專利名稱：2-氧代-1-哌啶基衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種制備下式化合物的新方法
例如
其中X是氫或氧保護(hù)基;
R是烷基，環(huán)烷基，芳基，羥烷基，被保護(hù)的羥烷基或
Ra和Rb分別選自氫，-COX1，
X1是-OX或離去基團(tuán);
R1和R2可相同或不同并且是氫，烷基，羥烷基或被保護(hù)的羥烷基;
R3和R4可相同或不同并且是氫，烷基，羥烷基或被保護(hù)的羥烷基。術(shù)語烷基是指1至6個碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，包括甲基，乙基和丙基。
羥烷基是指含有1個或多個羥基的烷基。優(yōu)選的羥烷基包括
被保護(hù)的羥烷基是指-OH的氫被保護(hù)基代替的羥烷基，它包括但并不局限于烷氧烷基，酰氧烷基，1，3-二氧戊環(huán)基或1，3-二噁烷基。
在一優(yōu)選實(shí)例中，本方法包括將下式化合物
用路易斯酸、鹵代物或離去基供體及任意地氧保護(hù)基供體處理，得到下式化合物
并隨后用堿處理，得到相應(yīng)的式Ⅰ產(chǎn)物。
本方法涉及含四氫呋喃甲酰基
化合物的開環(huán)和閉環(huán)，以提供含下式哌啶-2-酮基
化合物的便利合成。
例如，式Ⅰ′產(chǎn)物
可用作對照試劑和中間體，例如，這樣的化合物在EP431，838號中和同時提交的題為“NonionicRadiographicContrastAgents”的尚未授權(quán)的美國申請(代理人案號RA43C)中已經(jīng)公開，這些化合物是下式化合物
其中R1和R2可相同或不同并且是氫或羥烷基;
R3和R4可相同或不同并且是氫，烷基或-CH3CH2OH。
術(shù)語烷基是指1至6個碳原子的直鏈或支鏈基，它包括甲基，乙基和丙基。
羥烷基是指具有1個或多個羥基的烷基。優(yōu)選的羥烷基包括
上面提到其它式Ⅰ產(chǎn)物包括制備Ⅰa化合物的中間體，例如具有下式的化合物
其中X如上定義且X1是-OX或離去基團(tuán)，如氯，溴等。
式Ⅰb化合物可以通過下面所示的優(yōu)選實(shí)例，反應(yīng)式A的方法來制備。式Ⅰa化合物通過反應(yīng)式B或處理已知的Ⅰb中間體來制備。反應(yīng)式A說明含有四氫呋喃甲?；闹虚g體可以在與二碘化苯核偶合前進(jìn)行開環(huán)。在應(yīng)用反應(yīng)式B的方法時，用堿處理使哌啶-2-酮基閉環(huán)可以在與三碘化苯基部分偶合之后進(jìn)行。
如上所述，本方法以用路易斯酸和鹵化物或離去基團(tuán)供體處理四氫呋喃甲酰基衍生物，例如特別是下面的化合物Ⅱ或化合物Ⅷ而開始。在一優(yōu)選實(shí)例中，路易斯酸可以用作鹵化物供體，也可任意地使用一種能提供另外鹵化物或離去基團(tuán)的化合物。也可以加入一種任意化合物作為哌啶-2-酮產(chǎn)物中-OX部分的氧保護(hù)基X的供體。此外，具有提供鹵化物或離去基團(tuán)供體及氧保護(hù)基供體雙重作用的化合物也可以在此使用。
鹵化物供體包括氯化物，溴化物，碘化物，羧酰鹵，磺酰鹵，三烷基甲硅烷基鹵化物等。
適于提供O-保護(hù)基但不是鹵化物或離去基團(tuán)的任選的化合物包括酸酐，如乙酸酐。適于提供鹵化物或離去基供體及在哌啶基的3-羥基進(jìn)行O-保護(hù)的任選的化合物包括酰鹵，如乙酰氯、磺酰鹵(如甲磺酰氯);甲硅烷基鹵化物(如三甲基甲硅烷基碘);混合的(羰基-磺?；?酸酐，如乙?；鶎妆交撬狒?磺酸甲硅烷基酯;磺酸酐等。
術(shù)語氧保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的并能使用任何合適的基團(tuán)。這些已知的基團(tuán)包括但并不限于甲基，芐基，甲氧基或二甲氧芐基，甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，?；?如乙?；?，甲酰基)烷基磺?；蓟酋；?。
術(shù)語離去基團(tuán)是指能形成穩(wěn)定的陰離子類的基團(tuán)，如烷基磺酰酯，芳基磺酸酯，鹵素，如Cl，Br，I等，或-OCO烷基，ONR5R6(其中R5和R6形成琥珀?；騈-羥基苯并三唑基等)。
路易斯酸理解為能接受電子對的任何化合物，典型的路易斯酸包括(但并不限于)BBr3，MgBr2，ZnCl2，(烷基)2BBr，烷基BBr2，F(xiàn)eCl3，SnCl4，AlCl3，TiCl3和BF3。優(yōu)選的路易斯酸是也可用作鹵化物供體的那些化合物。最優(yōu)選的是BBr3。
本文所用的術(shù)語堿是指任何合適的堿，并可以包括碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，叔丁醇鉀，有機(jī)堿，如二異丙胺，三乙胺，吡啶，二氮雜雙環(huán)壬烷，Hunig氏堿等。
在下面的反應(yīng)式和隨后的解釋中進(jìn)一步描述本發(fā)明，其中每一個化合物均是優(yōu)選的式Ⅰ′化合物，即其中R是
反應(yīng)式A
反應(yīng)式B
反應(yīng)式C
反應(yīng)式D-2
在反應(yīng)式A化合物Ⅳ中，L是離去基團(tuán)，如氯。相應(yīng)地，2-四氫呋喃甲酰氯(Ⅳ)通過2-四氫呋喃甲酸本身或其二甲基甲酰胺溶液與草酰氯在氮?dú)庀聝?yōu)選在25℃進(jìn)行反應(yīng)可容易地制得?；衔铫襞c其中X1最好為離去基團(tuán)(如氯)的胺Ⅴ在溶劑(如四氫呋喃和乙酸乙酯)中進(jìn)行反應(yīng)得到呋喃甲酰胺Ⅵ。將化合物Ⅵ在CH2Cl2中用路易斯酸如BBr3處理，隨后在相同溶劑中進(jìn)一步用O-保護(hù)供體(X)2O(如乙酸酐)和乙酸處理，得到開環(huán)的溴代戊酰胺Ⅶ。然后，將化合物Ⅶ用堿(如二異丙胺)在溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺)中，優(yōu)選在N2壓下處理，得到閉環(huán)的哌啶基化合物Ⅰb。Ⅰb向Ⅰa化合物的轉(zhuǎn)化在后面的反應(yīng)式D中加以描述。
在反應(yīng)式B中，在與三碘化苯基偶合前先將四氫呋喃甲?；h(huán)打開。因此，將2-四氫呋喃甲酰氯Ⅳ與HOX1如芐基醇(其中X1是氧保護(hù)基，如芐基)在溶劑(如吡啶)中進(jìn)行反應(yīng)得到Ⅷ。隨后，將中間體Ⅷ用路易斯酸(如ZnCl2)和XOCl(其中X最好是氧保護(hù)基)如乙酰氯處理，得到氯代戊酸酯Ⅸ。用標(biāo)準(zhǔn)方法如有Pd/c存在下用H2處理將Ⅸ進(jìn)行還原性去保護(hù)，得到化合物X，該化合物可方便地用如草酰氯活化而得到氯代戊酰氯Ⅺ。Ⅺ與優(yōu)選的O-被保護(hù)的Ⅻ(即其中R1-R4中的羥基最好是例如乙酰氧基)進(jìn)行反應(yīng)，得到苯二甲酰胺ⅩⅢ。將ⅩⅢ用堿(如碳酸鉀)在溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺)中進(jìn)行處理，得到吡咯烷-2-酮化合物Ⅰa′。將Ⅰa′進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的去保護(hù)，如通過在溶劑(如甲醇)中用NaOMe處理，得到Ⅰa化合物。
反應(yīng)式C類似于反應(yīng)式A中的方法，即在開環(huán)前將含四氫呋喃甲?；幕衔锱己系饺饣交松?。然而，不象反應(yīng)式A，反應(yīng)式C使用起始化合物Ⅻ(最好O-被保護(hù))代替二酰氯Ⅴ，即其中已經(jīng)存在
側(cè)鏈。隨后，在路易斯酸[(CH3)BBr]參與的開環(huán)后，無需先將該羥基保護(hù)，而直接在K2CO3存在下在二甲基乙酰胺中將1，4-溴醇ⅩⅤ閉環(huán)成α-羥基內(nèi)酯胺ⅩⅥ。
反應(yīng)式D-1和D-2中將反應(yīng)式A的Ⅰb產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成Ⅰa產(chǎn)物。當(dāng)希望Ⅰa產(chǎn)物是對稱酰胺(即其中R1＝R2且R3＝R4)時，如反應(yīng)式D-1中所示，將產(chǎn)物Ⅰb(如其中X1是氯)與2.3-當(dāng)量的
在溶劑(如乙腈和水)中于有機(jī)堿(如三乙胺)存在下進(jìn)行反應(yīng)。將其中Ⅹ不是氫的產(chǎn)物ⅩⅦ，例如用氫氧化鈉去保護(hù)，得到Ⅰa的對稱酰胺。
反應(yīng)式D-2通過首先將Ⅰb與1.1當(dāng)量的
在D-1中所述的條件下進(jìn)行反應(yīng)，提供了Ⅰa的不對稱酰胺(即其中R1≠R2且/或R3≠R4)。隨后將中間體ⅩⅧ與過量的
在相似的條件下進(jìn)行反應(yīng)得到不對稱酰胺。同樣，與上面相同，如果X不是H，可將其用已知技術(shù)去保護(hù)。
對于希望其中一個酰胺是伯酰胺(
，其中R1＝R3＝H)而另一個是仲或叔酰胺
，其中R2，R4中至少一個≠H)的Ⅰa的不對稱酰胺，步驟(a)最好首先進(jìn)行，隨后將所形成的中間體ⅩⅧ與氨(
，其中R1＝R3＝H)進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的Ⅰa產(chǎn)物。
反應(yīng)式E提供了反應(yīng)式C的一種變化形成，即用任選的化合物X-O-鹵素(即鹵化物和O-保護(hù)供體)或(X)2O(其已描述于反應(yīng)式A中)以及路易斯酸處理化合物ⅩⅣ。在反應(yīng)式E中與路易斯酸一起使用的化合物分別是乙酰氯和乙酸酐。它們一步直接提供了乙酰氧基取代的ⅩⅤa衍生物。
在上面的反應(yīng)中，用于制備化合物Ⅳ的四氫呋喃甲酸和草酰氯是可以買到的。起始物質(zhì)Ⅴ和Ⅻ是已知的并已在如EP431，838中描述過。在上面的反應(yīng)中，化合物Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ和ⅩⅤ以及ⅩⅥ是新化合物，并且是本發(fā)明的一部分。
下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例。
實(shí)施例1N-[[1，3，4-三羥基-2-丁基]-5-[3-羥基-2-氧代-1-哌啶基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺A.2-四氫呋喃甲酰氯在N2氣下將2-四氫呋喃甲酸(413.5ml，500.0g)加到二甲基甲酰胺(1.5ml)中并將其冷卻至15℃。將反應(yīng)容器用氮?dú)馇逑?5分鐘后，滴加草酰氯(469.5ml，683.1g)，并保持溫度低于25℃。它需要3.75至5小時。將粗品在65℃于2mmAg真空下蒸餾。將反應(yīng)混合物蒸餾40分鐘以上。分離出平均產(chǎn)量為584.3g的標(biāo)題A產(chǎn)物。
B.將N-[3，5-二(氯羰基)-2，4，6-三碘苯基]四氫呋喃-2-甲酰胺(230.3g，386.6mmol)(按EP431，838所述制備)加入到覆蓋有氮?dú)獾臒恐?。向燒瓶中加入四氫呋?276ml，KF＜0.03%)并將混合物在20至25℃攪拌以溶解胺。將標(biāo)題A化合物(104.0g，773.2mmol)一次加入燒瓶中。將溶液在氮?dú)庀录訜?65至70℃)回流約6小時直到反應(yīng)完全。一次加入庚烷(552ml)并將混合物加熱(約75-80℃)回流30分鐘。然后將懸浮液在1小時內(nèi)冷至0至10℃，并在0至10℃放置1小時。真空過濾出產(chǎn)物，并用3×350ml的冷乙酸乙酯(0至10℃)洗滌。在45至50℃真空(50mmHg)干燥濾餅10小時，得到242.3g產(chǎn)物。
將80g該物質(zhì)懸浮在四氫呋喃(640ml)中，加熱溶解，然后過濾。加入庚烷(1280ml)，將懸浮液加熱(75至80℃)回流30分鐘，然后在90分鐘內(nèi)冷至0到10℃。將該漿液在0到10℃再保持一小時后，真空過濾出結(jié)晶產(chǎn)物，并用3×100ml的冷乙酸乙酯(0至10℃)洗滌。在45至50℃真空(50mmHg)干燥濾餅10小時，得到71.5g高質(zhì)量標(biāo)題B產(chǎn)物(HPLCHI100)。
C.2-(乙酰氧基)-N-[3，5-二(氯羰基)-2，4，6-三碘苯基]-5-溴戊酰胺在室溫下向攪拌著的100g(0.144mol)標(biāo)題B化合物的1L無水二氯甲烷溶液中加入6.80ml(18.03g，0.072mol)三溴化硼(99.9%)。將所得的漿液在室溫下攪拌。攪拌2小時后，該反應(yīng)僅完成92%，因此繼續(xù)加入0.5ml三溴化硼。再攪拌1小時使其完全轉(zhuǎn)化成開環(huán)的溴硼酸酯。然后先后加入8.5ml(0.15mol)乙酸和27ml(0.288mol)乙酸酐，并將所得的混合物在回流(40-41℃)下攪拌2小時后反應(yīng)混合物變成均相，攪拌4小時后，通過蒸餾除去500ml二氯甲烷，加入500ml庚烷并將反應(yīng)混合物冷至室溫。將所得的白色沉淀通過過濾收集，并用已冷至5℃的500ml二氯甲烷/庚烷溶液(50∶50)洗滌。將所得的白色固體在45℃下真空干燥24小時得到98.5g白色固體標(biāo)題C產(chǎn)物，m.p.194-195℃。
元素分析C15H11NBrCl2I3O5計(jì)算值C，22.06;H，1.36;N，1.71;所有的鹵素，65.07;
實(shí)測值C，22.17;H，1.53;N，2.04;所有的鹵素，65.71。
D.2，4，6-三碘-5-[3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基]-1，3-苯二甲酰氯在15℃及正氮?dú)鈮合聦?biāo)題C化合物(48.96g，60mM)溶解在100mlN，N-二甲基乙酰胺中并將溶液攪拌。在氮?dú)庀掠米⑸淦飨蛟摂嚢柚娜芤褐幸淮渭尤攵惐?.29g(72mM，10.09ml)。攪拌30-35分鐘后，一種灰白色固體開始析出并且溶液變得更稠。3小時后，將反應(yīng)混合物用含12ml1N鹽酸的冷水(5-7℃，1.5L)中止反應(yīng)。用10-15ml新鮮的二甲基乙酰胺洗反應(yīng)瓶。吸濾沉淀出的固體，將濕餅懸浮在1.5L去離子水中，攪拌2至3分鐘并過濾。抽吸干燥的固體重91.9g。將該物質(zhì)在40-45℃真空干燥過夜得到42.4g標(biāo)題D化合物粗品，為一幾乎無色的結(jié)晶物。
重復(fù)上述方法又得到43.0g產(chǎn)物。
將兩次實(shí)驗(yàn)得到的81.29g干燥物質(zhì)混合在一起溶解在120ml二甲基乙酰胺中并吸濾。將澄清的溶液轉(zhuǎn)移至三頸圓底燒瓶中，并再用20ml二甲基乙酰胺洗過濾瓶。將溶液攪拌并先用四氫呋喃(140ml)后用水(125ml)處理以達(dá)到濁點(diǎn)。水的加入使溫度從22℃升高到26℃。將溫度降至20℃并在20℃保持1小時15分鐘。之后將溫度降至10℃并在該溫度下保持1小時30分鐘。濾出晶體并用200ml30%的THF/水(V/V)洗滌，得到68.57g砂狀白色結(jié)晶粉末。將該物質(zhì)在40-45℃真空干燥得到67.28g標(biāo)題D化合物。
E.(5-S-反式)-3-[3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基]-5-[[(6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜庚環(huán)-5-基)氨基]羰基]-2，4，6-三碘苯甲酰氯向標(biāo)題D化合物(6.6g，9mmol)的無水二甲基乙酰胺(40ml)溶液加入三乙胺(0.9g，9mmol)和4-氨基-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜庚環(huán)(1.6g，9.9mmol)，并將混合物在室溫下攪拌16小時。真空除去二甲基乙酰胺并將殘余物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用水(100ml)洗滌，干燥并除去溶液，得到單酰胺粗品。將粗物質(zhì)通過硅膠柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到無色透明的固體狀純標(biāo)題E單酰胺單酰氯(5.3g)。
元素分析C22H24N2O8I3Cl計(jì)算值C，30.70;H，2.81;N，3.26;Cl，4.12;I，44.24;
實(shí)測值C，30.89;H，2.73;N，3.26;Cl，4.08;I，43.86。
F.N-[[1，3，4-三羥基-2-丁基]-5-[3-羥基-2-氧代-1-哌啶基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將標(biāo)題E化合物(4.4g，5.1mmol)的無水二甲基乙酰胺(20ml)溶液冷卻并在-78℃于一鋼高壓氣體貯罐中用無水氨氣(4ml)處理。將反應(yīng)混合物的溫度緩慢升至室溫，并將混合物攪拌18小時。蒸發(fā)掉氨氣，所得產(chǎn)物不分離，用5M氫氧化鈉溶液(2.0ml)處理2小時。2小時結(jié)束后，將反應(yīng)混合物的pH用濃鹽酸調(diào)至0.5，并將混合物攪拌16小時。真空除去溶劑并將殘余物溶解在水(400ml)中，將pH調(diào)至7并將溶液裝到CHP-20P柱(500ml)上。將柱子先用水洗除去所有的鹽，然后用含逐漸增加乙醇量的水洗。將產(chǎn)物用7-8%的乙醇洗脫。將含有純產(chǎn)物的組份合并并除去溶劑，得到無色透明固體狀純標(biāo)題產(chǎn)物(3.42g，產(chǎn)率88%)。
元素分析C22H24N2O8I3Cl計(jì)算值C，26.90;H，2.66;N，5.54;I，50.15;
實(shí)測值C，26.96;H，2.81;N，5.38;I，50.54。
實(shí)施例2N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺A.N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(3-乙酰氧基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向50g實(shí)施例1標(biāo)題D化合物中加入544ml乙腈和21.8ml三乙胺。整個反應(yīng)中均保持良好的攪拌。將(±)-3-氨基-1，2-丙二醇(APD)14.24g溶解在68ml去離子水中，然后在10分鐘內(nèi)加入。再用68ml去離子水洗制備APD溶液的燒瓶及加料漏斗。將洗液也加到反應(yīng)混合物中?？梢杂^察到吸熱7-10℃。添加完成后，將反應(yīng)混合物保持在25-28℃。從開始加APD起2至3小時后，開始為懸浮液的反應(yīng)混合物變成了澄清的溶液。反應(yīng)的進(jìn)程通過方法中的HPLC分析監(jiān)控。隨著反應(yīng)的繼續(xù)，二偶合的產(chǎn)物在約10小時后達(dá)到最大。結(jié)束時，將反應(yīng)燒瓶安裝真空蒸餾裝置，并將溶劑在減壓(大約30英寸汞柱)下除去，得到最終體積為160ml的黃色溶液(pH＝8.65)。該溶液用于下一步離子交換樹脂純化。
將上述制備的反應(yīng)混合物滴在樹脂層上并將洗脫速度保持在25-30ml/分。當(dāng)溶液已通過樹脂后，將分液漏斗裝入去離子水并繼續(xù)洗脫。收集17個組份，每個組份體積為250ml。用HPLC分析所有的組份后，將組份1-8合并得到1750ml(pH＝4.4)的總體積。含有標(biāo)題A產(chǎn)物的該溶液用于水解步驟中。
B.N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向前面步驟得到的含標(biāo)題A化合物的溶液(1750ml)中加入86mlIRA900C(OH-)樹脂(1.7當(dāng)量)并將懸浮液在50-55℃攪拌。水解的進(jìn)程由方法中的HPLC分析監(jiān)控。約5小時后，再加入29ml樹脂并將反應(yīng)繼續(xù)2小時。結(jié)束時，將溶液降至室溫并在中孔燒結(jié)玻板漏斗上過濾。去掉真空后，將約200ml去離子水在重力作用下通過樹脂。將原來的濾液與水洗液合并得到2160ml的總體積。
將2-丁醇(230ml)加熱并保持在38-40℃。將上面的溶液在浴溫保持在45-50℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，得到47.5g固體。將其中43.4g溶解在76.5ml甲醇中并過濾。將澄清的濾液轉(zhuǎn)移至加料漏斗中并在25-30分鐘內(nèi)滴加到2-丁醇中。立即產(chǎn)生沉淀產(chǎn)物。加完后，將該漿液在相同溫度下再攪拌1小時，然后冷至0℃，30分鐘后過濾所得的固體并在46℃的真空皿中干燥16小時，得到38.3g粗固體。
向裝有機(jī)械攪拌和加料漏斗的1-L三頸瓶中加入375ml丙酮。將溶解在75ml甲醇中的上述固體物質(zhì)(37.5g)移至加料漏斗中，然后在20分鐘內(nèi)滴加到保持在40℃的375ml的丙酮中。立即產(chǎn)生沉淀產(chǎn)物。加完后，將漿液用30分鐘時間冷至0℃并在相同溫度下再保持30分鐘。過濾，得到的固體，用25ml丙酮洗滌并在45℃下在真空皿中干燥16小時，得到32.7g白色固體。將分離到的物質(zhì)(21g)溶解在去離子水中，并將得到的溶液減壓(20mmHg)蒸發(fā)至干，同時保持浴溫在約45℃。將得到的物質(zhì)最后在60℃下于真空皿中干燥16小時得到18g透明固體狀標(biāo)題B產(chǎn)物。
實(shí)施例3(實(shí)施例2化合物的變異合成法)N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(3-羥基-2-酮-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺A.四氫呋喃甲酰氯在0℃下將草酰氯(63.5g，500mmol)滴加到四氫呋喃甲酸(23.2g，200mmol)中，然后將溶液在室溫下攪拌過夜，除去過量草酰氯(60℃，20mmHg)之后，蒸餾殘余物，得到所需的無色液體狀四氫呋喃甲酰氯(23.8g)，b.p.在200mmHg下88-90℃。
B.四氫呋喃甲酸芐酯將四氫呋喃甲酰氯(15.0g，112mmol)滴加到芐醇(10.9g，101mmol)和吡啶(20.0g，253mmol)的乙醚(200ml)冷溶液中，將溶液在0℃攪拌40分鐘，然后過濾除去副產(chǎn)物吡啶鹽酸鹽。將濾液分別用0.1M HCl(50ml)、飽和NaHCO3水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑得到一黃色油，將其蒸餾，得到無色油狀四氫呋喃甲酸芐酯(21.1g)，b.p.0.5mmHg下118至120℃。
元素分析C12H14O3(206.2)計(jì)算值C，69.89;H，6.84;O，23.27;
實(shí)測值C，69.62;H，6.89。
C.2-乙酰氧基-5-氯-戊酸芐酯向新熔融的ZnCl2(35mg，0.25mmol)在乙酰氯(31ml，436mmol)中的懸浮液滴加四氫呋喃甲酸芐酯(15g，72mmol)。將混合物加熱回流17小時，此時它變黑。蒸發(fā)過量的CH3COCl并將殘余物溶解在乙醚(200ml)中。將該溶液用飽和NaHCO3水溶液(50ml)洗兩次，將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將黑色殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用20∶80的乙酸乙酯/庚烷洗脫。將含有所需酯的組份合并，并蒸發(fā)得到黃色油。將該油蒸餾得到微黃色油狀標(biāo)題C化合物，在冰箱中幾天后結(jié)晶(17.6g)，b.p.0.1mmHg下144至152℃，m.p.40至41°。
元素分析C14H17O4Cl(284.7)
計(jì)算值C，59.06;H，6.02;Cl，12.45;O，22.48;
實(shí)測值C，59.22;H，6.04;Cl，12.63。
D.2-乙酰氧基-5-氯戊酸將5%鈀/炭(0.96g)懸浮在標(biāo)題C化合物(15.3g，53.7mmol)的乙酸乙酯(170ml)和乙酸(9.0ml)溶液中。將溶液在氫氣(10psi)下振搖1小時，然后通過硅藻土層過濾。蒸發(fā)溶劑并將殘余的油蒸餾得到無色油狀標(biāo)題D化合物(9.1g)，b.p.在0.03mmHg下135至136℃。
元素分析C7H11O4Cl(194.6)計(jì)算值C，43.20;H，5.70;Cl，18.22;O，32.88;
實(shí)測值C，42.95;H，5.80;Cl.17.84。
E.2-乙酰氧基-5-氯戊酰氯將草酰氯(13.1g，103mmol)加到標(biāo)題D化合物(7.99g，41.1mmol)中并在25°攪拌過夜。蒸餾先后得到未反應(yīng)的草酰氯和標(biāo)題E化合物(8.51g)，b.p.在0.5mmHg下為76-78℃。
F.N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-5-[(2-乙酰氧基-5-氯-1-氧代戊基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將標(biāo)題E化合物(2.77g，13.0mmol)滴加到N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(按EP431，838號所述制備)的無水DMA(400ml)溶液中。將溶液在25°攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用N2清洗30分鐘以除去盡可能多的HCl，然后溶解在乙酸乙酯(200ml)中，并分別用H2O(100ml)，冷的飽和NaHCO3水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到黃色泡沫狀固體。將該固體在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用70∶30的乙酸乙酯/庚烷洗脫。將含有產(chǎn)物的組份合并，并蒸發(fā)得到白色泡沫狀固體的標(biāo)題F化合物(8.31g)。TLC∶Rf0.48(硅膠，EtOAc，UV)。
G.N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-5-(3-乙酰氧基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將K2CO3粉末(3.32g，24mmol)加到標(biāo)題F化合物(6.00g，57.1mmol)的DMA(29ml)溶液中，并在25℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)。將殘余的黃色油溶解在乙酸乙酯(100ml)中，并用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到白色泡沫狀固體。將該固體在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用80∶20的乙酸乙酯/庚烷洗脫。將含有純產(chǎn)物的組份合并，蒸發(fā)，得到白色泡沫狀固體的標(biāo)題G化合物(4.56g)。該產(chǎn)物與前面EP431，838和RA43C中所述的戊乙酸酯完全相同。
H.N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-5-(3-羥基-2-酮-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向標(biāo)題G化合物(25mg，0.026mmol)的無水甲醇(3ml)溶液加入甲醇鈉的甲醇溶液(0.2ml/0.5M溶液)，并將混合物攪拌2小時。向該溶液中加入AG50W X8(H+)樹脂中和，濾除樹脂并將濾液濃縮，得到17mg標(biāo)題產(chǎn)物。該產(chǎn)物與實(shí)施例2標(biāo)題B產(chǎn)物完全相同。
實(shí)施例45-[3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基]-N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺A.N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-2，4，6-三碘-5-[[(四氫-2-呋喃基)羰基]氨基]-1，3-苯二甲酰胺在0-5℃下向攪拌著的N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.73g，10mmol)(按EP431，838所述制備)的N，N-二甲基乙酰胺(30ml)溶液中滴加四氫呋喃-2-甲酰氯(1.8g，13mmol)(按實(shí)施例3步驟A制備)。加完后，將混合物在0-5℃攪拌0.5小時，然后在室溫下20小時。用氮?dú)馇逑慈芤?.25小時。并在40°真空除去N，N-二甲基乙酰胺。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，并將溶液相繼用冷碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)，水(2×50ml)和飽和氯化鈉(2×50ml)洗滌。用硫酸鈉干燥后，真空除去溶劑得到灰白色泡沫狀物，標(biāo)題B的N-呋喃酰苯胺(furanilide)(9.27g，粗品)。將粗品(7.2g)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化(流動相己烷/乙酸乙酯)，得到N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-2，4，6-三碘-5-[[(四氫-2-呋喃基)羰基]氨基]-1，3-苯二甲酰胺(6.19g)，m.p.101-104℃。
元素分析C27H32N3O12(971.28)計(jì)算值C，33.39;H，3.32;I，39.20;N，4.33;
實(shí)測值C，33.39;H，3.27;I，38.78;N，4.26。
B.5-[3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基]-N，N-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0-5℃向攪拌的標(biāo)題A的N-呋喃酰苯胺(194mg，0.2mmol)的無水乙酸乙酯(5ml)溶液中加入HBr-Ac2O試劑(3ml，在0-5℃將HBr氣通過乙酸酐2小時制得)。將混合物在5℃攪拌2小時，然后在室溫下攪拌75小時。用氮?dú)馇逑捶磻?yīng)混合物15分鐘，并在40℃真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，并將溶液相繼用水、冷的飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，真空除去溶劑得到褐色的半固體α-乙酰氧基-ω-溴-N-戊酰苯胺(220mg)。將該物質(zhì)于N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中與碳酸鉀粉末(0.3g)攪拌過夜，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合。過濾混合物，并用乙酸乙酯(20ml)洗滌固體物質(zhì)。將濾液真空濃縮得到褐色半固體，將其用硅膠色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到所需的白色無定形固體狀戊乙酰酯(99mg)。該產(chǎn)品與實(shí)施例3標(biāo)題G產(chǎn)物完全相同。
用實(shí)施例1-3的方法制備了相應(yīng)的哌啶基產(chǎn)物。
實(shí)施例55-[3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基]-N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向攪拌著的實(shí)施例4標(biāo)題A的N-呋喃酰苯胺(194mg，0.2mmol)的無水乙酸乙酯(5ml)溶液中加入新熔融的ZnCl2粉末(6mg)。將混合物放在預(yù)熱的油浴(80-85°)中并攪拌5分鐘，此時得到均相溶液。向其中滴加乙酰氯(0.4ml)，并將混合物在80-85°攪拌12小時。真空除去溶劑，并將殘余物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)中。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥并真空除去溶劑，得到α-乙酰氧基-ω-氯-N-戊酰苯胺的黑色樹膠狀殘余物(210mg)。將其溶解在N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中，用粉末狀硫酸鉀(0.2g)處理并將混合物攪拌過夜。濾除固體物，并將濾液真空濃縮，得到褐色樹膠狀產(chǎn)物，將該物質(zhì)用制備性TLC(CHCl3/MeOH9∶1)純化，得到白色不定形固體狀戊乙酸酯(61mg)。該產(chǎn)物與實(shí)施例3標(biāo)題G產(chǎn)物完全相同。
用實(shí)施例1-3的方法制得相應(yīng)的去保護(hù)的哌啶基產(chǎn)物。
實(shí)施例6N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向攪拌著的N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-2，4，6-三碘-5-[[(四氫呋喃-2-基)羰基]氨基]-1，3-苯二甲酰胺(0.25g，0.26mmol)(實(shí)施例4標(biāo)題化合物)的無水CH2Cl2(5ml)溶液中加入三乙胺(0.01ml)。將該溶液冷至0-5°，并向其中滴加二甲基溴硼烷的CH2Cl2溶液(0.12g，0.5ml/2mMol的CH2Cl2溶液)。將混合物在0-5℃攪拌6-8小時后，將混合物加入劇烈攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)中。攪拌5分鐘后，加入乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)。分出有機(jī)層，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到灰白色松散固體狀ω-溴-α-羥基-N-戊酰苯胺(260mg)。
將N-戊酰苯胺(260mg)和粉末狀硫酸鉀(250mg)在N，N-二甲基乙酰胺(5ml)混合物中攪拌15小時，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合。過濾混合物，并用乙酸乙酯洗濾餅。將合并的濾液真空濃縮得到褐色固體(230mg)，將其用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色松散固體狀N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-5-(3-羥基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺純品(134mg)。
元素分析C27H32I3N3O12(971.28)+0.78H2O計(jì)算值C，32.92;H，3.43;I，38.64;N，4.26;O，20.75;
實(shí)測值C，33.24;H，3.13;I，38.34;N，3.94;H2O，1.42。
用實(shí)施例1-3的方法制得了相應(yīng)的去保護(hù)的哌啶基產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物的方法
其中X是氫或氧保護(hù)基；R是烷基，環(huán)烷基，芳基，羥烷基，被保護(hù)的羥烷基或基團(tuán)
Ra和Rb分別選自氫，-COX1，
X1是-OX或離去基團(tuán)；R1和R2相同或不同，并且是氫，烷基，羥烷基或被保護(hù)的羥烷基；R3和R4相同或不同，并且是氫，烷基，羥烷基或被保護(hù)的羥烷基術(shù)語烷基是指有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)；羥烷基是指有1個或多個羥基的烷基；該方法包括a)將下式化合物
用路易斯酸、鹵化物或離去基團(tuán)供體及任意的氧保護(hù)基供體處理，得到下式化合物
并隨后用堿處理所形成的化合物；或b)將下式化合物
用路易斯酸、鹵化物或離去基團(tuán)供體及任意的氧保護(hù)基供體處理，得到下式化合物
還原化合物Ⅸ得到下式化合物
活化化合物Ⅹ得到化合物
將化合物Ⅺ與式H2NR化合物反應(yīng)得到下式化合物
并隨后用堿處理所得到的該化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R是
3.權(quán)利要求1的方法，其中所說的路易斯酸也是所述的鹵化物供體。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所說的路易斯酸選自BBr3，ZnCl2，(烷基)2-BBr，烷基-BBr2，F(xiàn)eCl3，SnCl4，AlCl3，TiCl3和MgBr2。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所說的路易斯酸是BBr3或(CH3)2BBr。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所說的鹵化物或離去基團(tuán)供體選自氯化物，溴化物，碘化物，酰鹵，磺酰鹵和三烷基甲硅烷基鹵化物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所說的鹵化物或離去基團(tuán)供體是乙酰氯、三甲基甲硅烷基碘，對甲苯磺酰氯。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所說的任意的氧保護(hù)基供體選自酸酐，磺酰鹵，甲硅烷基鹵化物，混酸酐，磺酸甲硅烷基酯和磺酸酐。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所說的氧保護(hù)基供體也可用作所說的鹵化物或離去基團(tuán)供體，所說的氧保護(hù)基供體選自酰鹵，磺酰鹵，甲硅烷基鹵化物，混酸酐，磺酸甲硅烷基酯和磺酸酐。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所說的氧保護(hù)基供體是乙酸酐。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所說的氧保護(hù)基供體和鹵化物供體選自乙酰氯，甲磺酰氯，三甲基甲硅烷基碘化物和乙酸對甲苯磺酸酐。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所說的氧保護(hù)基X選自甲基，芐基，甲氧芐基，二甲氧芐基，甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，?；榛酋；头蓟酋；?。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所說的氧保護(hù)基選自芐基和?；?。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所說的氧保護(hù)基是乙?；?。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所說的離去基團(tuán)選自鹵素，烷基磺酸酯，芳基磺酸酯，-OCO-烷基和-ONR5R6，其中R5和R6與它們所連接的N原子一起形成琥珀?；騈-羥基苯并三唑基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所說的離去基團(tuán)選自Cl、Br或I的鹵素。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所說的堿選自碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，叔丁醇鉀，二異丙胺，三乙胺，吡啶，二氮雜雙環(huán)壬烷和Hunig氏堿。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所說的堿選自碳酸鉀，碳酸氫鈉和二異丙胺。
19.權(quán)利要求1步驟(a)的方法，其中R是
Ra和Rb分別是-COX1，其中X1是離去基團(tuán)或-OX，該方法進(jìn)一步包括將所說的下式化合物
與2當(dāng)量
進(jìn)行反應(yīng)，得到下式的對稱二酰胺，
20.權(quán)利要求19的方法，其中X1＝Cl，X是乙?；?br> 21.權(quán)利要求19的方法，其中將下式化合物
與1.1當(dāng)量的式
進(jìn)行反應(yīng)，并隨后與1.1當(dāng)量的式
化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R1≠R2和/或R3≠R4，得到下式的不對稱二酰胺，
22.權(quán)利要求21的方法，其中X1是Cl且X是乙?；?。
23.權(quán)利要求21的方法，其中
是NH3。
24.權(quán)利要求1步驟(a)的方法，其中R是
Ra和Rb是
，在R1-R4的羥基取代基上分別任意地含有保護(hù)基。
25.權(quán)利要求24的方法，其中下式化合物
是通過將化合物
與化合物
(其中L是離去基團(tuán))進(jìn)行反應(yīng)來制備的。
26.權(quán)利要求25的方法，其中L＝氯，且R1-R4中的羥烷基是被保護(hù)的。
27.權(quán)利要求1步驟(b)的方法，其中將化合物Ⅷ用一種路易斯酸和酰鹵處理，并且在整個方法(b)中，X是乙?；?，X1是氯，Ra是
且Rb是
。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所說的路易斯是ZnCl2且所說的酰鹵是乙酰氯。
29.權(quán)利要求1的方法，其中所說的式Ⅰ化合物選自
和
30.下式化合物
其中X1是Cl或
。
31.下式化合物
其中X是H或氧保護(hù)基;且X1是Cl或
。
32.下式化合物
其中X是乙酰基;且X1是Cl;或X是H，且X1基團(tuán)是
和
，其中R1和R3中至少一個以及R2和R4中至少一個是被保護(hù)的羥烷基。
33.下式化合物
34.下式化合物
其中X是H或O-保護(hù)基。
35.下式化合物
其中X是H或O-保護(hù)基;且鹵素是Br或Cl。
36.下式化合物
其中X是H或O-保護(hù)基;且鹵素是Br或Cl。
37.下式化合物
其中R1和R3中至少一個以及R2和R4中至少一個是被保護(hù)的羥烷基，X是H或O-保護(hù)基，并且鹵素是Br或Cl。
全文摘要
本方法涉及含四氫呋喃甲?；?I)?；衔锏拈_環(huán)和閉環(huán)，以提供含下式哌啶-2-酮基(II)。
化合物的便利合成。
文檔編號C07D307/24GK1083049SQ9310689
公開日1994年3月2日 申請日期1993年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月5日
發(fā)明者R·S·蘭加納芬, T·阿盧納查蘭, 小·K·J·納塔利 申請人:E·R·斯奎布父子公司