專利名稱：：制備藥用多顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備包含懸浮于載體中的結(jié)晶藥物的多顆粒的方法，其中載體保持多顆粒中藥物的所需結(jié)晶形式。
背景技術(shù)：
：眾所周知，某些藥物可以以幾種不同的結(jié)晶形式存在。一種可以以幾種結(jié)晶形式之一存在的藥物的具體例子是阿奇霉素(azithromycin)，目前已識別出其具有至少13種不同的結(jié)晶形式。參見共同擁有的美國專利申請公開No.20030162730。藥物的不同結(jié)晶形式可以具有不同的性質(zhì)，這也是眾所周知的。例如，不同的結(jié)晶形式在水溶性、物理穩(wěn)定性(該形式維持其晶態(tài)或非晶態(tài)的程度)、化學(xué)反應(yīng)性以及治療效力方面存在差異。結(jié)晶藥物可以以多顆粒形式給藥。多顆粒包含大量顆粒，其總量代表藥物的預(yù)期治療有效劑量。在例如MultiparticulateOralDrugDelivery(MarcelDekker，1994)和PhamaceuticalPelletizationTechnology(MarcelDekker，1989)中公開了多顆粒的其它例子。一種特別有效的形成多顆粒的方法是通過熔解-凝結(jié)工藝。此工藝包括形成包含結(jié)晶形式藥物和載體的熔融混合物，霧化該混合物以形成液滴，以及冷卻液滴以形成多顆粒。當(dāng)使用熔解-凝結(jié)工藝形成多顆粒時產(chǎn)生的一個問題是，藥物的初始結(jié)晶形式易于從理想結(jié)晶形式轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N較不理想的形式。出于幾種原因的任意一種，在形成多顆粒的工藝中，藥物從一種結(jié)晶形式轉(zhuǎn)化為另一種結(jié)晶形式是不理想的。某種結(jié)晶形式的藥物可以比另一種結(jié)晶形式的藥物具有更佳的性質(zhì)，例如一種結(jié)晶形式與另一種結(jié)晶形式相比具有更高的水溶性。或者，當(dāng)藥物轉(zhuǎn)變成非結(jié)晶形式或另一種結(jié)晶形式時，可能具有更差的化學(xué)穩(wěn)定性；例如，非結(jié)晶形式或其它結(jié)晶形式與理想結(jié)晶形式相比更易于與載體反應(yīng)或更容易氧化。此外，某些結(jié)晶形式可以具有不同的生物可利用性。因此，需要一種形成含藥物的多顆粒的方法，其中將藥物向另一種結(jié)晶形式或非結(jié)晶形式的轉(zhuǎn)化保持在可接受的較低水平上。
發(fā)明內(nèi)容某些結(jié)晶藥物形式包括在晶體結(jié)構(gòu)中的揮發(fā)性物質(zhì)。這樣的結(jié)晶形式及其相關(guān)揮發(fā)性物質(zhì)的例子包括結(jié)合水的水合物；結(jié)合溶劑的溶劑化物；以及結(jié)合能夠轉(zhuǎn)化為揮發(fā)性物質(zhì)的抗衡離子的鹽形式，例如醋酸鹽或鹽酸鹽。呈結(jié)晶二水合物形式的阿奇霉素是包括揮發(fā)性物質(zhì)水的結(jié)晶形式的例子。結(jié)合能轉(zhuǎn)化為揮發(fā)性物質(zhì)的抗衡離子的鹽形式的結(jié)晶藥物的例子是鹽酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)，其包括作為揮發(fā)性物質(zhì)的氯抗衡離子。在熔解-凝結(jié)工藝中引起某些藥物改變形式的一種機(jī)理是藥物的結(jié)晶形式失去了這樣的揮發(fā)性物質(zhì)并從最初或理想結(jié)晶形式轉(zhuǎn)化為另一種結(jié)晶形式或非結(jié)晶形式。本發(fā)明是形成包含呈結(jié)晶形式的藥物的多顆粒的改進(jìn)的熔解-凝結(jié)工藝，其中藥物結(jié)晶形式包括揮發(fā)性物質(zhì)，即，(i)在熔融混合物形成期間或(ii)在其形成液滴期間或(iii)在(i)和(ii)二者期間，向藥物與載體的熔融混合物或與熔融混合物接觸的氣氛中添加揮發(fā)性物質(zhì)。優(yōu)選地，添加足夠量的揮發(fā)性物質(zhì)以使揮發(fā)性物質(zhì)在熔融混合物和/或氣氛中的活度等于或大于揮發(fā)性物質(zhì)在熔解-凝結(jié)工藝的最高操作溫度下在結(jié)晶形式藥物中的活度。通過添加揮發(fā)性物質(zhì)，可以使熔融混合物或與熔融混合物接觸的氣氛或上述二者中的揮發(fā)性物質(zhì)有效地保持高活度，從而保持較低的使揮發(fā)性物質(zhì)從理想結(jié)晶形式中失去的驅(qū)動力，這使結(jié)晶藥物形式向其它形式的不期望的轉(zhuǎn)化保持在可接受的水平上，這反過來使藥物在多顆粒形成期間維持在理想結(jié)晶形式，因而形成藥物在其中基本上以結(jié)晶形式存在的多顆粒。在一個獨(dú)立的實(shí)施方式中，使用包括以下步驟的熔解-凝結(jié)工藝制備多顆粒(a)提供能以結(jié)晶形式存在的藥物，其包括在操作溫度T下的蒸氣壓為至少0.01個大氣壓的揮發(fā)性物質(zhì)；(b)在相同溫度T下，形成包含該藥物和載體的熔融混合物；(c)由該熔融混合物形成液滴；(d)在凝結(jié)介質(zhì)中固化該液滴以形成包含該藥物與該載體的多顆粒；和(e)在步驟(b)、(c)和(d)中的至少一個步驟中添加一定量的揮發(fā)性物質(zhì)。該藥物最初可呈以下形式(1)結(jié)晶藥物形式，(2)不同結(jié)晶藥物形式的混合物，(3)非晶態(tài)藥物，或(4)(1)、(2)或(3)的任意組合。與使用對比方法制備多顆粒相比，步驟(e)中添加的揮發(fā)性物質(zhì)的量足以提供至少1.1的藥物結(jié)晶度的相對改善程度。該對比方法與上述方法相同，但其不添加揮發(fā)性物質(zhì)。具體實(shí)施例方式通過本發(fā)明的方法制備的多顆粒包含結(jié)晶藥物和載體。術(shù)語“多顆粒”是指包含大量顆粒的劑量形式，其總量表示藥物的預(yù)期治療有效劑量。顆粒的平均直徑通常為約40至約3000μm，優(yōu)選約50至約1000μm，最優(yōu)選約100至約300μm。盡管多顆?？梢跃哂腥我庑螤詈图y理，但優(yōu)選其為球形且具有光滑的表面紋理。這些物料特性可改善流動性、增強(qiáng)“口感”、易于吞咽以及易于均勻涂布(如果需要的話)。本發(fā)明所用術(shù)語“約”是指特定值的特定值±10％。藥物由本發(fā)明的方法制備的多顆粒包括藥物。本文所用術(shù)語“藥物”包括，舉例但不限于，任何可在動物體內(nèi)產(chǎn)生局部或全身效應(yīng)的生理或藥理活性物質(zhì)。術(shù)語“動物”意味著包括包括人類的哺乳動物以及其它動物。由本發(fā)明的方法制備的多顆粒中存在的至少70wt％的藥物應(yīng)當(dāng)呈理想結(jié)晶形式。優(yōu)選地，該組合物中的藥物為“基本上結(jié)晶”，即多顆粒中呈理想結(jié)晶形式的藥物的量為至少約80wt％。更優(yōu)選地，該組合物中的藥物為“幾乎完全結(jié)晶”，即多顆粒中呈理想結(jié)晶形式的藥物的量為至少約90wt％。最優(yōu)選地，該組合物中的藥物為“實(shí)質(zhì)上結(jié)晶”，即多顆粒中呈理想結(jié)晶形式的藥物的量為至少約95wt％。藥物可以是任何可在多顆粒中以結(jié)晶形式給藥的藥物，且其中理想結(jié)晶形式包括揮發(fā)性物質(zhì)。揮發(fā)性物質(zhì)可以是水或溶劑，或可以是能轉(zhuǎn)化為揮發(fā)性形式的抗衡離子。通常，該揮發(fā)性物質(zhì)的揮發(fā)性應(yīng)足夠高，使得如果結(jié)晶藥物形式在熔解-凝結(jié)工藝的最高處理溫度下保持在開口容器中，則經(jīng)約30分鐘可失去相當(dāng)大一部分揮發(fā)性物質(zhì)。通常，這意味著游離形式的揮發(fā)性物質(zhì)在熔解-凝結(jié)工藝的最高操作溫度的蒸汽壓為至少0.01atm。優(yōu)選地，給游離形式的揮發(fā)性物質(zhì)的蒸汽壓為至少0.05atm，更優(yōu)選至少0.1atm。結(jié)合水作為揮發(fā)性物質(zhì)的結(jié)晶形式的例子是藥物水合物，例如單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物等。能以含水結(jié)晶形式存在的藥物的例子包括二水合阿奇霉素、二水合西地那非(sildenafil)、單水合強(qiáng)力霉素(doxycycline)、單水合鹽酸齊普拉酮(hydrochlorideziprazidone)、四水合芐星青霉素G(penicillinGbenzathine)、三水合阿莫西林(amoxicillin)和三水合阿托伐他汀鈣(atorvastatincalcium)。揮發(fā)性物質(zhì)的其它例子是以溶劑化結(jié)晶結(jié)構(gòu)存在的溶劑。這樣的溶劑包括乙醇、正丙醇、異丙醇、丙二醇、環(huán)己烷、四氫呋喃、丙酮和乙腈。該結(jié)晶形式也可以包括兩種或多種揮發(fā)性溶劑，或一種或多種揮發(fā)性溶劑和水。能以結(jié)晶溶劑化物形式存在的藥物的例子包括單水合阿奇霉素/單環(huán)己烷溶劑化物、單水合阿奇霉素/半乙醇溶劑化物、單水合阿奇霉素/單四氫呋喃溶劑化物、單水合阿奇霉素/半正丙醇溶劑化物以及鹽酸強(qiáng)力霉素半水合物半乙醇化物。揮發(fā)性物質(zhì)的另一例子是氯抗衡離子，其可與堿性藥物形成鹽酸鹽。在某些處理?xiàng)l件下，鹽酸鹽被從藥物晶體中移除，釋放鹽酸并改變藥物的晶體結(jié)構(gòu)。包含氯離子且能以結(jié)晶形式存在的藥物的例子包括鹽酸西替利嗪、鹽酸齊普拉酮、鹽酸假麻黃堿、鹽酸舍曲林、鹽酸哌唑嗪、鹽酸多奈哌齊(donepezilHCl)、鹽酸強(qiáng)力霉素半水合物半乙醇合物以及鹽酸多塞平(doxepinHCl)。揮發(fā)性物質(zhì)的另一例子是醋酸抗衡離子，其可與堿性藥物形成醋酸鹽。在某些處理?xiàng)l件下，醋酸鹽被從藥物晶體中移除，釋放醋酸并改變藥物的晶體結(jié)構(gòu)。包含醋酸離子且能以結(jié)晶形式存在的藥物的例子包括醋酸甲羥孕酮(megstrolacetate)、醋酸氟氫可的松(fludrocortisoneacetate)、醋酸磺胺米隆(mafenideacetate)、醋酸炔諾酮(norethindroneacetate)以及醋酸可的松。優(yōu)選的藥物種類包括但不限于抗高血壓藥、抗焦慮劑、抗凝血劑、抗痙攣劑、降血糖劑、減充血劑、抗組胺藥、止咳藥、抗腫瘤藥、β-封阻劑、消炎藥、抗精神病劑、認(rèn)知增強(qiáng)劑、抗動脈粥樣硬化劑、降膽固醇劑、抗肥胖劑、自體免疫性疾病治療藥劑、陽痿治療藥物、抗細(xì)菌和抗真菌劑、安眠藥、帕金森氏癥(Parkinsonism)治療藥、阿茲海默氏癥(Alzheimer)治療藥、抗生素、抗抑郁藥、抗病毒劑、糖原磷酸化酶抑制劑以及膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑。本發(fā)明優(yōu)選使用的藥物是阿奇霉素。阿奇霉素是藥物9a-氮雜-9a-甲基-9-脫氧-9a-高紅霉素A(其為衍生自紅霉素A的廣譜抗菌化合物)的通用名稱。因此，阿奇霉素及其某些衍生物可用作抗生素。阿奇霉素可以以多種結(jié)晶形式存在，包括多種水合物、溶劑化物和鹽形式。本發(fā)明適于所有這些形式，其中結(jié)晶形式包括如上所述的揮發(fā)性物質(zhì)。結(jié)晶阿奇霉素的各種多結(jié)晶形式體公開于2003年8月28日公開的美國專利申請公開No.20030162730；美國專利No.6365574和No.6245903；2001年11月29日公開的美國專利申請公開No.20010017089和2002年8月15日公開的美國專利申請公開No.20020111318；以及國際申請公開No.WO01/00640、WO01/49697、WO02/10181和WO02/42315。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，阿奇霉素呈如美國專利No.6268489中所述的結(jié)晶二水合物形式。熔解-凝結(jié)工藝使用包括以下三個基本步驟的熔解-凝結(jié)工藝形成多顆粒(1)形成包含結(jié)晶藥物和載體的熔融混合物；(2)霧化該熔融混合物以形成液滴；和(3)固化液滴以形成多顆粒。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在熔解-凝結(jié)工藝中保持藥物的理想結(jié)晶形式的關(guān)鍵是在熔融混合物中或在與熔融混合物接觸的氣氛和/或流體中或在混合物與混合物的氣氛二者中保持揮發(fā)性物質(zhì)的高活度。優(yōu)選地，保持熔融混合物和/或氣氛中揮發(fā)性物質(zhì)的活度使其等于或大于藥物的理想結(jié)晶形式中揮發(fā)性物質(zhì)的活度。這確保藥物的結(jié)晶形式中所含揮發(fā)性物質(zhì)與熔融混合物和/或氣氛保持平衡，從而防止揮發(fā)性物質(zhì)從藥物的理想結(jié)晶形式流失到熔融混合物和/或氣氛中。本文所用結(jié)晶藥物中揮發(fā)性物質(zhì)的“活度”是揮發(fā)性物質(zhì)特定狀態(tài)下的自由能的相對量度，其等于處理?xiàng)l件下與結(jié)晶藥物中揮發(fā)性物質(zhì)平衡的揮發(fā)性物質(zhì)的逸度(fugacity)除以純揮發(fā)性物質(zhì)的逸度所得的比率。簡言之，活度是揮發(fā)性物質(zhì)的濃度，其被標(biāo)準(zhǔn)化為(i)純液體或純固體揮發(fā)性物質(zhì)的濃度，或(ii)與純固體或純液體揮發(fā)性物質(zhì)平衡的揮發(fā)性物質(zhì)的蒸汽壓，其值依賴于溫度。在很多情況下，揮發(fā)性物質(zhì)的活度可以通過處理?xiàng)l件下與結(jié)晶藥物中的揮發(fā)性物質(zhì)平衡的揮發(fā)性物質(zhì)的分壓除以揮發(fā)性物質(zhì)的飽和蒸汽壓所得的比率來近似。參見，例如Lewis等的Themodynamics(1961)。處理?xiàng)l件下結(jié)晶藥物中揮發(fā)性物質(zhì)的活度可通過例如以下的動態(tài)蒸汽吸收試驗(yàn)以實(shí)驗(yàn)方式確定。將包含揮發(fā)性物質(zhì)的結(jié)晶藥物的樣品置于一室中，該室包含在處理熔融混合物期間所用的溫度和絕對壓力下以揮發(fā)性物質(zhì)飽和的氣氛。使樣品在此條件下平衡，然后記錄樣品重量。保持氣氛中的溫度和絕對壓力，在降低室內(nèi)氣氛中揮發(fā)性物質(zhì)的分壓的同時，對結(jié)晶藥物樣品的重量進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)室內(nèi)揮發(fā)性物質(zhì)的分壓降至低于結(jié)晶藥物中揮發(fā)性物質(zhì)的活度水平時，由于揮發(fā)性物質(zhì)從晶體結(jié)構(gòu)中損失，樣品重量開始減少。根據(jù)這些數(shù)據(jù)可以確定處理?xiàng)l件下結(jié)晶藥物中的揮發(fā)性物質(zhì)的活度。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)識到，在此評測期間應(yīng)當(dāng)注意確保計(jì)入不屬于結(jié)晶藥物一部分的任何揮發(fā)性物質(zhì)(例如吸附或凝結(jié)在表面藥物晶體上的揮發(fā)性物質(zhì))。確定處理?xiàng)l件下結(jié)晶藥物中揮發(fā)性物質(zhì)的活度的另一方法是通過測量藥物晶體狀態(tài)隨熔融混合物中存在的揮發(fā)性物質(zhì)的量的變化。制備一系列結(jié)晶藥物、載體和不同量的揮發(fā)性物質(zhì)的混合物，并將其置于密封容器內(nèi)。然后將容器加熱至形成多顆粒的處理溫度，并在此溫度下保持一段時間，例如90分鐘。在此期間，可采集容器氣氛的樣品(即容器的“頂部空間”)，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如氣相色譜測量頂部空間中揮發(fā)性物質(zhì)的分壓。然后將容器冷卻，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)確定每一樣品中理想結(jié)晶形式的藥物的濃度，如下所述。然后將樣品中藥物的理想結(jié)晶形式的濃度對混合物中包含的揮發(fā)性物質(zhì)的量或頂部空間中存在的揮發(fā)性物質(zhì)的濃度作圖。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，可以確定處理?xiàng)l件下結(jié)晶藥物中揮發(fā)性物質(zhì)的活度。樣品和多顆粒中理想結(jié)晶形式藥物的量可使用粉末X射線衍射(PXRD)分析來確定。在一個示例性程序中，PXRD分析可在BrukerAXSD8Advance衍射儀上進(jìn)行。在此分析中，將約500mg的樣品裝填在Lucite樣品杯中，用顯微鏡載波片來平整樣品表面以提供與樣品杯頂部平齊的均勻光滑的樣品表面。在φ平面以30rpm的速度旋轉(zhuǎn)樣品以使晶體定向效應(yīng)最小化。X射線源(S/BKCuα，λ＝1.54)是在45kV電壓和40mA電流下操作。在約20-60分鐘的時間內(nèi)，在約1-15秒/步的掃描速度和0.02°/步的步長下以連續(xù)檢測器掃描模式收集每一樣品的數(shù)據(jù)。在4°-30°的2θ范圍內(nèi)收集衍射圖。通過與兩種或多種由結(jié)晶藥物和載體的物理混合物組成的校準(zhǔn)標(biāo)樣比較來確定測試樣品的結(jié)晶度。用混合機(jī)對每一物理混合物混合15分鐘。通過儀器軟件使用線性基線對衍射圖曲線在2θ范圍內(nèi)的面積進(jìn)行積分。積分范圍包括除載體相關(guān)峰外盡可能多的藥物特征峰。由校準(zhǔn)標(biāo)樣生成結(jié)晶藥物百分?jǐn)?shù)對衍射圖曲線下面積的線性標(biāo)準(zhǔn)曲線。然后用這些校準(zhǔn)結(jié)果和測試樣品曲線下的面積確定測試樣品的結(jié)晶度。結(jié)果記錄為以晶體質(zhì)量計(jì)的藥物結(jié)晶度的平均百分?jǐn)?shù)。如上所述，熔融混合物和/或與熔融混合物接觸的氣氛中的揮發(fā)性物質(zhì)的活度優(yōu)選等于或大于形成多顆粒時結(jié)晶形式藥物中揮發(fā)性物質(zhì)的活度。將從結(jié)晶藥物損失的揮發(fā)性物質(zhì)保持在可接受水平而需添加的揮發(fā)性物質(zhì)的優(yōu)選量可由上述測試確定。優(yōu)選地，與熔融混合物接觸的任何氣氛中揮發(fā)性物質(zhì)的分壓應(yīng)等于或大于結(jié)晶藥物樣品重量開始減少或結(jié)晶形式改變時的分壓。然而，為了降低理想結(jié)晶形式向不理想形式轉(zhuǎn)化的速率，僅需在熔融混合物形成期間或熔融混合物形成液滴以形成多顆粒期間，提高熔融混合物或與熔融混合物接觸的氣氛中揮發(fā)性物質(zhì)的活度。添加至熔融混合物或相關(guān)氣氛中的揮發(fā)性物質(zhì)的量可低于熔融混合物或相關(guān)氣氛中活度所需的量，從而與結(jié)晶形式中的活度相等。即使熔融混合物或相關(guān)氣氛揮發(fā)性物質(zhì)的活度可不等于結(jié)晶形式藥物中揮發(fā)性物質(zhì)的活度，但該活度應(yīng)提高至足以使理想結(jié)晶形式的損失降至可接受的水平。理想的是，與使用不添加揮發(fā)性物質(zhì)的對比工藝相比，添加的揮發(fā)性物質(zhì)的量應(yīng)足以增加多顆粒中呈理想結(jié)晶形式的藥物的量。該對比工藝與用于形成多顆粒的工藝相同，但除結(jié)晶形式本身外不添加揮發(fā)性物質(zhì)。例如，在用于形成包含水合物的多顆粒的工藝期間添加水，而在對比工藝中不添加水。一種評價在熔解-凝結(jié)工藝期間添加揮發(fā)性物質(zhì)的量的有用方法是確定結(jié)晶度改善的相對程度，即(1)使用對比工藝形成的多顆粒中呈非理想結(jié)晶形式的藥物的量與(2)由本發(fā)明的工藝形成的多顆粒中呈非理想結(jié)晶形式的藥物的量的比率。呈非理想結(jié)晶形式的藥物的量可以看作100wt％減去呈理想結(jié)晶形式的藥物的量。例如，如果由對比工藝形成的多顆粒中呈理想結(jié)晶形式的藥物的量為75wt％，而且由本發(fā)明的方法形成的多顆粒中呈理想結(jié)晶形式的藥物的量為80wt％，則結(jié)晶度改善的相對程度為(100％-75wt％)/(100％-80wt％)或1.25。在熔解-凝結(jié)工藝中，可向熔融混合物或工藝氣氛中添加額外量的揮發(fā)性物質(zhì)，該量足以使結(jié)晶度改善的相對程度大于1，優(yōu)選至少1.1，更優(yōu)選至少1.25，更優(yōu)選至少1.5，還更優(yōu)選至少2，最優(yōu)選至少3。通常，揮發(fā)性物質(zhì)的添加量取決于藥物結(jié)晶形式的性質(zhì)、熔融混合物中的賦形劑以及處理?xiàng)l件。在揮發(fā)性物質(zhì)被添加至一處理氣氛中的情況下，所添加的揮發(fā)性物質(zhì)的量可為處理?xiàng)l件下相關(guān)氣氛中飽和蒸汽壓的30％、50％或高達(dá)100％或更高。在揮發(fā)性物質(zhì)被添加至熔融混合物的情況下，所添加的揮發(fā)性物質(zhì)的量可為處理?xiàng)l件下熔融混合物中揮發(fā)性物質(zhì)溶解度的30％、50％或高達(dá)100％或更高。對于某些結(jié)晶形式，添加更少量的揮發(fā)性物質(zhì)即可使所得的多顆粒中呈理想結(jié)晶形式的藥物達(dá)到可接受水平。熔融混合物和/或處理氣氛中存在的揮發(fā)性物質(zhì)的量應(yīng)當(dāng)足夠高，以使多顆粒中至少70wt％、優(yōu)選至少80wt％、還更優(yōu)選至少90wt％的藥物呈理想結(jié)晶形式。熔解-凝結(jié)工藝的第一步驟是混合藥物和載體以形成熔融混合物。本文所用“熔融混合物”是指基本結(jié)晶藥物顆粒在載體中的懸浮液，其被充分加熱以使混合物的流動性高至可將混合物形成液滴或霧化。熔融混合物的霧化可使用下述任一霧化方法進(jìn)行。通常，混合物在以下意義上講是熔融的，即當(dāng)其受到一種或多種例如壓力、剪切力或離心力(例如通過離心式或轉(zhuǎn)盤式霧化器施加)的力時，該混合物會流動。通常，當(dāng)熔融混合物的粘度小于約20000cp、優(yōu)選小于約15000cp、最優(yōu)選小于約10000cp時，該混合物對霧化而言流動性已足夠高。通常，在載體已充分結(jié)晶而具有明確熔點(diǎn)的情況下，當(dāng)在高于一種或多種載體組分熔點(diǎn)的溫度下加熱混合物時，混合物開始熔解；或者，當(dāng)載體組分是非晶態(tài)時，加熱溫度高于一種或多種載體組分的軟化點(diǎn)。在這樣的情況下，一部分藥物可溶解于流體載體中而一部分載體可保持固態(tài)。實(shí)際上，可使用任何方法形成熔融混合物。一種方法涉及在槽內(nèi)加熱載體直至其流動，然后向該熔融載體中添加藥物。通常，載體被加熱至高于其變?yōu)榱黧w的溫度約10℃或以上的溫度。當(dāng)一種或多種載體組分是晶態(tài)時，該溫度通常高于載體的最低熔點(diǎn)材料的熔點(diǎn)約10℃或以上。當(dāng)載體包含不同載體的混合物或當(dāng)可選的賦形劑與載體混合時，載體被加熱至高于組合物中最低熔點(diǎn)賦形劑或載體的熔點(diǎn)約10℃或以上的溫度。進(jìn)行該方法以使至少一部分進(jìn)料在霧化前保持流體狀態(tài)。一旦載體變?yōu)榱黧w，可將藥物添加至流體載劑或“熔體”。盡管術(shù)語“熔體”通常特指結(jié)晶材料從其晶態(tài)向液態(tài)的轉(zhuǎn)變，這在其熔點(diǎn)下發(fā)生，術(shù)語“熔解”通常指結(jié)晶材料呈其流動狀態(tài)，但在本文中這些術(shù)語的含義更為廣泛。術(shù)語“熔體”是指充分加熱任何材料或材料的混合物使其在以類似于流動狀態(tài)的結(jié)晶材料的方式被泵送或霧化的意義上變?yōu)榱黧w。類似地，術(shù)語“熔解”是指任何呈此流動狀態(tài)的材料或材料混合物?；蛘?，藥物和固體載體均被添加至槽中，加熱混合物直至載體變?yōu)榱黧w。一旦載體已熔解且已添加藥物，則混合進(jìn)料混合物以確保藥物均勻分布在熔融混合物中。通常使用機(jī)械裝置完成混合，例如高架混合器、磁力驅(qū)動混合器及攪拌棒、行星式混合器和均化器?？蛇x地，槽內(nèi)的物質(zhì)可被泵出該槽并經(jīng)過在線靜態(tài)混合器或擠出機(jī)之后返回該槽。用于混合熔融混合物的剪切力的量應(yīng)足夠高以確保藥物均勻分布于熔融載體中。由于期望將藥物保持晶態(tài)，因此剪切力不應(yīng)高至使藥物形式發(fā)生改變，即導(dǎo)致非晶態(tài)藥物的量增加或藥物的結(jié)晶形式改變。還優(yōu)選剪切力不應(yīng)高至減小藥物晶體的顆粒尺寸?？蓪⑷廴诨旌衔锘旌蠑?shù)分鐘至數(shù)小時，混合時間取決于熔融混合物的粘度、藥物的溶解度以及載體中任何可選的賦形劑。當(dāng)使用這樣的槽系統(tǒng)制備熔融混合物時，通過確保熔融混合物中揮發(fā)性物質(zhì)的活度足夠高以使藥物晶體中的揮發(fā)性物質(zhì)不會因溶解于熔融混合物中而被移除，可使藥物保持其最初結(jié)晶形式。這可以通過以下來實(shí)現(xiàn)向熔融混合物、結(jié)晶藥物或二者中添加額外量的揮發(fā)性物質(zhì)，得到熔融混合物中揮發(fā)性物質(zhì)的高活度。例如，如果藥物的結(jié)晶形式是水合物，則當(dāng)該結(jié)晶水合物與干燥的熔融載體接觸時可轉(zhuǎn)化為另一結(jié)晶形式。一種確保結(jié)晶水合物不因失去水合水而轉(zhuǎn)化為另一結(jié)晶形式的方法是向熔融進(jìn)料中添加少量的水，從而確保有足夠的水來防止損失結(jié)晶水合物形式。在一個實(shí)施方式中，熔融混合物與第一氣氛接觸。第一氣氛可以是空氣、氮?dú)狻⒑?、氬氣、二氧化碳等。在這樣的情況下，可向第一氣氛中添加額外量的揮發(fā)性物質(zhì)，使得第一氣氛中揮發(fā)性物質(zhì)的活度足夠高，從而藥物晶體中的揮發(fā)性物質(zhì)不會因蒸發(fā)至第一氣氛中而被移除。向第一氣氛中添加額外量的揮發(fā)性物質(zhì)也有利于保持熔融混合物中揮發(fā)性物質(zhì)的高活度，而且限制揮發(fā)性物質(zhì)從藥物晶體損失?；蛘?，當(dāng)揮發(fā)性物質(zhì)是溶劑而不是水時，向相關(guān)氣氛和/或熔融混合物中添加額外的溶劑。當(dāng)揮發(fā)性物質(zhì)是抗衡離子時，可向處理氣氛中添加氣相形式的揮發(fā)性物質(zhì)。例如，當(dāng)抗衡離子是氯離子時，相關(guān)氣氛可包含HCl?；蛘?，可以以溶液形式添加離子形式的抗衡離子。例如，可向熔融混合物中添加HCl水溶液。作為從藥物的穩(wěn)定結(jié)晶形式向較不穩(wěn)定形式的不期望的轉(zhuǎn)化的具體例子，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)最穩(wěn)定的結(jié)晶二水合阿奇霉素在形成用于熔解-凝結(jié)工藝的熔融混合物期間與干燥熔融載體和第一氣氛接觸時，其通常轉(zhuǎn)化為阿奇霉素的其它較不穩(wěn)定的結(jié)晶形式，例如單水合物。一種確保結(jié)晶二水合阿奇霉素不因損失結(jié)合水而轉(zhuǎn)化為另一較不穩(wěn)定的結(jié)晶形式的方法是潤濕第一氣氛，例如通過在混合期間潤濕混合槽中的頂部空間?；蛘?，可向混合物中添加少量水(其量約為處理溫度下熔融混合物中水溶解度的30-100wt％)，以確保存在足夠的水使二水合阿奇霉素結(jié)晶形式的損失最小化?；蛘撸赏瑫r向槽頂部空間和熔融混合物二者中添加水。制備熔融混合物的另一方法使使用兩個槽，在一個槽內(nèi)熔解第一賦形劑，另一個槽內(nèi)熔解第二賦形劑。向兩槽中的一個添加藥物并如上所述進(jìn)行混合。對于這樣的雙槽系統(tǒng)，應(yīng)采取與槽內(nèi)揮發(fā)性物質(zhì)的活度相關(guān)的同樣的預(yù)防措施。然后將兩種熔體泵送經(jīng)過在線靜態(tài)混合器或擠出機(jī)以制備將進(jìn)行下述霧化過程的單一熔融混合物。當(dāng)賦形劑中的一種與藥物反應(yīng)時或當(dāng)賦形劑之間相互反應(yīng)時，例如當(dāng)一種賦形劑是可與第二種賦形劑形成交聯(lián)多顆粒的交聯(lián)劑時，這樣的雙槽系統(tǒng)具有優(yōu)勢。后者的例子是使用離子交聯(lián)劑及海藻酸作為賦形劑。制備熔融混合物所用的另一方法是使用連續(xù)攪拌槽系統(tǒng)。在此系統(tǒng)中，向裝有連續(xù)攪拌裝置的加熱槽中連續(xù)添加藥物和載體，同時將熔融混合物連續(xù)地從槽中移出。加熱槽內(nèi)物質(zhì)以使其溫度比混合物變?yōu)榱黧w時的溫度高出約10℃或以上。添加的藥物與載體的比例應(yīng)使從槽中移出的熔融混合物具有所需的組成。藥物通常以固體形式添加并可以在添加至槽之前預(yù)熱。藥物應(yīng)在揮發(fā)性物質(zhì)的活度足夠高的條件下加熱，以防止揮發(fā)性物質(zhì)從結(jié)晶形式損失以及后續(xù)的結(jié)晶形式向另一種結(jié)晶形式或向非結(jié)晶形式轉(zhuǎn)化。載體也可在添加至連續(xù)攪拌槽系統(tǒng)之前預(yù)熱甚至熔解。各種混合方法可與此系統(tǒng)一起使用，例如上述的那些方法，應(yīng)當(dāng)始終注意保持載體和與熔融混合物接觸的槽的第一氣氛中的揮發(fā)性物質(zhì)的高活度，從而保持藥物的結(jié)晶形式。形成熔融混合物的特別優(yōu)選的方法是通過擠出機(jī)?！皵D出機(jī)”是指通過加熱和/或剪切力生成熔融擠出物和/或由固體和/或液體(例如，熔融)進(jìn)料制備均勻混合擠出物的一種或一組設(shè)備。這樣的設(shè)備包括但不限于單螺桿擠出機(jī)；雙螺桿擠出機(jī)，包括共轉(zhuǎn)、反轉(zhuǎn)、嚙合和非嚙合的擠出機(jī)；多螺桿擠出機(jī)；柱塞式擠出機(jī)，其由加熱筒和用于擠出熔融物料的活塞組成；齒輪泵擠出機(jī)，其由可同時加熱和泵送熔融物料且通常反轉(zhuǎn)的加熱齒輪泵組成。輸送擠出機(jī)包括用于輸送固體和/或粉末進(jìn)料的輸送裝置(例如螺桿輸送機(jī)或氣動輸送機(jī))和泵。至少輸送裝置的一部分被加熱至足夠高的溫度以生成熔融混合物。在送入泵之前(該泵可將熔融混合物送入霧化器)，可選地將該熔融混合物送入累積槽。可選地，在該泵前或后可使用在線混合器以確保熔融混合物基本上是均相的。在這些擠出機(jī)的每一種中，對熔融混合物進(jìn)行混合以形成均勻混合的擠出物。此混合可通過各種機(jī)械處理裝置(包括混合元件、捏合元件以及回流剪切混合)完成。因此，在這些設(shè)備中，將組合物進(jìn)料至擠出機(jī)，其生成可送入霧化器的熔融混合物。在一個實(shí)施方式中，該組合物以固體粉末、固體顆粒或固體微粒的形式被進(jìn)料至擠出機(jī)。可使用本領(lǐng)域已知的方法制備固體進(jìn)料以獲得具有高度均一性的粉末混合物。參見Remington’sPharmaceuticalSciences(16thEd.1980)。通常，理想的是，藥物和載體的顆粒尺寸是相似的以獲得均勻的混合物，盡管這對于成功實(shí)施本發(fā)明來說不是必需的。用于制備該混合物的方法的一個例子如下所述。如果需要，首先研磨載體以使其顆粒尺寸與藥物的顆粒尺寸大致相同；接著，在V型混合機(jī)中混合藥物和載體20分鐘；然后消除所得混合物中的團(tuán)粒以去除大顆粒并且最終再混合4分鐘。在某些條件下，由于這些材料中有許多往往是蠟狀物質(zhì)而且研磨過程中產(chǎn)生的熱量能粘住研磨設(shè)備，因此很難將載體研磨至所需顆粒尺寸。在這種情況下，如下所述，可使用熔解-或噴霧-凝結(jié)工藝形成載體小顆粒。然后將所得的已凝結(jié)的載體顆粒與藥物混合以生成用于擠出機(jī)的進(jìn)料。制備將送至擠出機(jī)的進(jìn)料的另一方法是在槽中熔解載體，如上文針對槽系統(tǒng)所述混合藥物，然后冷卻熔融混合物，生成藥物和載體的固化混合物。然后將此固化混合物研磨至均勻顆粒尺寸并將其進(jìn)料至擠出機(jī)。也可使用雙進(jìn)料擠出機(jī)系統(tǒng)來制備熔融混合物。在此系統(tǒng)中，載體和結(jié)晶藥物(通常二者均呈粉末形式)通過相同或不同的進(jìn)料口進(jìn)料至擠出機(jī)中。以此方式，無需混合各組分?；蛘?，可通過第一輸送口將呈固體形式的載體進(jìn)料至擠出機(jī)，使擠出機(jī)熔解該載體。然后通過位于擠出機(jī)長度中間部位的第二進(jìn)料輸送口向熔融載體中添加藥物，從而減少藥物與熔融載體的接觸時間。第二進(jìn)料輸送口距擠出機(jī)出口越近，藥物在擠出機(jī)中的停留時間越短。當(dāng)載體包含多于一種的賦形劑時，可以使用多進(jìn)料擠出機(jī)。在另一示例性方法中，當(dāng)組合物進(jìn)料至擠出機(jī)時，其呈較大固體顆?；蚬腆w塊的形式而非粉末形式。例如，可如上所述制備固化混合物，然后將其制模以裝入柱塞式擠出機(jī)筒，并不加研磨而直接使用。在另一方法中，可首先將載體熔解于例如槽中，并以熔融形式進(jìn)料至擠出機(jī)。然后通過與向擠出機(jī)中進(jìn)料載體的輸送口相同或不同的輸送口將結(jié)晶藥物(通常呈粉末形式)引入擠出機(jī)。此系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(diǎn)將載體熔解步驟與混合步驟分開，減少藥物與熔融載體的接觸時間。在每一上述方法中，擠出機(jī)應(yīng)被設(shè)計(jì)使其可生成藥物晶體分布于載體中的熔融物料。通常，擠出物的溫度應(yīng)比藥物/載體混合物變成流體時的溫度高出10℃或以上。在載體是單晶材料的情況下，該溫度通常比載體熔點(diǎn)高10℃或以上。應(yīng)使用本領(lǐng)域已知的程序?qū)D出機(jī)中各個區(qū)域加熱至適宜溫度，以獲得所需的擠出物溫度以及所需的混合或剪切程度。如上文針對機(jī)械混合所述，應(yīng)使用足夠的剪切力以生成基本上均勻的熔融混合物；然而，該剪切力不應(yīng)過高以免藥物結(jié)晶形式改變或形成非晶態(tài)藥物。如上文針對其它方法所述，理想的是，保持熔融混合物中揮發(fā)性物質(zhì)的高活度，以使揮發(fā)性物質(zhì)從藥物結(jié)晶形式中的損失降至可接受的水平。這可以通過以下達(dá)到(1)向擠出機(jī)進(jìn)料添加揮發(fā)性組分，或(ii)通過將受控量的揮發(fā)性物質(zhì)定量供應(yīng)至單獨(dú)的進(jìn)料輸送口來將揮發(fā)性物質(zhì)直接注射入擠出機(jī)，或(iii)同時使用(i)和(ii)。在任何情況下均應(yīng)添加足夠量的揮發(fā)性物質(zhì)以確保揮發(fā)性物質(zhì)的活度高至足以維持結(jié)晶藥物的理想形式。例如，當(dāng)藥物是結(jié)晶水合物形式時，理想情形是將與藥物接觸的任何材料的水分活度保持在30％-100％相對濕度(RH)的范圍內(nèi)。這可以通過熔融混合物中水的濃度為最高處理溫度下熔融混合物中水溶解度的30％-100％而達(dá)到。在某些情況下，可向混合物中添加超過100％水溶解度極限的少許過量水。一旦形成熔融混合物，即將其輸送至可將熔融進(jìn)料分解成小液滴的霧化器中。實(shí)際上，可使用任何方法將熔融混合物輸送至霧化器，包括使用泵和各種類型的氣動設(shè)備，例如壓力容器或活塞罐。當(dāng)使用擠出機(jī)來形成熔融混合物時，擠出機(jī)本身可用于將熔融混合物輸送至霧化器。通常，在將熔融混合物輸送至霧化器時，使熔融混合物保持在高溫下以免混合物固化并使熔融混合物保持流動。通常，霧化可以以各種方式發(fā)生，包括(1)通過“壓力”或單流體噴嘴；(2)通過雙流體噴嘴；(3)通過離心式霧化器或轉(zhuǎn)盤式霧化器；(4)通過超聲波噴嘴；和(5)通過機(jī)械振動噴嘴。噴霧方法的詳細(xì)說明參見Lefebvre，AtomizationandSprays(1989)或Perry’sChemicalEngineer’sHandbook(7thEd.1997)。壓力噴嘴有許多類型和設(shè)計(jì)，其通常是在高壓下輸送熔融混合物至噴孔。熔融混合物以細(xì)絲或可分解成細(xì)絲的薄片的形式離開噴孔，隨后分解成液滴。依賴于熔融進(jìn)料的粘度、噴孔尺寸和多顆粒的所需尺寸，壓力噴嘴兩端的操作壓降在1bar至70bar之間。在雙流體噴嘴中，熔融混合物暴露于高速流動的氣體(通常為空氣或氮?dú)?流中。在內(nèi)部混合構(gòu)造中，熔融混合物和氣體在通過噴孔排出之前于噴嘴內(nèi)混合。在外部混合構(gòu)造中，噴嘴外部的高速氣體與熔融混合物接觸。雙流體噴嘴兩端的氣體壓降通常在0.5bar至10bar之間。在此種雙流體噴嘴中所用氣體中的揮發(fā)性物質(zhì)應(yīng)保持高活度，以使藥物的理想結(jié)晶形式的損失降至可接受的水平。在離心霧化器(也稱旋轉(zhuǎn)式霧化器或轉(zhuǎn)盤式霧化器)中，將熔融混合物進(jìn)料至旋轉(zhuǎn)表面上，在其上通過離心力使熔融混合物分散。該旋轉(zhuǎn)表面可呈數(shù)種形式，例子包括平盤、杯、葉片式盤和槽輪。也可加熱該盤表面以促進(jìn)多顆粒形成。取決于熔融混合物至盤的流動、盤旋轉(zhuǎn)速度、盤直徑、進(jìn)料粘度和進(jìn)料的表面張力和密度，可觀察到平盤和杯式離心霧化器有幾種霧化機(jī)制。在低流速下，熔融混合物在整個盤表面散開，當(dāng)其到達(dá)盤邊緣時形成離散的液滴，然后該液滴自盤拋出。當(dāng)熔融混合物至盤的流動加快時，混合物趨于以細(xì)絲而非以離散液滴形式離開盤。該細(xì)絲隨后分解成尺寸相當(dāng)均勻的液滴。在更高流速下，熔融混合物以連續(xù)薄片形式離開盤邊緣，隨后分解成尺寸不規(guī)則的細(xì)絲和液滴。依賴于多顆粒的所需尺寸，該旋轉(zhuǎn)表面的直徑通常在2cm至50cm之間，旋轉(zhuǎn)速度在500rpm至高達(dá)100000rpm之間。在超聲波噴嘴中，熔融混合物是通過或經(jīng)由在超聲波頻率下振動的轉(zhuǎn)換器和喇叭(horn)進(jìn)料，將熔融混合物霧化成小液滴。在機(jī)械振動噴嘴中，熔融混合物是通過在受控頻率下振動的針進(jìn)料，將熔融混合物霧化成小液滴。在這兩種情況下，生成的顆粒尺寸可由液體流速、超聲波或振動頻率以及噴孔直徑確定。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，霧化器是離心式霧化器或轉(zhuǎn)盤式霧化器，例如由NiroA/S(Soeborg，Denmark)制造的FX1100-mm旋轉(zhuǎn)霧化器。將包含藥物和載體的熔融混合物輸送至如上所述的霧化工藝中。優(yōu)選地，在凝結(jié)前將熔融混合物熔解至少5秒，優(yōu)選至少10秒，最優(yōu)選至少15秒，從而確保結(jié)晶藥物基本上均勻分布于載體中。還優(yōu)選將熔融混合物保持在熔融狀態(tài)不超過約20分鐘，更優(yōu)選不超15分鐘，最優(yōu)選不超過10分鐘，以限制藥物與熔融混合物的接觸時間。當(dāng)用擠出機(jī)制備熔融混合物時，上述時間是指自材料進(jìn)入擠出機(jī)時至熔融混合物凝結(jié)時的平均時間。此平均時間可通過本領(lǐng)域公知的程序確定。在一個示例性方法中，當(dāng)擠出機(jī)在標(biāo)稱條件下操作時，向進(jìn)料中添加少量的染料或其它類似化合物。然后隨時間收集凝結(jié)的多顆粒并對染料進(jìn)行分析，由此確定平均時間。在一個實(shí)施方式中，在霧化工藝期間，熔融混合物的液滴與第二氣氛接觸。該第二氣氛可為空氣、氮?dú)?、氦氣、氬氣、二氧化碳等。在此情況下，可向第二氣氛中添加額外量的揮發(fā)性物質(zhì)以使氣氛中的揮發(fā)性物質(zhì)的活度足夠高，從而使藥物晶體中的揮發(fā)性物質(zhì)不因蒸發(fā)至第二氣氛中而被移除。一旦熔融混合物被霧化，液滴即凝結(jié)，通常通過與凝結(jié)介質(zhì)接觸來實(shí)現(xiàn)，該凝結(jié)介質(zhì)例如是溫度低于液滴固化溫度的氣體或液體。通常，理想情形是液滴在少于約60秒內(nèi)凝結(jié)，優(yōu)選在少于約10秒內(nèi)凝結(jié)，更優(yōu)選在少于約1秒內(nèi)凝結(jié)。凝結(jié)步驟通常在封閉空間內(nèi)發(fā)生以簡化多顆粒的收集。通常將冷卻氣體或液體引入該封閉空間以維持恒定的凝結(jié)溫度。為了維持藥物的結(jié)晶形式并防止揮發(fā)性物質(zhì)的損失和轉(zhuǎn)化為其它結(jié)晶形式，凝結(jié)介質(zhì)中揮發(fā)性物質(zhì)的活度應(yīng)保持足夠高以避免揮發(fā)性物質(zhì)的損失，如上所述。例如，當(dāng)結(jié)晶形式是水合物時，凝結(jié)介質(zhì)的濕度應(yīng)保持在30％RH或更高以維持藥物的水合物結(jié)晶形式。在另一個實(shí)施方式中，使用包括以下步驟的熔解-凝結(jié)工藝來制備多顆粒(a)提供能以結(jié)晶形式存在的藥物，其包含操作溫度T下蒸汽壓為至少0.01大氣壓的揮發(fā)性物質(zhì)；(b)在相同溫度T下，制備包含藥物和載體的熔融混合物；(c)由熔融混合物形成液滴；(d)在凝結(jié)介質(zhì)中固化液滴以形成包含藥物和載體的多顆粒；和(e)在步驟(b)、(c)和(d)中的至少一個步驟中添加揮發(fā)性物質(zhì)。該藥物最初以下述形式存在(1)結(jié)晶藥物形式，(2)結(jié)晶藥物形式的混合物，(3)非晶態(tài)藥物，或(4)(1)、(2)或(3)的任意組合。與使用對照方法制備的多顆粒相比，在步驟(e)中添加揮發(fā)性物質(zhì)的量應(yīng)足以提供至少1.1的藥物結(jié)晶度的相對改善程度。該對照方法基本上與上述方法相同，但其不添加揮發(fā)性物質(zhì)。用于形成熔融混合物的藥物不必呈理想結(jié)晶形式，而可以呈任何形式，包括其它結(jié)晶形式、非晶態(tài)藥物或結(jié)晶或非晶態(tài)藥物的混合物。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，用于形成熔融混合物的藥物的至少一部分是以理想結(jié)晶形式存在的。與未添加揮發(fā)性物質(zhì)的工藝相比，在形成多顆粒的工藝期間添加揮發(fā)性物質(zhì)可增加多顆粒中呈理想結(jié)晶形式的藥物的量。熔解-凝結(jié)工藝的其它細(xì)節(jié)更完整地公開于2003年12月4日遞交的共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請No.60/527244(“ImprovedAzithromycinMultiparticulateDosageFormsbyMelt-CongealProcesses”，代理人案號PC25015)和No.60/527315(“ExtrusionProcessforFormingChemicallyStableDrugMultiparticulates”，代理人案號PC251122)。載體多顆粒包含藥學(xué)上可接受的載體。“藥學(xué)上可接受”是指該載體必須與組合物的其它成分相容并對患者無害。載體的功能是作為多顆粒的基體并影響藥物從多顆粒中的釋放速率。載體可以是單一材料或兩種或多種材料的混合物?；诙囝w粒的總質(zhì)量，載體通常構(gòu)成多顆粒的約10wt％至約95wt％，優(yōu)選約20wt％至約90wt％，更優(yōu)選約40wt％至約70wt％。載體優(yōu)選在約40℃的溫度下是固體。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，如果載體在40℃下不是固體，則組合物的物理特性可隨時間變化，特別是當(dāng)在高溫例如40℃下儲存時。載體優(yōu)選在約50℃、更優(yōu)選在約60℃的溫度下是固體。同時理想的是，載體熔解或變成流體的溫度不是太高。優(yōu)選地，載體的熔點(diǎn)不超過約200℃或藥物熔點(diǎn)中較低的那個溫度。在多顆粒形成工藝期間，在過高的處理溫度下，藥物在載體中的溶解度可能較高，使溶解在熔融混合物中的藥物的百分比較大，這通常導(dǎo)致在得到的多顆粒中形成非晶態(tài)藥物。因此，載體的熔點(diǎn)優(yōu)選不超過約180℃，更優(yōu)選不超過約150℃，最優(yōu)選不超過約130℃。適用于本發(fā)明的多顆粒的載體的例子包括蠟，例如合成蠟、微晶蠟、石蠟、巴西棕櫚蠟和蜂蠟；甘油酯，例如單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氫化植物油、單、二或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯；長鏈醇，例如硬脂醇、十六烷醇和聚乙二醇；及其混合物?？蛇x的賦形劑可選地，多顆?？砂ㄙx形劑，以有助于形成多顆粒，影響阿奇霉素從多顆粒中釋放的速率，或用于本領(lǐng)域已知的其它目的?？蛇x地，多顆?？砂ㄔ鋈軇?。增溶劑可加快藥物從載體中溶解的速率。通常，增溶劑是兩性化合物且通常比載體更親水。增溶劑通常占多顆粒總質(zhì)量的約0.1wt％至約30wt％。增溶劑的例子包括醇，例如硬脂醇、十六烷醇和聚乙二醇；表面活性劑，例如泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407)、多庫脂鹽(docusatesalt)、聚氧亞乙基烷基醚、聚氧亞乙基蓖麻油衍生物、聚山梨酸酯、聚氧亞乙基烷基酯、月桂基硫酸鈉和去水山梨糖醇單酯；糖，例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨糖醇和麥芽糖醇；鹽，例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、硫酸鎂和磷酸鉀；氨基酸，例如丙氨酸和甘氨酸；及其混合物。優(yōu)選地，增溶劑是表面活性劑，更優(yōu)選地，增溶劑是泊洛沙姆。多顆粒中可選地包括的另一類有用的賦形劑包括用于調(diào)節(jié)形成多顆粒所用的熔融混合物的粘度的材料。熔融混合物的粘度是獲得具有窄顆粒尺寸分布的關(guān)鍵變量?；诙囝w粒的總質(zhì)量，粘度調(diào)節(jié)賦形劑通常占多顆粒的0-25wt％。通常，當(dāng)使用轉(zhuǎn)盤式熔解-凝結(jié)工藝時，熔融混合物的粘度優(yōu)選為至少約1cp且小于約10000cp，更優(yōu)選至少50cp且小于約1000cp。如果熔融混合物的粘度在這些優(yōu)選范圍之外，則可以添加粘度調(diào)節(jié)賦形劑以獲得粘度在優(yōu)選范圍內(nèi)的熔融混合物。粘度降低賦形劑的例子包括硬脂醇、十六烷醇、低分子量聚乙二醇(小于約1000道爾頓)、異丙醇和水。粘度增加賦形劑的例子包括微晶蠟、石蠟、合成蠟、高分子量聚乙二醇(大于約5000道爾頓)、膠態(tài)二氧化硅、硅酸鎂、糖和鹽?？商砑悠渌馁x形劑以調(diào)節(jié)多顆粒的釋放特性或改善處理，基于多顆粒的總質(zhì)量，這樣的賦形劑通常占多顆粒的0-50wt％。例如，依賴于藥物和其它賦形劑的性質(zhì)，可使用酸或堿以減緩或加速藥物的釋放?？砂诮M合物中的堿的例子包括磷酸二鈉和三鈉、磷酸二鈣和三鈣、單、二和三乙醇胺、碳酸氫鈉、二水合檸檬酸鈉、胺官能化甲基丙烯酸聚合物和共聚物(例如得自RohmGmbH的EUDRAGITE100)以及其它氧化物、氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽和檸檬酸鹽，包括本領(lǐng)域已知的各種水合及無水形式。還可添加其它賦形劑以減少多顆粒的靜電荷；這些抗靜電劑的例子包括滑石粉和膠態(tài)二氧化硅。還可添加食用香料、著色劑和其它賦形劑，其量為其常用目的的常用量。在一個實(shí)施方式中，載體和一種或多種可選的賦形劑形成固溶體，意味著載體和一種或多種可選的賦形劑形成單一的熱力學(xué)穩(wěn)定相。在這樣的情況下，可使用在低于約40℃的溫度下不是固體的賦形劑，條件是該載體/賦形劑混合物在高至約40℃的溫度下是固體。這取決于所用賦形劑的熔點(diǎn)和包含于組合物中的載體的相對量。通常，如果有一種賦形劑的熔點(diǎn)越高，則可向組合物中添加更多量的低熔點(diǎn)賦形劑，而同時在40℃下仍將載體維持在固相。在另一個實(shí)施方式中，載體和一種或多種賦形劑不形成固溶體，意味著該載體和一種或多種賦形劑形成兩個或多個熱力學(xué)穩(wěn)定相。在這樣的情況下，該載體/賦形劑在用于形成多顆粒的溫度下可完全呈熔融狀態(tài)，或一種材料可以是固體而其它材料呈熔融狀態(tài)，得到一種材料懸浮于該熔融混合物中的懸浮液。當(dāng)載體和一種或多種可選的賦形劑不形成固溶體但期望例如獲得特定受控釋放性能時，組合物中可包含第三賦形劑以生成包含載體、一種或多種可選的賦形劑和第三賦形劑的固溶體。例如，可能期望使用含微晶蠟和泊洛沙姆的載體以獲得具有所需釋放性能的多顆粒。在此情況下未形成固溶體，部分原因在于微晶蠟的疏水性和泊洛沙姆的親水性。通過在配方中包含少量的第三組分(例如硬脂醇)，可獲得固溶體，從而得到具有所需釋放性能的多顆粒。藥物優(yōu)選在熔融載體中具有較低的溶解度，其中溶解度定義為在形成熔融混合物的處理?xiàng)l件下，溶于載體的藥物質(zhì)量除以載體和所溶藥物的總質(zhì)量。低溶解度可使多顆粒形成工藝期間非晶態(tài)藥物的形成最小化。藥物在載體中的溶解度優(yōu)選小于約20wt％，更優(yōu)選小于約10wt％，還更優(yōu)選小于約5wt％。藥物在熔融載體中的溶解度可通過以下方法測量向載體的熔融樣品中緩慢添加結(jié)晶藥物，并通過目測或定量分析技術(shù)(例如光散射)來確定藥物不再溶于熔融樣品的時刻?；蛘撸梢韵蛉廴谳d體樣品中添加過量的結(jié)晶藥物以形成懸浮液。然后將該懸浮液過濾或離心以移除未溶解的結(jié)晶藥物，然后可使用標(biāo)準(zhǔn)定量技術(shù)(例如通過高效液相色譜HPLC)測定液相中溶解的藥物的量。如上所述，當(dāng)進(jìn)行這些測試時，藥物所接觸的載體、氣氛或氣體中的揮發(fā)性物質(zhì)的活度應(yīng)保持足夠高，以使藥物的結(jié)晶形式在測試期間不發(fā)生變化。在一個方面，多顆粒呈“非解體基體”形式，意味著在向水性使用環(huán)境中引入多顆粒之后，至少一部分載體不溶解或解體。在此情況下，藥物和可選的一種或多種載體(例如增溶劑)通過溶解而從多顆粒中釋放。當(dāng)使用環(huán)境為活體內(nèi)時，至少一部分載體不溶解或解體并可被排出，或當(dāng)使用環(huán)境為活體外時，其保持懸浮于測試溶液中。在此方面，優(yōu)選載體在水性使用環(huán)境中具有低溶解度。載體在水性使用環(huán)境中的溶解度優(yōu)選為小于約1mg/mL，更優(yōu)選小于約0.1mg/mL，最優(yōu)選小于0.01mg/mL。合適的低溶解度載體的例子包括蠟，例如合成蠟、微晶蠟、石蠟、巴西棕櫚蠟和蜂蠟；甘油酯，例如單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、單、二或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯；及其混合物。在一個實(shí)施方式中，基于多顆粒的總質(zhì)量，多顆粒包含約20至約75wt％的藥物，約25至約80wt的載體和約0.1至約30wt％的增溶劑。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，多顆粒包含約35wt％至約55wt％的藥物；約40wt％至約65wt％的賦形劑；和約0.1wt％至約15wt％的增溶劑，其中賦形劑選自蠟，例如合成蠟、微晶蠟、石蠟、巴西棕櫚蠟和蜂蠟；甘油酯，例如單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氫化植物油、單、二或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯；及其混合物，增溶劑選自表面活性劑，例如泊洛沙姆、聚氧亞乙基烷基醚、聚山梨酸酯、聚氧亞乙基烷基酯、月桂基硫酸鈉和去水山梨糖醇單酯；醇，例如硬脂醇、十六烷醇和聚乙二醇；糖，例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨糖醇和麥芽糖醇；鹽，例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、硫酸鎂和磷酸鉀；氨基酸，例如丙氨酸和甘氨酸；及其混合物。在另一個實(shí)施方式中，通過本發(fā)明的方法制備的多顆粒包含(a)結(jié)晶藥物；(b)具有至少一個含至少16個碳原子的烷基化取代基的甘油酯載體；和(c)聚氧亞乙基-聚氧亞乙基嵌段共聚物(泊洛沙姆)。多顆粒中至少70wt％的藥物是晶體。選擇這些特定的載體賦形劑使得能夠在寬釋放速率范圍內(nèi)精確控制藥物的釋放速率。甘油酯載體與泊洛沙姆的相對量的微小改變可導(dǎo)致藥物釋放速率發(fā)生較大變化。這使得可以通過選擇適當(dāng)?shù)乃幬?、甘油酯載體與泊洛沙姆的比例來精確控制藥物從多顆粒中的釋放速率。這樣的基體材料還具有可從多顆粒釋放幾乎全部藥物的優(yōu)點(diǎn)。這樣的多顆粒更全面地公開于2003年12月4日提交且共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請No.60/527329(“MultiparticulateCrystallineDrugCompositionsHavingControlledReleaseProfiles”，代理人案號PC25020)。劑型通過簡單地縮放劑型中粒子的質(zhì)量使其與病人的重量相符，從而根據(jù)需要治療的個體病人的重量可以使多顆粒適用于劑型的縮放?？墒褂萌魏我阎膭┬蛯Χ囝w粒進(jìn)行給藥，這些劑型包括粉劑或粒劑，其可在干燥狀態(tài)下口服或通過添加水或其它液體使其形成糊劑、漿料、懸浮液或溶液的狀態(tài)下口服；片劑；膠囊；單位劑量包，本領(lǐng)域有時也稱為“袋裝藥”或“配藥用口服粉劑”(CPC)；和丸劑。各種添加劑可與本發(fā)明的組合物一起混合、研磨或粒化以形成適于上述劑型的材料。通過本發(fā)明的方法制備的多顆粒被設(shè)計(jì)用于控制進(jìn)入使用環(huán)境后的藥物釋放。本文所用術(shù)語“使用環(huán)境”既可以是活體內(nèi)動物(例如哺乳動物且特別是人類)的胃腸道、真皮下、鼻內(nèi)、口腔、鞘內(nèi)、眼、耳內(nèi)、皮下、陰道、動脈與靜脈血管、呼吸道或肌內(nèi)組織；也可以是測試溶液的活體外環(huán)境，例如模擬胃緩沖液(GB)、磷酸鹽緩沖鹽(PBS)溶液或模擬禁食十二指腸(MFD)溶液。還可以對多顆粒進(jìn)行后處理以提高多顆粒的藥物結(jié)晶度和/或穩(wěn)定性。在一個實(shí)施方式中，多顆粒包含藥物和至少一種載體，其中載體的熔點(diǎn)為Tm℃；用下述方法中的至少一種處理多顆粒(i)加熱多顆粒至至少約35℃且低于約(Tm℃-10℃)的溫度；和(ii)使多顆粒與增流劑接觸。此后處理步驟導(dǎo)致多顆粒中藥物結(jié)晶度增大，且通常提高多顆粒的化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性和溶解穩(wěn)定性中的至少一種。后處理方法更全面地公開于2003年12月4日提交且共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請No.60/527245(“MultiparticulateCompositionswithImprovedStablility”，代理人案號PC11900)。本發(fā)明還提供了為需要治療的患者進(jìn)行治療的方法，其通過給予患者治療有效量的醫(yī)藥組合物，該組合物包含由本發(fā)明的方法制備的含藥物的多顆粒。術(shù)語“患者”旨在涵蓋各種動物，包括哺乳動物和人類?？紤]到例如疾病的嚴(yán)重程度或治療條件以及患者的體重和年齡等因素，給藥量必然根據(jù)本領(lǐng)域已知的原則而改變。通常，給予藥物以獲得有效劑量，該有效劑量根據(jù)已知的給藥安全和有效范圍來確定。通過以下實(shí)施例可清楚地看出本發(fā)明的其它特征和實(shí)施方式，這些實(shí)施例用于闡述本發(fā)明而非限制其預(yù)期范圍。實(shí)施例1如下所述來確定通過熔解-凝結(jié)工藝形成多顆粒的同時保持阿奇霉素二水合物形式所需的水量。多顆粒的組合物是50wt％的阿奇霉素二水合物、46wt％的基體賦形劑COMPRITOL888ATO(13-21wt％的單山萮酸甘油酯、40-60wt％的二山萮酸甘油酯和約35wt％的三山萮酸甘油酯的混合物，得自GattefosseCorporationofParamus，NewJersey)和4wt％的泊洛沙姆增溶劑PLURONICF127(聚氧亞乙基-聚氧亞丙基嵌段共聚物，得自BASFCorporationofMt.Olive，NewJersey)。制備含有不同水量的這些材料的混合物，并用PXRD對其進(jìn)行分析。為形成各混合物，向水夾套不銹鋼密封容器中添加100g二水合阿奇霉素、92gCOMPRITOL888ATO和8gPLURONICF127。向各混合物中添加不同量的水以獲得不同的水濃度。一旦密封，即在水夾套內(nèi)循環(huán)被加熱至90℃的水，將容器和取樣線封閉在90℃的恒溫箱中。對各容器內(nèi)的物質(zhì)進(jìn)行攪拌，同時保持溫度在90℃。得到二水合阿奇霉素在熔融載體中的懸浮液。攪拌各容器90分鐘后，將容器內(nèi)物質(zhì)的樣品收集于玻璃瓶中。給瓶封蓋并從恒溫箱中取出，然后將其置于液氮中大約5分鐘以使樣品固化。平衡樣品至室溫并將其研磨成粉末。用PXRD分析該粉末樣品，通過與對照樣品比較來確定二水合阿奇霉素晶體的濃度。用KarlFischer滴定法確定粉末的含水量。測試結(jié)果見表1，表明混合物中需要至少約2.2wt％的水才能將熔體中二水合阿奇霉素的結(jié)晶度保持在高水平。表1實(shí)施例2如下制備包含50wt％的二水合阿奇霉素、47wt％的COMPRITOL888ATO和3wt％的PLURONICF127的多顆粒。首先，將492g二水合阿奇霉素、462gCOMPRITOL888ATO和30gPLURONICF127在雙殼混合器中混合20分鐘。然后使用3000rpm的FitzpatrickL1A研磨機(jī)消除該混合物的團(tuán)粒，使用0.065英寸的篩網(wǎng)刮下。在雙殼混合器中再次混合該混合物20分鐘，形成預(yù)混進(jìn)料。以124g/min的速率將該預(yù)混進(jìn)料輸送至B&P19-mm雙螺桿擠出機(jī)(L/D比為25的MP19-TC，購自B&PProcessEquipmentandSystems，LLC，Saginaw，MI)。以3.7g/min的速率將液態(tài)水泵送至擠出機(jī)。進(jìn)料至擠出機(jī)的水濃度相當(dāng)于預(yù)混進(jìn)料的約3wt％。如實(shí)施例1中所述，此水量對于在90℃下保持阿奇霉素的結(jié)晶二水合物形式來說是足夠的。在約90℃的溫度下，擠出機(jī)形成二水合阿奇霉素在COMPRITOL888ATO/PLURONICF127中的懸浮液。阿奇霉素在雙螺桿擠出機(jī)中的平均停留時間為約60秒，阿奇霉素暴露于熔融懸浮液中的總平均時間為少于3分鐘。將此進(jìn)料懸浮液輸送至轉(zhuǎn)盤式霧化器的中心。定做的轉(zhuǎn)盤式霧化器是由直徑為10.1cm(4英寸)的碗形不銹鋼盤組成。用位于盤之下的薄膜加熱器將盤表面加熱至約90℃。將該盤安裝在馬達(dá)上，該馬達(dá)可以高達(dá)約10000rpm的速度驅(qū)動該盤。整個裝置封閉在直徑約8英尺的塑料袋中以容許凝結(jié)并捕集霧化器形成的微粒。從盤下的開口引入空氣以使凝結(jié)后的多顆粒冷卻，并使塑料袋膨脹至其展開尺寸和形狀。形成阿奇霉素多顆粒時，轉(zhuǎn)盤式霧化器的表面保持在約90℃，并且盤在5500rpm下旋轉(zhuǎn)。與此轉(zhuǎn)盤式霧化器相當(dāng)?shù)暮线m的市售產(chǎn)品是由NiroA/S(Soeborg，Denmark)制造的FX1100-mm旋轉(zhuǎn)霧化器。通過轉(zhuǎn)盤式霧化器形成的顆粒在環(huán)境空氣中凝結(jié)，總共收集到561g的多顆粒。用PXRD評價多顆粒的樣品，結(jié)果表明多顆粒中93±6％的阿奇霉素呈結(jié)晶二水合物形式。對比實(shí)施例1對于對比實(shí)施例1(C1)，以表2所列變量如實(shí)施例2中所述制備多顆粒，但不向擠出機(jī)中添加水。表2用PXRD評價C1的多顆粒樣品，結(jié)果表明多顆粒中73±7％的阿奇霉素呈結(jié)晶二水合物形式。綜上，實(shí)施例2和對比實(shí)施例1的數(shù)據(jù)表明，與不添加水相比，在熔融混合物中僅保持3wt％的水濃度即可使多顆粒中的更穩(wěn)定結(jié)晶二水合物形式的百分比更高。特別地，向熔融進(jìn)料中添加水可得到(100wt％-73wt％)/(100wt％-93wt％)或3.9的結(jié)晶度相對改善程度。實(shí)施例3使用下述熔解-凝結(jié)工藝制備包含40wt％的二水合阿奇霉素和60wt％的微晶蠟的多顆粒。首先，向裝有機(jī)械攪拌漿的密封夾套不銹鋼槽中添加150g微晶蠟和5g水。使97℃的熱流體在槽夾套內(nèi)循環(huán)。約40分鐘后，混合物已熔解，其溫度為約94℃。接著，向熔體中添加100g已預(yù)熱至95℃且RH為100％的二水合阿奇霉素和2g水，并在370rpm的速度下混合75分鐘，得到二水合阿奇霉素在微晶蠟中的進(jìn)料懸浮液。然后，用齒輪泵將該進(jìn)料懸浮液以250cm3/min的速率泵送至實(shí)施例2的轉(zhuǎn)盤式霧化器中心，該霧化器以7500rpm旋轉(zhuǎn)，該霧化器表面保持在100℃。轉(zhuǎn)盤式霧化器所形成的顆粒在環(huán)境空氣中凝結(jié)。用HoribaLA-91O顆粒尺寸分析儀測定平均顆粒尺寸為170μm。也用PXRD評價多顆粒樣品，結(jié)果表明多顆粒中93±10％的阿奇霉素呈結(jié)晶二水合物形式。對比實(shí)施例2如實(shí)施例3制備與實(shí)施例3具有相同組成的多顆粒，只是在環(huán)境相對濕度下將二水合阿奇霉素預(yù)加熱至100℃，并且當(dāng)阿奇霉素與熔融微晶蠟混合時，不向進(jìn)料槽中添加額外的水。用HoribaLA-910顆粒尺寸分析儀測定平均顆粒尺寸為180μm。也用PXRD評價多顆粒樣品，結(jié)果表明多顆粒中只有67％的阿奇霉素呈晶態(tài)，且二水合物與非二水合物結(jié)晶形式均存在于多顆粒中。綜上，實(shí)施例3和對比實(shí)施例2的數(shù)據(jù)表明，即使向熔融進(jìn)料中添加少量揮發(fā)性物質(zhì)水，也可在多顆粒中保持結(jié)晶二水合物的百分比較高。添加水可得到(100wt％-67wt％)/(100wt％-93wt％)或4.7的結(jié)晶度相對改善程度。實(shí)施例3使用以下程序制備包含50wt％的二水合阿奇霉素、47wt％的COMPRITOL888ATO和3wt％的泊洛沙姆407(環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，市售為PLURONICF127或LUTROLF127)的多顆粒。首先，稱量140kg的二水合阿奇霉素，并使其通過研磨速度為900rpm的QuadroComil196S。該研磨機(jī)裝有2C-075-H050/60號篩網(wǎng)(特別圓，0.075英寸)、2F-1607-254號葉輪以及在葉輪與篩網(wǎng)間的0.225英寸的隔片。接著，稱量8.4kg的LUTROLF127，然后稱量131.6kg的COMPRITOL888ATO，使其通過Quadro194SComil研磨機(jī)。研磨機(jī)的速度設(shè)定為650rpm。該研磨機(jī)裝有2C-075-R03751號篩網(wǎng)(0.075英寸)、2C-1601-001號葉輪以及在葉輪與篩網(wǎng)間的0.225英寸的隔片。使用以10rpm旋轉(zhuǎn)的Gallay38立方英尺不銹鋼倉式混合器混合該混合物40分鐘(總共400轉(zhuǎn))，形成預(yù)混進(jìn)料。以約20kg/hr的速率將該預(yù)混進(jìn)料輸送至Leistritz50mm雙螺桿擠出機(jī)(型號ZSE50，AmericanLeistritzExtruderCorporation，Somerville，NJ)。該擠出機(jī)以共旋轉(zhuǎn)模式在約100rpm下操作，并與熔解/噴霧-凝結(jié)單元連接。該擠出機(jī)具有五個分段式桶區(qū)，總長度為螺桿直徑的20倍(1.0m)。以6.7g/min的速率向2號桶注射水(2wt％)。調(diào)節(jié)擠出機(jī)的擠出速率，從而在約90℃的溫度下生成二水合阿奇霉素在COMPRITOL888ATO/LUTROLF127中的懸浮液。將該進(jìn)料懸浮液輸送至實(shí)施例2的加熱轉(zhuǎn)盤式霧化器，該霧化器以6400rpm旋轉(zhuǎn)并保持在約90℃的溫度下。阿奇霉素暴露于熔融懸浮液的最大總時間小于10分鐘。在循環(huán)通過產(chǎn)品收集室的冷卻空氣的存在下，冷卻并凝結(jié)由轉(zhuǎn)盤式霧化器形成的顆粒。使用Malvern顆粒尺寸分析儀測定平均顆粒尺寸為約200μm。通過以下步驟對如上制備的多顆粒進(jìn)行后處理將樣品置于密封桶內(nèi)，然后將該密封桶置于40℃的受控氣氛室內(nèi)10天。用PXRD評價經(jīng)后處理的多顆粒，結(jié)果表明多顆粒中約99％的阿奇霉素呈結(jié)晶二水合物形式。上述說明書中采用的術(shù)語和表達(dá)式在本文中用作描述術(shù)語且不具限制意義，使用這些術(shù)語和表達(dá)式無意于排除所闡述的特征的等同物或其一部分。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求書界定和限制。權(quán)利要求1.形成多顆粒的方法，其包括提供能以結(jié)晶形式存在的藥物，所述結(jié)晶形式包含在操作溫度T下具有至少0.01大氣壓的蒸汽壓的揮發(fā)性物質(zhì)；然后進(jìn)行如下步驟(a)在所述溫度T下，形成包含所述藥物和載體的熔融混合物；(b)由所述熔融混合物形成液滴；和(c)在凝結(jié)介質(zhì)中凝結(jié)所述液滴以形成包含所述藥物和所述載體的多顆粒，其中在步驟(a)、(b)和(c)中的至少一個步驟中添加所述揮發(fā)性物質(zhì)。2.如權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(a)中向所述熔融混合物添加足夠量的所述揮發(fā)性物質(zhì)，以使其在所述熔融混合物中的活度保持等于或大于所述揮發(fā)性物質(zhì)在所述呈結(jié)晶形式的藥物中的活度。3.如權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(a)中向與所述熔融混合物接觸的第一氣氛添加足夠量的所述揮發(fā)性物質(zhì)，以使其在所述第一氣氛中的活度保持等于或大于所述揮發(fā)性物質(zhì)在所述呈結(jié)晶形式的藥物中的活度。4.如權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(b)中向與所述液滴接觸的第二氣氛添加足夠量的所述揮發(fā)性物質(zhì)，以使其在所述第二氣氛中的活度保持等于或大于所述揮發(fā)性物質(zhì)在所述呈結(jié)晶形式的藥物中的活度。5.如權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(c)中向所述凝結(jié)介質(zhì)添加足夠量的所述揮發(fā)性物質(zhì)，以使其在所述凝結(jié)介質(zhì)中的活度保持等于或大于所述揮發(fā)性物質(zhì)在所述呈結(jié)晶形式的藥物中的活度。6.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)的所述熔融混合物還包含增溶劑。7.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中與通過包括權(quán)利要求1的方法的步驟(a)至(c)的對比方法制備的多顆粒相比，添加的所述揮發(fā)性物質(zhì)的量足以提供至少1.1的藥物結(jié)晶度相對改善程度。8.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述多顆粒中至少70wt％的所述藥物呈結(jié)晶形式。9.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)晶形式是水合物。10.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)晶形式是溶劑化物。11.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)晶形式是鹽形式且所述揮發(fā)性物質(zhì)是抗衡離子。12.如權(quán)利要求11的方法，其中所述抗衡離子是氯離子。13.如權(quán)利要求2的方法，其中所述揮發(fā)性物質(zhì)被注射入包含所述熔融混合物的擠出機(jī)。14.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述揮發(fā)性物質(zhì)呈蒸汽形式。15.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述揮發(fā)性物質(zhì)呈液體形式。16.如權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述藥物是阿奇霉素。17.如權(quán)利要求16的方法，其中所述結(jié)晶形式是二水合阿奇霉素且所述揮發(fā)性物質(zhì)是水。全文摘要本發(fā)明公開了一種形成具有改善的藥物結(jié)晶度的藥物多顆粒的方法。該方法包括通過向熔融混合物或向處理氣氛，或向以上二者添加揮發(fā)性物質(zhì)來改進(jìn)傳統(tǒng)的熔解－凝結(jié)工藝。文檔編號B29B9/00GK1889932SQ200480036210公開日2007年1月3日申請日期2004年11月24日優(yōu)先權(quán)日2003年12月4日發(fā)明者利亞·伊麗莎白·阿佩爾,馬歇爾·大衛(wèi)·庫,蒂韋尼·托馬斯·弗里森,羅德里克·杰克·雷申請人:輝瑞產(chǎn)品公司