多化合物(包括下面詳細(xì)討論的化合物)均是去甲腎上腺素再攝取抑制劑，并且將來(lái)還會(huì)鑒定出更多的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。在本發(fā)明的實(shí)踐中，所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括那些50％有效濃度為約1000nM或更低的再攝取抑制劑(采用Wong等在Drug Development Research，6，397(1985)中描述的方法測(cè)定)。用于本發(fā)明方法的去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其特征在于相對(duì)于其作為其他受體直接激動(dòng)劑或拮抗劑的能力，它可選擇性地抑制神經(jīng)遞質(zhì)再攝取。適用于本發(fā)明方法的去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括但不限于托莫西汀(Tomoxetine)，即(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，通常以其鹽酸鹽形式施用。US4,314,081首先公開了托莫西汀。在此所用的術(shù)語(yǔ)“托莫西汀”是指該分子的任何酸加成鹽或游離堿。有關(guān)托莫西汀作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑的活性的討論，例如參見(jiàn)Gehlert等，NeuroscienceLetters，157，203-206(1993)；式I化合物或其可藥用鹽 其中X為C1-C4烷基硫基，且Y為C1-C2烷基。Gehlert、Robertson和Wong在US5,281,624中，以及Gehlert等在Life Sciences，55(22)，1915-1920，(1995)中描述了式I化合物。他們教導(dǎo)這些化合物可用作腦內(nèi)去甲腎上腺素再攝取抑制劑。這些化合物也存在著立體異構(gòu)體，它們不僅包括外消旋體，而且還包括可分離的單獨(dú)異構(gòu)體以及這些單獨(dú)異構(gòu)體的混合物。例如，式I化合物包括以下示例性化合物N-乙基-3-苯基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙胺苯甲酸鹽；(R)-N-甲基-3-苯基-3-(2-丙硫基苯氧基)-丙胺鹽酸鹽；(S)-N-乙基-3-苯基-3-(2-丁硫基苯氧基)丙胺；N-甲基-3-苯基-3-(2-乙硫基苯氧基)丙胺丙二酸鹽；(S)-N-甲基-3-苯基-3-(2-叔-丁硫基苯氧基)-丙胺萘-2-磺酸鹽；(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基-丙胺；瑞波西汀(Reboxetine)(EdronaxTM)，即2-[α-(2-乙氧基)苯氧基芐基]嗎啉，通常以其外消旋體形式施用。US4,229,449首先提出該化合物用于治療抑郁癥。瑞波西汀是選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。術(shù)語(yǔ)“瑞波西汀”是指外消旋體或?qū)τ丑w形式分子的任何酸加成鹽或者游離堿；度洛西汀(Duuloxetine)，即N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常以其鹽酸鹽和(+)對(duì)映體形式施用。US4,956,388首先教導(dǎo)了這種化合物的高效力。術(shù)語(yǔ)“度洛西汀”是指該分子的酸加成鹽或游離堿。優(yōu)選的度洛西汀腸溶制劑是小丸劑，其中包括a)度洛西汀與可藥用賦形劑組成的核心；b)任選隔離層；c)包括醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)和可藥用賦形劑的腸衣層；d)任選拋光層。US5,508,074教導(dǎo)了該制劑；文拉法辛(Venlafaxine)在文獻(xiàn)中已知，US4,761,501教導(dǎo)了其合成方法及其用作5-羥色胺和去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑的活性。在該專利中，文拉法辛被鑒定為化合物A；和米那普侖(Milnacipran)(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環(huán)丙烷羧酰胺)，US4,478,836在實(shí)施例4中制備了該化合物。該專利描述該化合物可用作抗抑郁藥。Moret等在Neuropharmacology 24，1211-19(1985)中描述其做為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的抑制劑的藥理學(xué)活性。
上述與本發(fā)明所用化合物和制劑有關(guān)的所有美國(guó)專利，均在此引入作為參考。
雖然所有具有去甲腎上腺素再攝取抑制活性的化合物均可用于本發(fā)明方法，但也有必要進(jìn)行一定的優(yōu)選。優(yōu)選地，該去甲腎上腺素再攝取抑制劑能選擇性作用于去甲腎上腺素(相對(duì)于其他神經(jīng)遞質(zhì))。同時(shí)，所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑優(yōu)選選自托莫西汀、瑞波西汀或式I化合物。尤其優(yōu)選該去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀或(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基-苯氧基)-3-苯丙胺。采用鹽酸托莫西汀治療牛皮癬是本發(fā)明最優(yōu)選實(shí)施方案。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明所用的大多數(shù)或所有化合物均能成鹽，并且通?？刹捎闷渌幱名}形式，這是由于它們比游離堿更易于結(jié)晶和提純。在所有的情況下，在本文上下文中通常優(yōu)選采用上述藥用鹽，并且所有化合物的可藥用鹽均包括在其中。
本發(fā)明所用的許多化合物是胺類化合物，因此可與任何無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)而形成可藥用酸加成鹽。本發(fā)明化合物的一些游離胺在室溫下典型地為油類，因此優(yōu)選將游離胺轉(zhuǎn)化成其可藥用酸加成鹽(室溫下通常為固體)，以便于處置和施用。用于形成上述鹽的酸通常為無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機(jī)酸，例如對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)-溴苯基磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、醋酸等。因此，示例性的可藥用鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，醋酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，丁二酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，順丁烯二酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯乙酸鹽，苯丙酸鹽，苯丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，β-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用鹽是與鹽酸形成的鹽。給藥方案在最終的分析中，必須由主治醫(yī)師根據(jù)臨床試驗(yàn)中聯(lián)合用藥的知識(shí)和藥物特性，以及所治疾病以外的其他疾病等病人特征，來(lái)確定本發(fā)明所用藥物的劑量。這里將提供劑量的常規(guī)范圍和某些優(yōu)選劑量。
托莫西汀約5-200mg/天；優(yōu)選約60-150mg/天；更優(yōu)選約60-130mg/天；和更優(yōu)選約60-120mg/天；式I化合物約0.01mg/kg-20mg/kg；優(yōu)選每日劑量約0.05mg/kg-10mg/kg；更理想地約0.1mg/kg-5mg/kg；瑞波西汀約1-30mg，1-4次/天；優(yōu)選約5-30mg，1次/天；度洛西汀約1-30mg 1次/天；優(yōu)選約5-20mg，1次/天；文拉法辛約10-150mg，1-3次/天；優(yōu)選約25-125mg，3次/天；和米那普侖約10-100mg，1-2次/天；優(yōu)選約25-50mg，2次/天。
所有有關(guān)化合物適于口服，通常經(jīng)口服給藥，并優(yōu)選經(jīng)口服給藥。然而，口服給藥不是唯一途徑，甚不是唯一優(yōu)選的途徑。例如，經(jīng)皮施用比較適于那些口服給藥時(shí)健忘或煩躁的患者。在特殊情況下，上述藥物也可經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸內(nèi)途徑給藥。給藥途徑可以變化，這取決于藥物的物理特性以及患者和護(hù)理者的便利性。以下實(shí)施例旨在描述用于施用去甲腎上腺素再攝取抑制劑的制劑，對(duì)本發(fā)明的范圍不作任何限定。
制劑實(shí)施例1硬明膠膠囊成分用量(mg/膠囊)鹽酸托莫西汀 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0混合上述成分，并填入硬明膠膠囊中，340mg/膠囊。
制劑實(shí)施例2片劑成分用量(mg/片)鹽酸托莫西汀25.0微晶纖維素 200.0膠體二氧化硅10.0硬脂酸 5.0混合上述組分，并壓制成片劑，每片重240mg。
制劑實(shí)施例3干粉吸入劑成分重量％鹽酸托莫西汀5乳糖95將活性成分與乳糖混合，并將所得混合物加到干粉吸入裝置中。
制劑實(shí)施例4片劑成分用量(mg/片)鹽酸托莫西汀30.0淀粉45.0微晶纖維素 35.0聚乙烯吡咯烷酮 4.0(10％水溶液)羧甲基纖維素淀粉鈉 4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉1.0總計(jì)120mg
將活性成分、淀粉和纖維素過(guò)20目US篩，并混合完全。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后過(guò)16目US篩。所得顆粒于50-60℃干燥，并過(guò)16目US篩。然后，將前述已過(guò)30目篩的羧甲基纖維素淀粉鈉、硬脂酸鎂、和滑石粉加至顆粒中，混合之后，經(jīng)壓片機(jī)壓成片劑，每片重120mg。
制劑實(shí)施例5膠囊成分用量(mg/膠囊)鹽酸托莫西汀40.0淀粉109.0硬脂酸鎂1.0總計(jì)150.0mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過(guò)20目US篩后填入硬明膠膠囊中，150mg/膠囊。
制劑實(shí)施例6栓劑成分用量鹽酸托莫西汀 25mg飽和脂肪酸甘油酯 加至2,000mg將活性成分過(guò)60目US篩，并混懸于預(yù)先稍微加熱熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后，將所得混合物傾入2.0g容量的栓劑模子中并使之冷卻。
制劑實(shí)施例7混懸劑成分用量鹽酸托莫汀50.0mg黃原膠4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10.0mg香料和著色劑 適量純凈水加至5.0ml將活性成分、蔗糖和黃原膠混合并過(guò)10目US篩，然后與預(yù)制的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。攪拌下加入用水稀釋的苯甲酸鈉、香料和著色劑，然后加入足量水至要求的體積。
制劑8實(shí)施例膠囊成分用量(mg/膠囊)鹽酸托莫西汀 15.0淀粉 407.0硬脂酸鎂3.0總計(jì) 425.0mg將活性成分、纖維素、淀粉，和硬脂酸鎂混合，并過(guò)20目US篩，然后填入硬明膠膠囊中，425mg/膠囊。
制劑實(shí)施例9靜脈內(nèi)制劑成分用量鹽酸托莫西汀250.0mg等滲鹽水1000ml
制劑實(shí)施例10局部制劑成分用量鹽酸托莫西汀1-10g乳化蠟 30g液體石蠟20g白色軟石蠟 加至100g將白色軟石蠟加熱熔化。摻入液體石蠟和乳化蠟并攪拌至溶解。加入活性成分，并繼續(xù)攪拌至分散。然后將混合物冷卻凝固。
制劑實(shí)施例11舌下或頰部含片成分用量(mg/片)鹽酸托莫西汀 10.0甘油 210.5水143.0枸櫞酸鈉 4.5聚乙烯醇 26.5聚乙烯吡咯烷酮5.5總計(jì) 410.0mg保持溫度為90℃，采用連續(xù)攪拌，將甘油、水、枸櫞酸鈉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合。聚合物加入溶液后，將所得溶液冷卻至約50-55℃并緩慢摻入活性成分。將均勻的混合物傾入由惰性物質(zhì)制成的模中，得到含藥的分散基質(zhì)(約2-4mm厚)。然后將分散基質(zhì)切成適宜大小的獨(dú)立片劑。
牛皮癬是一種病因不明的慢性皮膚病，其特征在于出現(xiàn)炎性皮膚損害。目前已識(shí)別出許多不同類型的牛皮癬，下面將分別加以描述。
紅皮病性牛皮癬是一種伴有細(xì)碎鱗屑的皮膚炎性損害，并常伴有重度痛、瘙癢和可能的腫脹。
滴狀牛皮癬的特征在于出現(xiàn)小紅點(diǎn)狀的牛皮癬，典型地存在于患者的臂部、腿部和軀干。
皮褶牛皮癬是無(wú)鱗屑的炎性損害，典型地出現(xiàn)在腋窩、腹股溝、乳房下和其他皮膚襞褶處。
斑塊(Plaque)牛皮癬是最常見(jiàn)的類型，其特征在于炎癥損害被銀屑所覆蓋。盡管斑塊牛皮癬可以發(fā)生在任何皮膚表面，但以膝蓋、肘、頭皮和軀干最常見(jiàn)。
膿皰性牛皮癬的特征在于出現(xiàn)非傳染性膿液的水皰樣損害。這種損害可能集中或分布于皮膚上。
腳趾甲和手指甲上也會(huì)出現(xiàn)牛皮癬麻點(diǎn)(pit)。這些麻點(diǎn)會(huì)使指甲變色并增厚，并可使指甲從甲床脫落。
牛皮癬也可根據(jù)損害侵襲的程度進(jìn)行分類。損害不超過(guò)身體2％的牛皮癬可認(rèn)為上輕度牛皮癬。損害占身體2-10％的牛皮癬視為中度牛皮癬，損害超過(guò)身體10％的牛皮癬視為重度牛皮癬。
本發(fā)明方法適于治療所有類型和程度的牛皮癬。抑制去甲腎上腺素再攝取采用Wong等，supra.的常規(guī)方法，可測(cè)定化合物對(duì)去甲腎上腺素再攝取的抑制能力。
將雄性Sprague-Dawley鼠(重150-250g)斷頭處死并立即取出腦。將大腦皮質(zhì)置于包含0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的9體積介質(zhì)中勻化。經(jīng)差速離心(1000×g離心10分鐘，和17,000×g離心28分鐘)，將粗制的突觸體標(biāo)本分離出來(lái)。將所得的沉淀物混懸于相同介質(zhì)中，并在當(dāng)天使用之前保存于冰中。
如下測(cè)定3H-去甲腎上腺素的突觸體攝取在含有10mM葡萄糖、0.1mM異丙異煙肼、1mM抗壞血酸、0.17mM EDTA和50nM3H-去甲腎上腺素的Krebs-碳酸氫鹽介質(zhì)中(1mL)，將皮質(zhì)突觸體(相當(dāng)于1mg蛋白質(zhì))于37℃保溫5分鐘。反應(yīng)混合物立即用2mL冰冷的Krebs-碳酸氫鹽緩沖液稀釋，并用細(xì)胞收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)真空過(guò)濾。濾器用約5mL冰冷的0.9％鹽水清洗2次，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定3H-去甲腎上腺素的攝取。以3H-去甲腎上腺素在4時(shí)℃的蓄積為本底，并將其從所有測(cè)量值中扣除。通過(guò)線性回歸分析，可測(cè)定抑制50％3H-去甲腎上腺素蓄和所需的待試化合物濃度(IC50值)。
實(shí)施例1受驗(yàn)者為39歲的男性高加索人，腿部出現(xiàn)中度嚴(yán)重的斑塊樣牛皮癬。該受驗(yàn)者幾乎一生遭受牛皮癬的痛苦，并在本研究之前病情惡化。曾采用類固醇，包括TemovateTM(11β，16β)-21-氯-9-氟-11，17-二羥基-16-甲基孕烷-1，4-二烯-3，20-二酮，Glaxo公司)局部治療其損傷，但在本研究之前未能成功治愈。對(duì)該受驗(yàn)者進(jìn)行60mg鹽酸托莫西汀治療，每日施用2次，連續(xù)12天。對(duì)受驗(yàn)者的最終評(píng)估證明改善顯著，在以前的損害部位僅出現(xiàn)少量的鱗屑和微弱的皮膚紅斑。
權(quán)利要求
1.一種治療牛皮癬的方法，包括對(duì)需此治療的患者施用有效量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、和式I化合物或其可藥用鹽 其中X為C1-C4烷基硫基，且Y為C1-C2烷基。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中去甲腎上腺素再攝取抑制劑為托莫西汀、瑞波西汀、或式I化合物。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中去甲腎上腺素再攝取抑制劑為托莫西汀。
5.如權(quán)利要求3的方法，其中去甲腎上腺素再攝取抑制劑為鹽酸托莫西汀。
6.如權(quán)利要求3的方法，其中去甲腎上腺素再攝取抑制劑為瑞波西汀。
7.如權(quán)利要求3的方法，其中去甲腎上腺素再攝取抑制劑為(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基-苯氧基)-3-苯基丙胺。
8.如權(quán)利要求1的方法，其中治療斑塊牛皮癬。
9.如權(quán)利要求8的方法，其中去甲腎上腺素再攝取抑制劑為托莫西汀。
10.如權(quán)利要求8的方法，其中去甲腎上腺素再攝取抑制劑為鹽酸托莫西汀。
全文摘要
用甲腎上腺素再攝取抑制劑治療牛皮癬。
文檔編號(hào)A61K31/138GK1407890SQ01805911
公開日2003年4月2日 申請(qǐng)日期2001年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月7日
發(fā)明者H·R·托馬森 申請(qǐng)人:伊萊利利公司