一種6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔 丁酯的連續(xù)制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿托伐他汀是一種新型的HMG-CoA還原酶的抑制劑，能夠高效的降低血脂。由于它 具有高效低毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，備受人們的青睞，具有廣闊的應(yīng)用市場前景。而6-氰基-5-羥 基-3-氧代己酸叔丁酯（簡稱ATS-6，CAS號(hào)：125988-01 -4)是阿托伐他汀的重要核心中間體， 因而開展對(duì)ATS-6的合成改進(jìn)，對(duì)阿托伐他汀制備方法的研究具有十分重要的作用。
[0003] ATS-6的化學(xué)結(jié)構(gòu)簡式為：
[0005]現(xiàn)有技術(shù)有如下四類方法可合成ATS-6:
[0006] 第一類方法：以CN104673733A為代表，以6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯為原料， 經(jīng)化學(xué)或生物法用氰基將氯取代得到ATS-6。該法步驟簡單，收率高，反應(yīng)條件溫和，但原料 6-氯-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯非常難得，價(jià)格很高，經(jīng)濟(jì)上不合算。
[0007] 第二類方法，以US2008248539A1為代表的傳統(tǒng)工藝，該工藝分如下幾步反應(yīng)：
[0008] 首先是將二異丙胺緩慢滴入丁基鋰中，控制溫度-70~_50°C，生成目標(biāo)產(chǎn)物二異 丙胺基鋰。滴加前和滴加過程中均高純他保護(hù)。
[0011]然后往上述步驟得到的反應(yīng)液中緩慢滴加乙酸叔丁酯溶液，滴加溫度控制在-70 ~-50°C之間，滴加時(shí)間為1~4h，生成目標(biāo)產(chǎn)物α-鋰代乙酸叔丁酯。滴加結(jié)束后，保溫1~2 小時(shí)。發(fā)生如下主反應(yīng)：
[0013]該步反應(yīng)中，由于生成的目標(biāo)產(chǎn)物α-鋰代乙酸叔丁酯也具有催化作用，同時(shí)也可 能會(huì)催化自身發(fā)生反應(yīng)脫去叔丁酯基而使目標(biāo)產(chǎn)物不斷反應(yīng)消耗，每次副反應(yīng)增加一個(gè)乙 ?；?CH2C= 0)，依次得到：3_鋰代-2-氧代丁酸叔丁酯、5-鋰代-2,4-二氧代己酸叔丁酯、7_ 鋰代-2，4，6-三氧代辛酸叔丁酯、……。反應(yīng)方程式如下：
[0015]再次往上述得到的混合物中滴加4-氰基-3-羥基丁酸乙酯溶液，滴加溫度控制在_ 25~-35°C之間，滴加時(shí)間為1~4h左右。滴加結(jié)束后，保溫1~2小時(shí)，生成目標(biāo)產(chǎn)物ATS-6的 堿溶液。該步發(fā)生的主反應(yīng)為
[0017]由于生成的目標(biāo)產(chǎn)物ATS-6的堿仍然含一個(gè)叔丁酯基團(tuán)，α-鋰代乙酸叔丁酯可繼 續(xù)反應(yīng)脫去此叔丁酯基而使目標(biāo)產(chǎn)物繼續(xù)不斷的發(fā)生副反應(yīng)，每次副反應(yīng)增加一個(gè)乙酰基 (CH2C= 0)，依次得到:8-氰基-7-羥基-3，5-二氧代辛酸叔丁酯、10-氰基-9-羥基-3，5，7-三 氧代葵酸叔丁酯、12-氰基-11-羥基-3，5，7，9-四氧代十二烷酸叔丁酯、……。反應(yīng)方程式如 下：
[0019]最后，往上述步驟得到的混合物中滴加無機(jī)酸，滴加溫度控制在-20~_10°C之間， 滴加時(shí)間1~3h。滴加結(jié)束后，連續(xù)攪拌10~60min，得到的產(chǎn)物經(jīng)后續(xù)的溶劑萃取、鹽洗、脫 溶洗滌等操作后得到目標(biāo)產(chǎn)物ATS-6。
[0020]此工藝成熟可靠，但存在如下缺點(diǎn)：（1)采用在間歇釜中對(duì)涉及鋰的高危化合物進(jìn) 行操作，導(dǎo)致工藝的安全方面不易控制，工業(yè)化成本很高；（2)在制備二異丙氨基鋰和α_鋰 代乙酸叔丁酯時(shí)要求反應(yīng)溫度在-70~_50°C，如此低的溫度需要采用液氮來冷卻。由于液 氮在冷卻使用過程中，氣化后的氮?dú)鉁囟葮O低，又難以回收利用，導(dǎo)致了該原料的冷量利用 效率很低，在使用中液氮消耗很大，造成能耗很高，另外，在使用過程中，液氮占到ATS-6的 成本的10%以上，導(dǎo)致生產(chǎn)成本居高不下。（3)以上各步反應(yīng)均為低溫下的強(qiáng)放熱反應(yīng)，間 歇操作中難以控制，導(dǎo)致副反應(yīng)很多，以重要原料4-氰基-3-羥基丁酸乙酯計(jì)算的ATS-6的 收率一般不超過70%。大量的有機(jī)雜質(zhì)構(gòu)成了含復(fù)雜污染因子的廢水，導(dǎo)致后續(xù)產(chǎn)物ATS-6 的回收分離和三廢的處理成本大幅增加。（4)以上各步反應(yīng)均采用間歇操作，反應(yīng)時(shí)間長， 操作效率低下。
[0021] 第三類方法，如CN102766072B公開所述，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在105~110°C下將乙酸叔 丁酯與強(qiáng)堿加入到甲苯中攪拌反應(yīng)3~7小時(shí)后保溫2~4小時(shí)，得到α-鈉代乙酸叔丁酯。然 后將上述物料通過常規(guī)冷凍機(jī)操作降溫至-20~_10°C后，再滴加4-氰基-3-羥基丁酸乙酯 溶液進(jìn)行反應(yīng)。滴加時(shí)間〇. 5~2小時(shí)，然后保溫2~4小時(shí)后，再經(jīng)酸化得到目標(biāo)產(chǎn)物ATS-6。 與第二類方法相比，該發(fā)明的操作步驟簡單，易于控制。用更便宜的金屬鈉代替金屬鋰，降 低了生產(chǎn)成本，而且提高了反應(yīng)溫度，采用常規(guī)冷凍機(jī)降溫代替液氮降溫，達(dá)到了節(jié)能減排 的目的，也降低了生產(chǎn)成本。但是該法仍采用常規(guī)攪拌釜中間歇操作，操作周期長，效率低 下，而且存在涉及對(duì)鈉的高?；衔镞M(jìn)行操作，導(dǎo)致工藝的安全方面不易控制。
[0022] 為了大幅提高生產(chǎn)效率和過程的安全性，技術(shù)人員嘗試將該過程進(jìn)行連續(xù)化操 作。CN102639489A公開了一種含ATS-6的化合物的連續(xù)式制備方法。包括向反應(yīng)區(qū)提供醋酸 叔丁酯的連續(xù)流和堿金屬或堿土金屬酰胺堿的連續(xù)流，并在所述反應(yīng)區(qū)中使所述的連續(xù)流 接觸在一起產(chǎn)生烯醇化合物，向所述反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū)提供含4-氰基-3-羥基丁 酸乙酯的化合物的連續(xù)流，并在高于20°C的溫度下，在所述的反應(yīng)區(qū)或所述單獨(dú)的反應(yīng)區(qū) 中使化合物4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的連續(xù)流與所述的稀醇化物的連續(xù)流接觸以產(chǎn)生中間 體化合物，并用酸處理所述的中間體化合物得到ATS-6。該專利第一次實(shí)現(xiàn)了ATS-6的連續(xù) 化生產(chǎn)，但采用的反應(yīng)溫度過高，導(dǎo)致反應(yīng)效果明顯不好，實(shí)施例中給出的通過1HNMR分析 測定的ATS-6的產(chǎn)率只有72%，與傳統(tǒng)的間歇釜式操作的收率基本一致，除操作安全性和操 作效率明顯改善外，其它方面無明顯改善。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023]本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種反應(yīng)條件溫和、收率高、反應(yīng)效率高、能 耗少、安全環(huán)保的6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法。
[0024]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種6-氰基-5-羥 基-3-氧代己酸叔丁酯的連續(xù)制備方法，包括以下步驟：
[0025] (a)將乙酸叔丁酯與強(qiáng)堿分別連續(xù)加入到第一反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，所述乙酸叔丁 酯與強(qiáng)堿的摩爾流量比為1:0.75~1.25,反應(yīng)壓力為常壓，反應(yīng)溫度為-40~0°C，停留時(shí)間 為1~300s，得到第一反應(yīng)液；
[0026] (b)將步驟(a)得到的第一反應(yīng)液與4-氰基-3-羥基丁酸乙酯分別連續(xù)加入第二反 應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，所述4-氰基-3-羥基丁酸乙酯與步驟(a)中加入的乙酸叔丁酯的摩爾流量 比為1:1.2~4,反應(yīng)壓力為常壓，反應(yīng)溫度為-15~10°C下，停留時(shí)間1~300s，得到第二反 應(yīng)液；
[0027] (c)將步驟(b)得到的第二反應(yīng)液與無機(jī)酸分別連續(xù)加入第三反應(yīng)器中，在常壓 和-10~30°C下進(jìn)行反應(yīng)，得到第三反應(yīng)液，通過控制無機(jī)酸的加入量使得第三反應(yīng)液的pH 值在2~3之間，將第三反應(yīng)液經(jīng)分層萃取和脫溶后得到6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸叔丁酯 產(chǎn)品。
[0028]步驟(a)中所述的強(qiáng)堿優(yōu)選為堿金屬有機(jī)胺鹽、烷基鋰、烷基鈉中的一種或多種的 混合物。
[0029]所述的有機(jī)胺鹽優(yōu)選為二異丙胺基鋰或二異丙胺基鈉中的一種或兩種的混合物； 所述的烷基鋰優(yōu)選為正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰中的一種或多種的混合物； 所述的烷基鈉優(yōu)選為正丁基鈉、異丁基鈉、叔丁基鈉、仲丁基鈉中的一種或多種的混合物。
[0030]作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，可將步驟(a)中所述的乙酸叔丁酯和強(qiáng)堿分別加入 溶劑中配制成溶液后進(jìn)料，所述溶液中溶質(zhì)乙酸叔丁酯的濃度大于等于O.lmol/L，強(qiáng)堿的 濃度大于等于〇.5mol/L。所述的溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、正己烷、 環(huán)己烷、環(huán)辛烷、正戊烷、異戊烷、環(huán)戊烷、甲苯中的一種或多種的混合物。
[0031]作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，可將步驟(b)中所述的4-氰基-3-羥基丁酸乙酯加入 溶劑中配制成溶液后進(jìn)料，所述溶液中4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的濃度大于等于O.lmol/L。 所述的溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)辛烷、正戊烷、 異戊烷、環(huán)戊烷、甲苯中的一種或多種的混合物。
[0032]