.5%。 4匪1?(3,〇)(:13):3.40(1!1,(1(1,了1 = 8.0抱,了2 = 2.8抱);3.12(1!1,(1(1,了1 = 8.4抱,了2 = 6.4抱); 2.91-2.87(lH,m);0.93(3H,d,J = 5.2Hz).ESI-MS:76(M+l), 本實(shí)施例中,所述有機(jī)溶劑選用N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜代替四氫呋喃,均能 取得同樣的技術(shù)效果。
[0017] 實(shí)施例2:N-[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]異喹啉-5-磺酰胺(IV-a)的制備
本實(shí)施例涉及到一類長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物中間體(IV)的一般合成方法。具 體涉及到N-[(1R)_2-羥基-1-甲基乙基]異喹啉-5-磺酰胺的合成。把異喹啉磺酰氯鹽酸鹽 (5.288,0.02111〇1)和水(531111^)投入反應(yīng)瓶中,冰浴降溫至0 <€,,攪拌下,碳酸氫鈉(1.68區(qū), 0.02mol)慢慢加入其中,加料完畢后繼續(xù)低溫反應(yīng)30min,氯仿(30mL X 3)提取,合并有機(jī) 層,飽和NaCl洗滌,無(wú)水MgS〇4干燥,備用, 將L-丙胺醇(1.5(^,0.02111〇1)和干燥的三乙胺(2.028,0.02111〇1)溶于干燥的二氯甲烷 (60mL)中,在冰浴下滴加上一步制備的溶液,滴加完畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)30min;然后加入水 (20mL X 3)洗滌,合并有機(jī)層,飽和NaCl洗滌,無(wú)水Na2S〇4干燥,回收溶劑得白色固體3.86g, 收率72.6%,m.p· 131~ISSrjHNMRO,CDC13) :9.34(lH,s) ,8.67(lH,d,J = 8.0Hz) ,8.50 (lH,d,J = 9.0Hz) ,8.47(lH,d,J = 7.5Hz),8.22(lH,d,J= 10.0Hz),7.72(lH,t,J = 9.0Hz), 3.44-3.38(2H,m),3.19-3.14(lH,m),0.993(3H,d,J=6.0Hz);ESI-MS:267(M+l)。
[0018] 實(shí)施例3:(R)-N-(1-羥基丙基-2-基)喹啉-8-磺酰胺(IV-b)
本實(shí)施例涉及到一類長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物中間體αν)的一般合成方法。具 體涉及到(R)-N-(l-羥基丙基-2-基)喹啉-8-磺酰胺的合成。將L-丙胺醇(1.50g,0.02mol) 和干燥的三乙胺(2.02g,0.02mol)溶于干燥的THF(60mL)中,在冰浴下滴加喹啉-8-磺酰氯 (4.6g,0.02mol)的THF( 20mL)溶液,滴加完畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)30min;然后加入水(20mL X 3) 洗滌,合并有機(jī)層,飽和NaCl洗滌,無(wú)水Na2S〇4干燥,回收溶劑得白色固體3.76g,收率 70.5%,ESI-MS:267(M+1)。
[0019] 實(shí)施例4:(R)-N-a_羥基丙基-2-基)-1Η-吡咯[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺(IV-c)
將L-丙胺醇(1 · 50g,0 · 02mol)和干燥的三乙胺(2 · 02g,0 · 02mol)溶于干燥的THF(60mL) 中,在冰浴下滴加1氫-吡咯[2,3-b ]吡啶-3-磺酰氯(4 · 32g,0 · 02mo 1)的THF (20mL)溶液,滴 加完畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)30min;然后加入水(20mLX3)洗滌,合并有機(jī)層,飽和NaCl洗滌,無(wú) 水Na 2S〇4干燥,回收溶劑得白色固體3.82g,收率74.8%,ESI-MS: 256(M+1)。
[0020] 實(shí)施例5:(R)-N-(1-羥基丙基-2-基)-1氫-吲哚-3-磺酰胺(IV-d)
將L-丙胺醇(1 · 50g,0 · 02mol)和干燥的三乙胺(2 · 02g,0 · 02mol)溶于干燥的THF(60mL) 中,在冰浴下滴加1氫-吲哚-3-磺酰氯(4.32g,0.02mol)的THF( 20mL)溶液,滴加完畢后繼續(xù) 室溫反應(yīng)30min;然后加入水(20mL X 3)洗滌,合并有機(jī)層,飽和NaCl洗滌,無(wú)水Na2S〇4干燥, 回收溶劑得白色固體3.69g,收率72.6%,ESI-MS:255(M+1)。
[0021 ] 實(shí)施例6 :N-( (R)-i-羥基丙基-2-基)-1-甲基-4,5-二氫-1氫-咪唑-4-磺酰胺(IV- e)
將L-丙胺醇(1.5(^,0.02111〇1)和干燥的三乙胺(2.028,0.02111〇1)溶于干燥的氯仿 (60mL)中,在冰浴下滴加1-甲基-4,5-二氫-1氫-咪唑-4-磺酰氯(3.65g,0.02mol)的氯仿 (20mL)溶液,滴加完畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)30min;然后加入水(20mL X 3)洗滌,合并有機(jī)層,飽 和NaCl洗滌,無(wú)水Na2S〇4干燥,回收溶劑得白色固體3.15g,收率71.3%,ESI-MS: 222(M+1)。 [0022]實(shí)施例7: (R)-N-a-羥基丙基-2-基)-4_硝基苯磺酰胺
將L-丙胺醇(1.5(^,0.02111〇1)和干燥的三乙胺(2.028,0.02111〇1)溶于干燥的二氯甲烷 (60mL)中,在冰浴下滴加4-硝基苯磺酰氯(4.4g,0.02mo 1)的二氯甲烷(20mL)溶液,滴加完 畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)30min;然后加入水(20mLX 3)洗滌,合并有機(jī)層,飽和NaCl洗滌,無(wú)水 Na2S〇4干燥,回收溶劑得白色固體4 · 88g,收率93 · 8%,ESI-MS: 261 (M+1)。
[0023]實(shí)施例8:(2R)-2_[(異喹啉-5-基磺酰基)胺基]丙基甲磺酸酯(V_a)
本實(shí)施例涉及到一類長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物中間體(V)的一般合成方法。具 體涉及到(2R)-2-[(異喹啉-5-基磺?;?胺基]丙基甲磺酸酯的合成。N-[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]異喹啉-5-磺酰胺(0.35g, 1.3mmol)、三乙胺(0.2g, 1.9mmol)溶于干燥的二氯甲 烷(12mL)中,冰浴冷卻,將甲磺酰氯(0.17g,1.5mmo 1)在5min之內(nèi)慢慢滴加進(jìn)去,滴畢,繼續(xù) 反應(yīng)0.5h,飽和Na2C03洗,無(wú)水Na 2S04干燥,回收溶劑得粗品,粗品經(jīng)硅膠柱層析純化,洗脫 劑為石油醚:乙酸乙酯= 1:1,得白色固體〇.33g,收率 8.69(lH,d,J = 6.5Hz) ,8.50( lH,d,J = 7.5Hz), 8.45( lH,d,J = 6.0Hz) ,8.26( lH,d,J = 8.0Hz),7.74(lH,t,J=8.0Hz),4.09-4.05(2H,m),3.69-3.62(lH,m),2.88(3H,s),1.10 (3H,d,J = 7.0Hz).ESI-MS:345(M+l)。
[0024] 實(shí)施例9:(R)-2_(1氫-吲哚-3-磺酰胺基)丙基甲磺酸酯(V_b) Η
本實(shí)施例涉及到一類長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物中間體(V)的一般合成方法。具 體涉及到(2R)-2-[(異喹啉-5-基磺?;?胺基]丙基甲磺酸酯的合成。(R)-N-(l-羥基丙基-2-基)-1氫-吲噪-3-磺酰胺(0.338,1.3臟 〇1)、叱^二異丙基乙基胺(0.248,1.9臟〇1)溶于 干燥的THF(12mL)中,冰浴冷卻,將甲磺酰氯(0 · 17g,1 · 5mmo 1)在5min之內(nèi)慢慢滴加進(jìn)去,滴 畢,繼續(xù)反應(yīng)0.5h,加入飽和Na2C03溶液,二氯甲烷提取,無(wú)水Na 2S〇4干燥,回收溶劑得粗品, 粗品經(jīng)硅膠柱層析純化,洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 1:1,得白色固體〇.34g,收率78.9%; ESI-MS:333(M+1)。
[0025] 實(shí)施例10:叔丁基4-十六烷基哌嗪-1-羧酸酯(W-a)
本實(shí)施例涉及到一類長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物中間體(W)的一般合成方法。具 體涉及到叔丁基4-十六烷基哌嗪-1-羧酸酯的合成。把叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(2.34g, 12.6mmol)、溴代十六燒(3.85g, 12.6mmol)、碳酸氫鈉(3.2g,37.8mmol)、二氯甲燒(40mL)和 水(10mL)投入反應(yīng)瓶中,在中室溫?cái)嚢?2h,停止反應(yīng),分出有機(jī)相,水層用二氯甲烷(40mL) 提取2次,合并有機(jī)相,飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,回收溶劑得到粗品,未經(jīng)進(jìn)一步 純化直接投入下一步反應(yīng)。
[0026] 實(shí)施例11:叔丁基4-十八烷基哌嗪-1-羧酸酯(W-b)
本實(shí)施例涉及到一類長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物中間體(νπ)的一般合成方法。具 體涉及到叔丁基4-十八烷基哌嗪-1-羧酸酯的合成。把叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(2.34g, 12.6mmol)、溴代十八燒(3.5g, 10.5mmol)、三乙胺(2. ]^,20.5_〇1)和乙腈(4〇1111^)投入反應(yīng) 瓶中,在中60°