一種碘醚柳胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種碘醚柳胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 碘醚柳胺(Rafoxanide)，又名重碘柳胺、二碘氫柳胺，英文名為Rafoxanide，中文 化學名為:3-氯-4-(對氯苯氧基)-3，5-二碘水楊酰苯胺。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]碘醚柳胺是一種鹵化水楊酰苯胺類殺吸蟲劑，灰白色至棕色粉末，在丙酮中溶解， 在氯仿或醋酸乙醋中略溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。本品有抗肝片吸蟲作用，可以抑制 蟲體線粒體的磷酸化過程，從而阻止蟲體內(nèi)三磷酸腺甙(ATP)的合成，導(dǎo)致蟲體能量代謝的 活力迅速減弱而終于死亡。它與血液蛋白有很強的親和力，所以藥效在血液中有較長的持 續(xù)時間?？谷湎x病藥，是控制牛羊肝片吸蟲、大片吸蟲成蟲和幼蟲病的高效藥物，對血毛線 蟲、巨片吸蟲和羊蠅蛆亦有較好作用。
[0005] 碘醚柳胺的合成，關(guān)鍵在于中間體4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚和3，5-二碘-2-羥基苯甲酰氯的制備。戴國華等"抗肝片吸蟲新藥碘醚柳胺的合成研究"（《獸醫(yī)大學學報》， 19899(1): 16-20)公開了合成碘醚柳胺的方法：以鄰-二氯苯為原料，經(jīng)混酸硝化、醚化、鐵 粉還原，制得關(guān)鍵中間體4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚，然后與3，5-二碘-2-羥基水楊酸 在三氯化磷存在下縮合，制得目標產(chǎn)物。該方法反應(yīng)時間長，各步驟產(chǎn)率也不理想，且不利 于環(huán)保，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了解決現(xiàn)有的碘醚柳胺合成過程中存在的問題，本發(fā)明提供了一種碘醚柳胺的 制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，易于操作，得到的產(chǎn)品純度高、收率高，適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]本發(fā)明解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：
[0008] -種碘醚柳胺的制備方法，包括如下步驟：
[0009] (1 )3，5-二碘-2-羥基水楊酰氯的制備
[0010] 在反應(yīng)容器中加入3，5_二碘-2-羥基水楊酸、溶劑二氯乙烷、催化劑二甲基甲酰 胺，升溫至回流后，慢慢滴加固體光氣(BTC)-C2H4C12溶液，滴加完畢回流反應(yīng)1-2小時，減壓 蒸餾濃縮，冷卻至l〇°C以下，析出黃色結(jié)晶，經(jīng)過濾，減壓干燥，得中間體3,5_二碘-2-羥基 水楊酰氯。BTC-C2H4CI2體系是一種溫和的酰氯化體系，它具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速率快、 選擇性好、收率高、三廢少等特點。將酰氯化試劑BTC溶于C2H4C12中，底物在回流狀態(tài)下慢慢 滴加BTC-C2H4C12溶液，有利于控制反應(yīng)速度及氯化氫的吸收處理。
[0011] (2)碘醚柳胺的制備
[0012] 在反應(yīng)容器中加入4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚和二氯乙烷，攪拌均勻后，于20 °C以下慢慢加入中間體3，5-二碘-2-羥基水楊酰氯，滴加完畢后，升溫至40-45°C反應(yīng)1-3小 時，減壓蒸餾回收二氯乙烷，剩余物加入去離子水，析出白色結(jié)晶，經(jīng)過濾，水洗，干燥得碘 醚柳胺。
[0013] 作為優(yōu)選，步驟(2)中所述4-氨基-2-氯苯基-對氯苯基醚的制備方法為：
[0014] (a)在反應(yīng)容器中加入對氯苯酚和二甲基甲酰胺(DMF)，攪拌下加入氫氧化鉀，35-40°C反應(yīng)20-40分鐘后，加入3，4-二氯硝基苯和催化劑氯化亞銅，升溫至回流溫度，反應(yīng)5-6 小時，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾除去不溶性雜質(zhì)，濾液減壓蒸餾回收溶劑，室溫下加水攪拌， 析出土黃色針狀結(jié)晶，經(jīng)過濾、干燥，得2-氯_4_硝基苯基-對-氯苯基釀。對氯苯酸與氫氧化 鉀首先生成對氯酚鉀，然后在氯化亞銅催化下醚化合成2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚，該 方法優(yōu)化了加料順序，對目標產(chǎn)物的收率有明顯提高。
[0015] (b)4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚的制備
[0016] 在反應(yīng)容器中加入2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚、乙酸乙酯和10%Pd/C，采用氮 氣置換除去反應(yīng)容器中的空氣，再采用氫氣置換掉氮氣，攪拌下加氫至壓力為〇.〇2MPa，55-60°C反應(yīng)2-3小時后，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，回收Pd/C下次套用，濾液減壓蒸餾回收溶劑 后，得4-氨基-2_氯苯基-對-氯苯基釀。米用10 %的Pd/C催化將硝基還原成氨基，綠色環(huán)保。 [0017]更優(yōu)選，步驟(a)中所述對氯苯酚、氫氧化鉀、3,4_二氯硝基苯和氯化亞銅的投料 摩爾比為1:1.02-1.1:1:0.02-0.04，所述對氯苯酚與二甲基甲酰胺的質(zhì)量比為1:3-5。 [0018] 更優(yōu)選，步驟(b)中所述2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚、10%Pd/C和乙酸乙酯的 質(zhì)量比為 1:0.01-0.03:2-4。
[0019]作為優(yōu)選，步驟（1)中所述固體光氣_C2H4C12溶液的物質(zhì)的量濃度為2mol/L，所述 3，5_二碘-2-羥基水楊酸、DMF和固體光氣的投料摩爾比為1:0.04-0.06:0.31，所述溶劑二 氯乙烷與3，5-二碘-2-羥基水楊酸的質(zhì)量比為2-4:1。
[0020] 作為優(yōu)選，步驟(2)中所述4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚與3,5-二碘-2-羥基水 楊酰氯的摩爾比為1:1_1.5，二氯乙燒與4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基釀的質(zhì)量比為2_4:1。
[0021] 本發(fā)明的有益效果為：
[0022] 1、采用BTC-C2H4C12作酰氯試劑，反應(yīng)溫和，綠色環(huán)保，采用滴加的方式添加BTC- C2H4C12溶液，有利于控制反應(yīng)速度及氯化氫的吸收處理。
[0023] 2、本發(fā)明所述制備方法反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，易于操作，得到的產(chǎn)品純度高、 收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0024]以下結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0025]實施例1碘醚柳胺的制備
[0026] (1) 2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚的制備
[0027] 在反應(yīng)容器中加入對氯苯酚25.718(0.2111〇1)、01^77.138，攪拌下加入氫氧化鉀 11·45g(0·204mol)，35°C反應(yīng)20分鐘，加入3，4-二氯硝基苯38·4g(0·2mol)、催化劑氯化亞 銅0.396g(0.004mol)，升溫至回流溫度，反應(yīng)5小時，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾除去不溶性雜 質(zhì)，濾液減壓蒸餾回收溶劑，室溫下加水l〇〇ml攪拌，析出土黃色針狀結(jié)晶，過濾、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚55.4g，HPLC純度為98.52 %，收率96.1 % (以對氯苯酚計）。 [0028] (2)4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚的制備
[0029] 在反應(yīng)容器中加入2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、乙酸乙酯 85.2g、10%的Pd/C0.284g，密閉，以氮氣置換除去反應(yīng)容器中的空氣，再以氫氣置換掉氮 氣，攪拌下加氫至壓力為〇.〇2MPa，55°C反應(yīng)2小時，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，回收Pd/C下次 套用，濾液減壓回收溶劑后，得中間體4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚25.21g，HPLC純度為 98.33 %，收率97.6 % (以2-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚量計）。
[0030] (3)3，5-二碘-2-羥基水楊酰氯的制備
[0031] 在反應(yīng)容器中加入3,5-二碘-2-羥基水楊酸398(0.1111〇1)、溶劑二氯乙烷788、催化 劑01^0.378(0.005111〇1)，升溫至回流溫度，慢慢滴加81^/(：2!14(：1 2(2111〇1/1)溶液15.51111，滴 加完畢回流反應(yīng)1小時，此時固體完全消失，減壓濃縮，冷卻至l〇°C以下，析出黃色結(jié)晶，過 濾，減壓干燥，得3，5-二碘-2-羥基水楊酰氯39.22g，HPLC純度為98.65 %，收率94.75 % (以 3，5-二碘-2-羥基水楊酸計）。
[0032] (4)碘醚柳胺的制備
[0033] 在反應(yīng)容器中加入4-氨基-2-氯苯基-對-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、二氯乙烷85g， 攪拌，20°C以下慢慢加入3，5-二碘-2-羥基水楊酰氯40.9g(0.lmo1)，滴加完畢，升溫至40°C 反應(yīng)1小時，減壓蒸餾回收二氯乙烷，剩余物加入純化水l〇〇ml，析出白色結(jié)晶，過濾，純化水 洗滌一次，干燥，得碘醚柳胺57.58g，HPLC純度為99.53 %，收率91.55 % (以4-氨基-2-氯苯 基-對-氯苯基醚計），總收率為81.36% (以對氯苯酚計）。
[0034] 實施例22-氯-4-硝基苯基-對-氯苯基醚制備
[0035] 在反應(yīng)容器中加入對氯苯酚25.71g(0.2mol)、DMF102.84g，攪拌下加入氫氧化鉀 11.76g(0.21mol)，38°C反應(yīng)30分鐘，加入3，4-二氯硝基苯38.4g(0.2mol)、催化劑氯化亞銅 0.594g(0.006mol)，升溫至回流溫度，反