1，反應(yīng)溫度-5°C。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)品ATS-6的收率為97.7%。
[0081 ] 實(shí)施例10
[0082]第一反應(yīng)器1中乙酸叔丁酯與強(qiáng)堿的摩爾流量比為1:1.15，強(qiáng)堿為異丁基鋰和叔 丁基鋰的混合物。反應(yīng)原料乙酸叔丁酯、強(qiáng)堿和4-氰基-3-羥基丁酸乙酯均以溶液形式進(jìn) 料，溶劑為異戊烷，異丁基鋰和叔丁基鋰的總濃度為1.4mol/L，體積流量為42.9ml/min，乙 酸叔丁酯的濃度為6.0m〇l/L。在常壓和-20°C下進(jìn)行反應(yīng)，停留時(shí)間9s;第二反應(yīng)器2中4-氰 基-3-羥基丁酸乙酯與第一反應(yīng)器1中加入的乙酸叔丁酯的摩爾流量比為1:3.0,濃度為 0.5mol/L。在常壓和-2.5°C下進(jìn)行反應(yīng)，停留時(shí)間5s;第三反應(yīng)器3中進(jìn)入的無(wú)機(jī)酸為質(zhì)量 百分濃度10 %的稀鹽酸，控制第三反應(yīng)液的pH= 2.5，反應(yīng)溫度10°C。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)品ATS-6的收率為96.2%。
[0083]實(shí)施例11
[0084]第一反應(yīng)器1中乙酸叔丁酯與強(qiáng)堿的摩爾流量比為1:1.1，強(qiáng)堿為正丁基鋰、異丁 基鋰和叔丁基鋰的混合物。反應(yīng)原料乙酸叔丁酯、強(qiáng)堿和4-氰基-3-羥基丁酸乙酯均以溶液 形式進(jìn)料，溶劑為四氫呋喃與甲苯的混合物，正丁基鋰、異丁基鋰和叔丁基鋰的總濃度為 1.5mol/L，體積流量為8.0ml/min，乙酸叔丁酯的濃度為6.0mol/L。在常壓和-25°C下進(jìn)行反 應(yīng)，停留時(shí)間50s;第二反應(yīng)器2中4-氰基-3-羥基丁酸乙酯與第一反應(yīng)器1中加入的乙酸叔 丁酯的摩爾流量比為1:3.0,濃度為4.0m〇l/L。在常壓和-5.6°C下進(jìn)行反應(yīng)，停留時(shí)間45s; 第三反應(yīng)器3中進(jìn)入的無(wú)機(jī)酸為質(zhì)量百分濃度10%的稀鹽酸，控制第三反應(yīng)液的pH= 2.4， 反應(yīng)溫度5°C。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)品ATS-6的收率為96.7 %。
[0085]實(shí)施例12
[0086]第一反應(yīng)器1中乙酸叔丁酯與強(qiáng)堿的摩爾流量比為1:1.15，強(qiáng)堿為異丁基鈉和叔 丁基鈉的混合物。反應(yīng)原料乙酸叔丁酯、強(qiáng)堿和4-氰基-3-羥基丁酸乙酯均以溶液形式進(jìn) 料，溶劑為環(huán)辛烷，異丁基鈉和叔丁基鈉的總濃度為1.2mol/L，體積流量為10.Oml/min，乙 酸叔丁酯的濃度為6.Omol/L。在常壓和-15°C下進(jìn)行反應(yīng)，停留時(shí)間41s;第二反應(yīng)器2中4-氰基-3-羥基丁酸乙酯與第一反應(yīng)器1中加入的乙酸叔丁酯的摩爾流量比為1:3.0,濃度為 4.5mol/L。在常壓和0.6°C下進(jìn)行反應(yīng)，停留時(shí)間38s;第三反應(yīng)器3中進(jìn)入的無(wú)機(jī)酸為質(zhì)量 百分濃度10 %的稀鹽酸，控制第三反應(yīng)液的pH= 2.3，反應(yīng)溫度15°C。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)品ATS-6的收率為95.7%。
[0087]實(shí)施例13
[0088]第一反應(yīng)器1中乙酸叔丁酯與仲丁基鈉的摩爾流量比為1:1.2。反應(yīng)原料乙酸叔丁 酯、仲丁基鈉和4-氰基-3-羥基丁酸乙酯均以溶液形式進(jìn)料，溶劑為正己烷，仲丁基鈉的濃 度為1.0m〇l/L，體積流量為18.1ml/min，乙酸叔丁酯的濃度為6.0mol/L。在常壓和-10°C下 進(jìn)行反應(yīng)，停留時(shí)間24s;第二反應(yīng)器2中4-氰基-3-羥基丁酸乙酯與第一反應(yīng)器1中加入的 乙酸叔丁酯的摩爾流量比為1:3.0,濃度為5.0m〇l/L。在常壓和3.8°C下進(jìn)行反應(yīng)，停留時(shí)間 22s;第三反應(yīng)器3中進(jìn)入的無(wú)機(jī)酸為質(zhì)量百分濃度10%的稀鹽酸，控制第三反應(yīng)液的pH= 2.1，反應(yīng)溫度20°C。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)品ATS-6的收率為95.2%。
[0089] 實(shí)施例14
[0090] 第一反應(yīng)器1中乙酸叔丁酯與仲丁基鋰的摩爾流量比為1:1.05。反應(yīng)原料乙酸叔 丁酯、仲丁基鋰和4-氰基-3-羥基丁酸乙酯均以溶液形式進(jìn)料，溶劑為正己烷，仲丁基鋰的 濃度為1.3mol/L，體積流量為6.9ml/min，乙酸叔丁酯的濃度為6.0m〇l/L。在常壓和-18°C下 進(jìn)行反應(yīng)，停留時(shí)間60s;第二反應(yīng)器2中4-氰基-3-羥基丁酸乙酯與第一反應(yīng)器1中加入的 乙酸叔丁酯的摩爾流量比為1:3.0，濃度為3.8!11 〇1/匕在常壓和-1.3°〇下進(jìn)行反應(yīng)，停留時(shí) 間5s;第三反應(yīng)器3中進(jìn)入的無(wú)機(jī)酸為質(zhì)量百分濃度10%的稀鹽酸，控制第三反應(yīng)液的pH= 2.1，反應(yīng)溫度10°C。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)品ATS-6的收率為96.0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，其特征在于包括以下步 驟： (a) 將乙酸叔丁酯與強(qiáng)堿分別連續(xù)加入到第一反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，所述乙酸叔丁酯與 強(qiáng)堿的摩爾流量比為1:0.75~1.25,反應(yīng)壓力為常壓，反應(yīng)溫度為-40~0°C，停留時(shí)間為1 ~300s，得到第一反應(yīng)液； (b) 將步驟(a)得到的第一反應(yīng)液與4-氰基-3-羥基丁酸乙酯分別連續(xù)加入第二反應(yīng)器 中進(jìn)行反應(yīng)，所述4-氰基-3-羥基丁酸乙酯與步驟(a)中加入的乙酸叔丁酯的摩爾流量比為 1:1.2~4,反應(yīng)壓力為常壓，反應(yīng)溫度為-15~10°C下，停留時(shí)間1~300s，得到第二反應(yīng)液； (c) 將步驟(b)得到的第二反應(yīng)液與無(wú)機(jī)酸分別連續(xù)加入第三反應(yīng)器中，在常壓和-10 ~30°C下進(jìn)行反應(yīng)，得到第三反應(yīng)液，通過控制無(wú)機(jī)酸的加入量使得第三反應(yīng)液的pH值在2 ~3之間，將第三反應(yīng)液經(jīng)分層萃取和脫溶后得到6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，其特征 在于步驟(a)中所述的強(qiáng)堿為堿金屬有機(jī)胺鹽、烷基鋰、烷基鈉中的一種或多種的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，其特征 在于所述的有機(jī)胺鹽為二異丙胺基鋰或二異丙胺基鈉中的一種或兩種的混合物;所述的烷 基鋰為正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰中的一種或多種的混合物;所述的烷基鈉 為正丁基鈉、異丁基鈉、叔丁基鈉、仲丁基鈉中的一種或多種的混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，其特征 在于將步驟(a)中所述的乙酸叔丁酯和強(qiáng)堿分別加入溶劑中配制成溶液后進(jìn)料，所述溶液 中溶質(zhì)乙酸叔丁酯的濃度大于等于O.lmol/L，強(qiáng)堿的濃度大于等于0.5mol/L。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，其特征 在于所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)辛烷、正戊烷、 異戊烷、環(huán)戊烷、甲苯中的一種或多種的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，其特征 在于將步驟(b)中所述的4-氰基-3-羥基丁酸乙酯加入溶劑中配制成溶液后進(jìn)料，所述溶液 中4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的濃度大于等于0.lmol/L。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，其特征 在于所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)辛烷、正戊烷、 異戊烷、環(huán)戊烷、甲苯中的一種或多種的混合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，其特征 在于所述的無(wú)機(jī)酸為質(zhì)量濃度為10~40%的鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸中的一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，其特征 在于所述的第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器和第三反應(yīng)器均為微通道反應(yīng)器。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，包括以下步驟：(a)將乙酸叔丁酯與強(qiáng)堿分別連續(xù)加入到第一反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，得到第一反應(yīng)液；(b)將第一反應(yīng)液與4-氰基-3-羥基丁酸乙酯分別連續(xù)加入第二反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，得到第二反應(yīng)液；(c)將第二反應(yīng)液與無(wú)機(jī)酸分別連續(xù)加入第三反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，得到第三反應(yīng)液，通過控制無(wú)機(jī)酸的加入量使得第三反應(yīng)液的pH值在2～3之間，將第三反應(yīng)液經(jīng)分層萃取和脫溶后得到6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯產(chǎn)品。本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和、收率高、反應(yīng)效率高、能耗少、安全環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07C253/30, C07C255/18
【公開號(hào)】CN105461593
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201511019747
【發(fā)明人】王勤波, 曹金輝, 劉建明, 陳文歡, 鐘林, 喻海亮, 汪平凱
【申請(qǐng)人】江西科苑生物藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2015年12月31日