C03 碳酸鈉
[0160] Na2S2〇3 硫代硫酸鈉
[0161] NaCl 氯化鈉
[0162] NaOH 氫氧化鈉
[0163] NH4C1 氯化銨
[0164] nm 納米
[0165] nM 納摩爾濃度
[0166] NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
[0167] Pd/C 鈀/碳
[0168] ppm 百萬分數(shù)
[0169] psig 鎊/平方英寸[量規(guī)]、1帕斯卡
[0170] =0.000145037738007psig
[0171] pTSA 對甲苯磺酸
[0172] py 吡啶
[0173] RT、rt 室溫或環(huán)境溫度、約25°C
[0174] TBA 叔丁胺
[0175] TEA 三乙胺
[0176] TFAA 三氟乙酸酐
[0177] THF 四氫呋喃
[0178] UHP 過氧化脈（urea hydrogen peroxide)
[0179] V、v、v〇l 體積
[0180] v/v 體積/體積
[0181] w/w 重量/重量
[0182] wt% 按重量對重量計的百分比
[0183] X 程序重復(fù)的次數(shù)(例如"洗滌3X" = "洗滌三次"）
[0184] μL 微升
[0185] μπι 微米、微米
[0186] μ8 微秒
[0187] 實施例1:環(huán)氧化物開環(huán)
[0188]
[0189] 向配備有頂置攪拌器、冷凝器、加料漏斗和Ν2進口的1L3頸圓底燒瓶中裝入2-MeTHF(290mL)和鎂肩（9 · 0g，0 · 37mol)，接著裝入碘(0 · 45g，0 · 002mol)。將混合物加熱至70 °C并攪動1.5h。歷時1.5h在70°C滴加4-溴-1-丁烯(47.5g，0.352mol)。將混合物在70°C陳化 6h，然后冷卻至RT。
[0190] 向配備有頂置攪拌器、加料漏斗和N2進口的1L 3頸圓底燒瓶中裝入(S)-( + )_表氯 醇（25.(^，0.27111〇1)、2-]^1'冊（15011^)和〇1-1(2.568,0.013111〇1)。將混合物冷卻至-60°(：。歷 時lh至2h經(jīng)由加料漏斗加入上述格氏試劑的溶液同時保持反應(yīng)溫度<-50°C。將反應(yīng)混合物 在<-5〇°C再陳化lh。然后經(jīng)由套管將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至5.6M NH4C1水溶液(400mL)中。將在 l〇°C淬滅的混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?0min。分離各層并先后用3.5M NH4C1水溶液 (150mL)和10%(w/w)NaCl溶液（100mL)洗滌有機相。將有機相真空共沸蒸餾至體積為150mL 并用161'冊(3\10〇1^)沖洗。測定溶液，其含有36.98期望的產(chǎn)物且測定產(chǎn)率為91.7%。氯醇 在MeTHF中的無水溶液直接用于后續(xù)反應(yīng)。
[0191] 4 NMR(500MHz，CDC13)S5·80(ι?，1H)，5.03((1,J= 17.1Hz，1H)，4.98((1,J= 10.1Hz， lH),3.82(m,lH),3.64(dd ,J = ll.l,3.2Hz,lH),3.48(dd ,J = ll.l,7.1Hz,lH),2.18(s,br, 1H),2.10(m,2H),1.59(m,1H),1.55(m,2H),1.48(m,1H)〇
[0192] 13C NMR(125MHz，CDC13)S138.5,115.2,71.5,50.7,33.8,33.7,25.0。
[0193] 實施例2:環(huán)丙基酰胺的制備
[0194]
[0195] 在％下向配備有冷凝器、頂置攪拌器的2L 3頸圓底燒瓶中裝入2-甲基-THF (60011^，狀〈300)和叔丁醇鈉（61.98,0.644111〇1)。將混合物攪拌301^11，然后冷卻到0°(：至5 Γ。
[0196] 向來自實施例1步驟1的氯醇的2-MeTHF溶液(36.9g試樣，0.248mo 1，KF = 220)中加 入[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]磷酸二乙酯(80.2g，86wt%，0.309mol)。歷時lOmin經(jīng)由 套管將該混合溶液(約230mL)轉(zhuǎn)移至上述叔丁醇鈉溶液中伴隨溫度升至18°C。將反應(yīng)溶液 加熱至78°C并陳化20h。將反應(yīng)溶液冷卻至RT(20°C)且滴加水(375mL)同時在外部冷卻下使 內(nèi)部溫度保持〈25°C。用10 %w/w NaCl溶液(3 X lOOmL)洗滌分出的有機相。然后在23°C至28 °C的釜溫度將有機相真空共沸蒸餾至體積為200mL。測定(HPLC)有機相，其含有37.0g環(huán)丙 基酰胺且測定產(chǎn)率為82%。環(huán)丙基酰胺在MeTHF中的無水溶液不經(jīng)進一步純化即直接用于 后續(xù)反應(yīng)。
[0197] 對于環(huán)氧化物中間體：
[0198] 4 NMR(500MHz，CDC13)S5·82(ι?，1H)，5.04((1,J= 17.3Hz，1H)，4.98((1,J= 10.2Hz， lH)，2.93(m，lH)，2.76(m，lH)，2.48(m，lH)，2.13(m，2H)，1.57(m，4H)。
[0199] 13C NMR(125MHz，CDC13)S138.5,115.0,52.4,47.3,33.6,32.1,25.4。
[0200] 對于N，N-二甲基酰胺產(chǎn)物：
[0201] 2.94(s，3H)，2.09(m，2H)，1.67(m，lH)，1.52(m，2H)，1.37(m，lH)，1.25(m，lH)，1.07(m，lH)， 0.67(m,lH)〇
[0202] 13C 匪R(125MHz，cU-MeOH)δ 175·8，140·0，115·2，38·0，36·4，34·6，33·7，29·9， 23.2,19.7,15.5〇
[0203] 實施例3:甲基格氏加成
[0204]
[0205] 在N2下向500mL圓底燒瓶中裝入3M MeMgCl/THF(135mL，0.404mol)。將溶液加熱至 60 °C。歷時2.5h將來自實施例2的環(huán)丙基酰胺在2-MeTHF中的無水溶液（36.6g試樣， 0.202mol，約200mL，KF〈500)滴加到格氏溶液中。加入后，將反應(yīng)溶液在60°C再陳化lh。將反 應(yīng)混合物淬滅至5.7M NH4C1水溶液(460mL)和己烷(425mL)中同時在外部冷卻下使內(nèi)部溫 度保持在20°C至25°C。將經(jīng)淬滅的混合物在RT再攪拌lh。先后用IN HCl(lOOmL)和10%w/ wNaCl溶液(100mL)洗滌分出的有機相。將有機相真空共沸蒸餾至體積為約60mL同時保持內(nèi) 部溫度<15°C。所測定的環(huán)丙基甲基酮為27.5g且測定產(chǎn)率為90%。
[0206] 4 NMR(500MHz，CDC13)S5·78(ι?，1H)，5·00((!，J= 17.1Hz，1H)，4.94((1,J = 9.92Hz， lH)，2.21(s，3H)，2.06(m，2H)，1.69(m，lH)，1.48(m，2H)，1.38(m，lH)，1.34(m，2H)，1.32(m， lH),1.23(m,lH)〇
[0207] 13C NMR(125MHz，CDC13)δ208 · 4，138·7，114·8，33·5，32·8，30·4，29·4，28·6，25·9， 18.2〇
[0208] 實施例4:溴化方法A
[0209]
[0210]向來自實施例3的甲基酮在己燒中的溶液（?ο. 0g試樣，65.7mmo 1，含約1體積己燒， KF〈200ppm)中加入CH2Cl2(100mL)。將溶液冷卻到-45°C至-50°C。歷時lh經(jīng)由注射栗滴加 Br2 (10.50g，純凈的，65.7mmol)同時保持溫度在-45°C至-50°C。再陳化20min后，歷時20min在-45°C至-50°C滴加第二份Br 2(3.15g，19.8mmo 1)。將反應(yīng)混合物再攪動20min。歷時15min滴 加 DIPEA(2.12g，16.4mmo 1)，保持內(nèi)部溫度在-45 °C至-50 °C。然后將反應(yīng)混合物反向淬滅至 10 % Na2S2〇3在5 %NaCl水溶液中的溶液（50mL)中。用1. ON HC1 (約1 OmL至20mL)調(diào)節(jié)反應(yīng)混 合物的pH至4-6。攪拌20min后，分出有機相(底層)并用水(30mL)洗滌。在低于15 °C的溫度將 有機相共沸轉(zhuǎn)換溶劑成Et0Ac(160mL)直至混合物的KF〈500ppm。典型測定產(chǎn)率為85%至 89%。溴代酮在EtOAc中的無水溶液不經(jīng)進一步純化即直接用于后續(xù)反應(yīng)。
[0211] 溴化物產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體的混合物。
[0212] 4 NMR(500MHz，CDCl3)S4.16(m，lH)，3.85(m，lH)，3.62(m，lH)，2.23and 2.20(s， 3H)，2.18(m，lH)，1.81(m，lH)，1.73(m，2H)，1.53(m，lH)，1.38(m，3H)，1.26(m，lH)，0.77(m, 1Η)〇
[0213] 13C 匪R(125MHz，CDC13)S208.17,208.15,52.82,52.79,36.30,36.27,35.71, 35·67，32·50，32·47，30·50，30·45，29·24，29·12，26·61，26·53，25·48，25·41，18·16， 18.05〇
[0214] 實施例5:溴化方法B
[0215]
[0216]向來自實施例3的甲基酮在己燒中的溶液（l〇g試樣，65.7mmol，約50wt% )中先后 加入MeCN(30mL)和吡啶（2 · 6g，32 · 85mmol)。將物料冷卻到-5°C至5°C。歷時數(shù)小時滴加三溴 化吡啶鑰(25.2g，92mmol)在MeCN(50mL)中的溶液同時保持物料溫度在-5°C至5°C。使反應(yīng) 漿液再陳化30min后，慢慢加入10 % Na2S2〇3在5 % NaCl水溶液中的溶液(30mL)。將物料在RT 攪動至少30min。將Et0Ac(60mL)加到分出的有機層中，接著加入0.5N HCl(40mL)。然后用 15 %NaCl水溶液(20mL)洗滌有機相。將有機相真空共沸干燥并轉(zhuǎn)換溶劑成EtOAc，最終體積 為約80mL。典型測定產(chǎn)率為91%至93%。溴代酮的粗液流無需進一步純化即用于后續(xù)步驟。
[0217] 實施例6:拜耳-維利格氧化
[0218]
[0219]將來自實施例4的二溴代酮（20 · 0g試樣，64 · lmmo 1)在EtOAc(160mL，KF〈500ppm)中 的溶液冷卻至〇°C。逐份加入UHP(24. lg，256.4mmol)。然后在N2下歷時3h滴加 TFAA(55.2g， 262.8mmo 1)同時保持內(nèi)部溫度在0 °C至3 °C。將所得混合物在0 °C攪拌過夜（約16h)直至HPLC 顯示轉(zhuǎn)化率>95%。通過加入20%恥2〇)3(約1401^，265臟〇1)將反應(yīng)混合物的？!1調(diào)節(jié)至7-8同 時在外部冷卻下使內(nèi)部溫度保持低于5°C。分出有機相。用EtOAc(lOOmL)萃取水層。先后用 10%Na 2S2〇3/5%NaCl水溶液(w/w，60mL)和10%NaCl水溶液(60mL)洗滌合并的有機相。將有 機層共沸轉(zhuǎn)換溶劑成己烷（100mL)直至EtOAc的含量〈1% (通過咕NMR測定）且KF〈500ppm。 將漿液在20 °C再攪動lh;經(jīng)由過濾除去固體。用己烷(3 X 20mL)洗滌濕濾餅。將合并的濾液 濃縮至體積為約50mL至60mL(含約1體積己烷）。典型測定產(chǎn)率為92%-95% (合并產(chǎn)率）。濃 縮的粗過程液流直接用于后續(xù)反應(yīng)。
[0220] 溴化乙酸酯產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體的混合物。
[0221] 4 NMR(500MHz，CDCl3)S4.18(m，1Η)，3 ·87(ι?，1Η)，3 ·84(ι?，1Η)，3 ·65(ι?，1H)，2.19 (m，lH)，2.03(s，3H)，1.83(m，lH)，1.73(m，lH)，1.58(m，lH)，1.36(m，lH)，1.29(m，lH),1.04 (m，lH)，0.86(m，lH)，0.57(m，lH)〇
[0222] 13C NMR(125MHz，CDC13)δ 171 · 9，54·53，54·47，53·0，36·49，36·46，35·87，35·82， 30.8,30.7,26.20,26.12,21.14,18.40,18.37,12.21,12.12。
[0223 ]溴化醇產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體的混合物。
[0224] 4 NMR(500MHz，CDCl3)S4.39(m，1Η)，3 ·89(ι?，1Η)，3 ·86(ι?，1Η)，3 ·65(ι?，1Η)，3· 24 (m，lH)，2.19(m，lH)，1.84(m，2H)，1.69(m，lH)，1.54(m，lH)，1.30(m，lH)，1.18(m，lH)，0.95 (m，lH)，0.74(m，lH)，0.36(m，lH)〇
[0225] 13C 匪R(125MHz，CDC13)S53.11，53·06,52·9,52·8,36·5,35·9,35·8,31.1,31.0, 26.44，26.38，20.81，20.78，14.8，14.7。
[0226] 實施例7:脫溴化方法A
[0227]
[0228] 向配備有頂置攪拌器、加料漏斗和N2進口的1L 3頸圓底燒瓶中裝入DAP(151mL)。 將溶液冷卻至〇°C。歷時lh滴加 HexLi (2.3M，188mL，433mmol)，保持溫度低于5°C。加入后，將 反應(yīng)混合物在〇°C再攪拌30min。歷時lh將來自實施例6的二溴代酯的溶液(總計72.2mmol試 樣，約50mL約50 % v/v在己烷中的溶液)滴加到上述漿液混合物中同時保持內(nèi)部溫度在0 °C ± 2°C。將反應(yīng)混合物在0°C再攪拌0.5h至lh。
[0229] 向配備有頂置攪拌器的1L 3頸圓底燒瓶中裝入10%NH4C1水溶液（240mL)和MTBE (240mL)。將溶液冷卻至0°C。然后在部分真空下伴隨良好混合歷時20min經(jīng)由軟管將脫溴化 反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至ΝΗΚΙ/Μ??Ε的冷溶液中同時保持內(nèi)部溫度低于5°C。用NH4C1 (10 %， 24mL) /MTBE (24mL)的冷溶液淋洗/洗滌脫溴化反應(yīng)燒瓶和管路。將所得經(jīng)淬滅的混合物在5 °C再攪拌30min直至固體