7(m,lH),0.47(m,lH)〇
[0305] 13C NMR(100MHz，CDC13)S174.5，172.1，160.5，157.6，155.1，148.6，141.0，134.3， 129.1,118.9,106.1,74.3,59.6,58.3,55.6,54.6,35.6,35.3,33.7,30.8,29.4,28.6, 28·3,26·5，18·9，11·2〇
[0306] IPC HPLC條件：Hypersil Gold PFP柱，150X4.6mm，3.0ym;柱溫為40°C;流速為 1.8mL/min;且波長為 215nm〇
[030
[030
[030
[031
[031
[031
[0313] 將大環(huán)酸半水合物即實(shí)施例15的產(chǎn)物（10.16g，18.03mmol)溶解在THF(50mL至 90mL)中。將溶液共沸干燥，最終體積為100mL。在RT先后加入磺酰胺pTSA鹽（7.98g， 1.983mmo 1)和DMAc (15mL)。將物料冷卻到0°C至10°C并滴加吡啶（1 OmL)。然后在0 °C至10°C 逐份或一次性加入EDC HC1 (4.49g，23.44mmo 1)。將反應(yīng)混合物在0°C至10°C陳化lh，然后溫 熱到15 °C至20 °C且保持2h至4h。先后加入MeOAc (100mL)和15wt %檸檬酸/5 % NaCl水溶液 (5 0 m L)同時在外部冷卻下保持內(nèi)部溫度〈2 5 °C。先后用15 w t %檸檬酸/ 5 % N a C1水溶液 (5 0 m L)和5 % N a C1 (5 0 m L)洗滌分出的有機(jī)相。將有機(jī)相轉(zhuǎn)換溶劑成丙酮，最終體積為約 80mL。在35°C至40°C滴加水（10mL)。用化合物A-水合物形式III (約10mg)對物料進(jìn)行種晶 并在35°C至40°C陳化0.5h至lh。歷時2h至4h在35°C至40°C再滴加水（22mL)。將漿液在20°C 陳化2h至4h，然后過濾。用60 %丙酮/水(2 X 40mL)置換洗滌濕濾餅。在RT抽吸干燥，得到化 合物A-水合物形式III，其為白色固體。
[0314] 咕 NMR(400MHz，CDCl3)S9.95(s，br，lH)，7.81(d，J = 9.1Hz，lH)，7.18(dd，J = 9.1， 2.7Hz,lH) ,7.16(s,br,lH) ,7.13(d,J = 2.7Hz,lH),5.96(t,J = 3.8Hz,lH) ,5.72(m,lH), 5.68(d,J=10. ΙΗζ,ΙΗ) ,5.19(d,J=17. ΙΗζ,ΙΗ) ,5.07(d,J=10. ΙΗζ,ΙΗ) ,4.52(d,J = 11.4Hz,lH) ,4.45(d,J = 9.8Hz,lH) ,4.36(d,J=10.5,6.9Hz,lH) ,4.05(dd,J = 11.5, 3.9Hz,lH),3.93(s,3H),3.78(m,lH),2.90(m,lH),2.82(tt,J=8.0,4.8Hz,lH),2.74(dt,J =13.2,4.8Hz , 1H), 2.59 (dd ,J= 14.0,6.7Hz , 1H), 2.40 (ddd ,J= 14.0,10.6,4.0Hz , 1H), 2.10((1(1，了=17.7,8.7泡，1!1)，1.98(2!1，一水合物!12〇)，1.88((1(1，了8.2,5.9泡，1!10，1.74 (m，3H)，1.61(m，lH)，1.50(m，3H)，1.42(dd，J=9.6,5.8Hz，lH)，1.22(m，2H)，1.07(s，9H)， 0.95(m,4H),0.69(m,lH),0.47(m,lH)〇
[0315] 13C NMR(100MHz，CDC13)S173.5,172.1,169.1,160.4,157.7,154.9,148.4,141.0, 134.3,132.7,129.1,118.8,118.7,106.5,74.4,59.6,59.4,55.8,55.5,54.9,41.8,35.4, 35.3,35.2,34.3,. 31.2,30.7,29.5,28.6,28.2,26.6,22.6,18.7,11.2,6.31,6.17 〇
[0316] HPLC條件:Ascentis Express柱，10cmX4.6mm,2.7ym;柱溫為40°C ;流速為1.8mT,/ 111；[11;且波長為215111]1。
[031·
[0318] 保留時間：min.
[0319] 化合物 A 14.50
[0320] 實(shí)施例18:化合物A的制備方法B
[0321]
[0322] 在19°C向配備有頂置攪拌的50L燒瓶中加入大環(huán)酸（1.06kg粗品，1.00當(dāng)量）、胺_ pTSA(862g粗品，1.12當(dāng)量)和MeCN( 7.42L)。將漿液在水浴中冷卻，加入吡啶(2.12L，13.8當(dāng) 量），陳化15min，然后一次性加入EDC(586g，1.60當(dāng)量），陳化1.5h，此時其變成澄清均質(zhì)溶 液。
[0323] 將溶液在水浴中冷卻，然后用2N HC1(1.7L)淬滅且進(jìn)行種晶（9.2g)，陳化15min并 歷時2.5h加入剩余的HC1水溶液。形成黃色漿液。將漿液在RT陳化過夜，過濾，用MeCN/水（1: 1 v/v，8L)洗滌，得到化合物A(水合物II)。
[0324] 在RT將化合物A溶解在丙酮(4L)中，過濾并轉(zhuǎn)移至配備有頂置攪拌的12L圓底燒瓶 中，用額外的丙酮（1L)淋洗，加熱至50°C，加入水(0.9L)，用化合物A-水合物形式III (約 1 〇mg)進(jìn)行種晶且陳化15min，然后歷時2.5h加入水(0.8L)，歷時2.5h加入額外的水(3.3v)， 停止加熱，冷卻至RT，在RT陳化過夜，用水/丙酮（l :lv/V，4L)洗滌且真空風(fēng)干。得到化合物A 水合物III(670g)，其為灰白色固體。
[0325] 實(shí)施例19:化合物A的制備方法C [03261
[0327] 將來自實(shí)施例15的大環(huán)酸半水合物（10 · 16g，18 · 03mmol)溶解在THF(50ml至90mL) 中。將溶液共沸干燥，最終體積為100mL。在RT先后加入磺酰胺pTSA鹽(7.98g，19.83mmol)和 DMAc (15mL)。將物料冷卻到0 °C至10 °C并滴加吡啶（1 OmL)。然后在0 °C至10 °C (逐份或一次 性）加入EDC HC1 (4.49g，23.44mmol)。將反應(yīng)混合物在0 °C至10°C陳化lh，然后溫?zé)岬?5°C 至20°C且保持2h至4h。先后加入THF(50mL)和15wt%檸檬酸/15wt%NaCl水溶液(50mL)同時 在外部冷卻下保持內(nèi)部溫度<25°C。先后用15wt%檸檬酸/15%NaCl水溶液(40mL)和15% NaCl(40mL)洗滌分出的有機(jī)相。將有機(jī)相轉(zhuǎn)換溶劑成丙酮，最終體積為約75mL。在35°C至40 °C滴加水（1 lmL至12mL)。用化合物A-水合物形式III(約20mg)對物料進(jìn)行種晶并在35°C至 40 °C陳化0.5h至lh。歷時2h至4h在35°C至40°C再滴加水(22mL)。將漿液在20°C陳化2h至4h， 然后過濾。用60 %丙酮/水(40mL X 2)置換洗滌濕濾餅。在RT抽吸干燥或在45 °C真空烘箱干 燥，得到化合物A-水合物形式III，其為白色固體。
[0328] 實(shí)施例20:化合物A的制備方法D
[0329]
[0330] 將來自實(shí)施例12的大環(huán)酸半水合物（1(^，98.4￥七％，17.74臟〇1)溶解在1'冊(7〇11^) 中。將溶液共沸干燥，最終體積為約60mL。在RT加入磺酰胺pTSA鹽(7.53g，18.7mmol)。將物 料冷卻到〇°C至5°C并滴加吡啶（11.4mL)。然后在0°C至15°C逐份加入EDCHCl(4.26g， 22.2mmol)。將反應(yīng)混合物在10°C至15°C陳化2h至4h。加入35wt%檸檬酸/10wt%NaCl水溶 液(80mL)同時在外部冷卻下保持內(nèi)部溫度<25°C。將分出的有機(jī)相轉(zhuǎn)換溶劑成丙酮，最終體 積為約75mL。在50°C滴加水（12mL)。用化合物A-水合物形式III (約300mg)對物料進(jìn)行種晶 并在50°C陳化0.5h至lh。歷時6h在35°C至40°C再滴加水（25mL)。將漿液在20°C陳化2h至4h， 然后過濾。用65 %丙酮/水(40mL)置換洗滌濕濾餅。在RT抽吸干燥或在45 °C真空烘箱干燥， 得到化合物A-水合物形式III，其為白色固體。
[0331]應(yīng)當(dāng)理解的是，各種上述及其它特征和功能或其替代措施可按需組合成多種其它 不同的系統(tǒng)或應(yīng)用。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可隨后作出各種目前尚未預(yù)見或預(yù) 測的替代、修飾、變型或改進(jìn)，其也意在被所附權(quán)利要求書所涵蓋。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備式C化合物的方法：其中η選自0、1、2、3、4、5、6、7和8;乂1和浐各自獨(dú)立地選自Br、Cl和I;且R5選自Ci-8烷基、 C3-8環(huán)烷基、芳基和雜芳基，且R5被0、1、2、3或4個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:Ck烷基、 &一 6烯基、&-6炔基、芳基、鹵素、-NH2或-OH;所述方法包括： (1) 令-G其中LG選自鹵素原子、-〇-3〇2妒、-〇-?0((? 8)2或保護(hù)基，且每 個R8獨(dú)立地選自烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜芳基，且每個R 8獨(dú)立地被0、1、2、3或4個獨(dú)立 地選自以下的取代基取代:Ci-6烷基、&-6烯基、&-6炔基、芳基、南素、-順 9或-服.日所述保護(hù) 基選自-OSiR8和-0R8,與手性醇矛I乏應(yīng)，生月其中每個R1獨(dú)立地選自烷基、芳基和雜芳基，或兩個R1與它們所連接的0-P-0原子一起形成含 有5-19個原子的環(huán);且其中R2和R3各自選自H、烷基和-0-&-8烷基，或其中R 2為Η，且R3為-0-&-8烷基，或R2和R3各自為!1或&- 8烷基或與它們所連接的氮原子一起形成含有5-19個原子 的環(huán)； (2) { 3與格氏試劑反應(yīng)，生）其中R4選自 烷基、經(jīng)取代的CP8烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基和經(jīng)取代的雜芳基，且R4被0、1、2、 3或4個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:&-6烷基、&-6烯基、&- 6炔基、芳基、鹵素、-ΝΗ2或-0Η; (3) 對進(jìn)行鹵化，生成其中X1和X2各自獨(dú)立 地選自Br、Cl和I;和(4) 對 進(jìn)行氧化，生成插有氧的化合來 i ... 7 其中R5選自8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜芳基，且R5被0、1、2、3或4個獨(dú)立地選自以下的取 代基取代:&-6烷基、&-6烯基、&-6炔基、芳基、鹵素、-NH 2或-OH。2. 制備式B化合物或其鹽其中η選自0、1、2、3、4、5、6、7和8;且R7選自乙?；⑶襌6選自 烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基，且R6被0、1、2、3或4個獨(dú)立地選自以下的取代基取代： &一6烷基、&-6烯基、&-6炔基、芳基、鹵素、-NH 2和-OH，及其鹽;所述方法包括： 根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備式C化合物;和 \#或其鹽。3. 權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(1)中的如下制備： (i)彳其中η如在權(quán)利要求1中所定義，且X為鹵素原子，與鎂源反應(yīng)，生成 .，：Ρ (ii>1應(yīng)，生β其中LG如在權(quán)利要 求1中所定義。4. 權(quán)利要求3的方法，其中X為Br。5. 權(quán)利要求1 - 4中任一項(xiàng)的方法，其中所述使 時化成包括： V /? ' (i)_RS脫鹵化，生成，|QH (iiMi5含有離去基的試劑反應(yīng)，生試實(shí) 中LG為所述離去基且如在權(quán)利要求1中所定義； (i i i )與選自碳亞胺和的試劑反應(yīng)，生成 5和 (iv)任選地形β卩的鹽。6. 權(quán)利要求1 _5中任一項(xiàng)的方法，其中R7為乙?；?。7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中R7為或其鹽。 KJV8. 權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)的方法，其中R6選自C2-C6烷基。9. 權(quán)利要求2-8中任一項(xiàng)的方法，其中R6為叔丁基。10. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中LG為C1。11. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(1)中，所述手性醇為氯醇。12. 權(quán)利要求1 - 11中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟（1 )中13. 權(quán)利要求5-12中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟（i i i)中，彳_反應(yīng)。 nu14. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(iii)在促進(jìn)劑存在下進(jìn)行。15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述促進(jìn)劑選自2-羥基吡啶-N-氧化物、羥基琥珀酰亞胺、 咪唑和咪唑HC1鹽。16. 權(quán)利要求5-15中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(iv)包括形成所述化合物的鹽，其中所述 鹽選自叔丁胺鹽、二芐胺鹽和二環(huán)己胺鹽。17. 權(quán)利要求2的方法,其中式B化合物具有以下結(jié)構(gòu)式：或其鹽，所述方法包括： (1：氯醇和13反應(yīng)，生成(2) 彳] 與格氏試劑反應(yīng)，生 h(3) > 疔溴化，生Br-/ z \ · (4) 力i行氧化，生屆(5) ? \ *-*·， 轉(zhuǎn)化成18 ·制備化合物Λ現(xiàn)共約用益tfJ力7太： Η (6) 任選地將 轉(zhuǎn)化成其鹽。所述方法包括：(a)根據(jù)權(quán)利要求17生成式B化合物； (碗反應(yīng)，生J 其中PG為Η或如在權(quán)利要求1中所定義的保護(hù)基； (c)且進(jìn)一步包括以下步驟： CN 105636923 A T乂個j :? 水 6/9 頁 ?IV' ' 019.制備化合物A或其藥用鹽的方法： 所述方法包括：(a)根據(jù)權(quán)利要求17生成式B化合物； 矛丨(f)使7在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基） 碳二亞胺、吡啶和四氫呋喃存在下反應(yīng)，生成化合物A。20.-種化合物，其選自：
【專利摘要】本發(fā)明包括可用作制備大環(huán)內(nèi)酰胺的中間體的化合物、制備所述中間體的方法和制備大環(huán)內(nèi)酰胺的方法。本文所述方法和中間體的一個用途為制備能夠抑制HCV？NS3蛋白酶活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物。HCV？NS3抑制性化合物具有治療和研究用途。
【IPC分類】C07B39/00
【公開號】CN105636923
【申請?zhí)枴緾N201480056361
【發(fā)明人】徐風(fēng), R·德斯蒙德, G·R·漢弗萊, 李紅明, 齊績, R·T·拉克, Z·J·宋, 王濤, 鐘永利, J·帕克, L·M·阿爾蒂諾, R·J·瓦爾索洛納
【申請人】默沙東公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年10月14日
【公告號】WO2015057611A1