肉桂酰肼化合物及其制備與應(yīng)用【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥
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，涉及一種肉桂酰肼化合物，通式為[0003]，具體涉及該化合物的制備方法及在制備抗癌藥物中的應(yīng)用?！?br>背景技術(shù)：
】[0004]肉桂酸類化合物廣泛的分布于蜂膠、蔬菜和水果等很多天然產(chǎn)物中，是天然的抗氧化劑。主要以有機(jī)酸酯、多糖苷及酰胺的形式在自然界廣泛存在。該類化合物結(jié)構(gòu)簡單，卻具有廣泛的生物活性和低毒性[1]。如抗氧化、酪氨酸酶抑制、抗腫瘤、影響植物生長及增強(qiáng)免疫等，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、塑料、感光樹脂、食品添加劑和香精香料等方面有廣泛的用途[2,3]。[0005]該類化合物在抗腫瘤活性中表現(xiàn)較為顯著，近年來已成為抗癌藥物研究的明星分子。其具有廣泛的抗實(shí)體瘤活性，包括黑色素癌、激素難治性前列腺癌、肺癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肝癌、白血病等，它對腫瘤細(xì)胞具有抑制其生長增殖、誘導(dǎo)其分化的作用[3-5]。研究表明5mM的阿魏酸處理48小時，可以明顯抑制H202引起的淋巴細(xì)胞以及肝癌細(xì)胞的凋亡，而且咖啡酸可以阻滯N-亞硝基的形成，從而抑制畸變和癌變[6]。其衍生物咖啡酸苯乙酯CAPE(如式II)目前被認(rèn)為是具有重大開發(fā)價值的一類天然產(chǎn)物，國內(nèi)外研究表明，咖啡酸苯乙酯具有廣譜抗腫瘤活性，對黑素瘤、結(jié)腸癌和胃癌細(xì)胞的作用極為強(qiáng)烈，對正常細(xì)胞沒有明顯毒性，其作用機(jī)理可能與選擇性激活P38和ERK1/2(細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶），從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[7,8];且咖啡酸苯乙酯對HL-60細(xì)胞的IC5。為1.0μM，而且濃度分別為5.0μΜ、1.5μΜ就可抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成[9]。[0006]從自然界分離得到的及其人工合成的肉桂酰胺類也被廣泛的用于抗腫瘤研究。Hergenrother小組在篩選一些對癌細(xì)胞的凋亡具有選擇性促進(jìn)的化合物時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肉桂酰胺類化合物N-trans-Feruloyloctopamine(如式III)具有很好的生物活性，其選擇性促進(jìn)癌癥白細(xì)胞凋亡的同時，對正常細(xì)胞幾乎沒有毒性，該小組后來由發(fā)現(xiàn)另一肉桂酸類化合物（E)_3_(3-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acrylamide(如式IV)也具有顯著的抗腫瘤作用[10];英國Topotarget公司開發(fā)的肉桂酰胺類HDACs(組蛋白去乙?；福┮种苿〣elinostat(如式V)，對HDACs的抑制活性的IC5。=27nM，對很多種癌細(xì)胞都具有很強(qiáng)的抑制活性，IC5。在0.2-3.4mM范圍內(nèi)，且對卵巢癌細(xì)胞的增殖抑制最為突出[11];瑞士諾華公司開發(fā)的兩個肉桂酰胺HDACs抑制劑，其中NVP-LAQ824(如式VI)對H1299和HCT116細(xì)胞的抑制活性分別為IC5。=150nM和IC5。=ΙΟηΜ，對骨髓瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用（IC5。=ΙΟΟηΜ)，而LBH-589(式W)對骨髓瘤細(xì)胞的抑制作用更強(qiáng)（IC5(]〈40nM)。[0008]本發(fā)明公開了一種新的肉桂酰肼化合物，通式為[0010]，式中&、R2、R3、R4如正文所述，本發(fā)明公開的肉桂酰肼化合物能抑制人肺癌細(xì)胞株H1299和乳腺癌細(xì)胞株MCF7,且對正常細(xì)胞株NL-20和H184B5F5/M10無明顯的抑制作用，因此，本發(fā)明公開的肉桂酰肼化合物可用于肺癌和乳腺癌的治療，可在制備抗癌藥物中應(yīng)用，為制備抗癌藥物提供了一個新的選擇。[0011]參考文獻(xiàn)：[0012][1]趙春貴，張立偉，王輝，黃登宇.肉桂酸及其衍生物抗氧化活性研究.食品科學(xué)·2005,26(1):218-222.[0013][2]MillenAE,SubarAF,GraubardBI,PetersU,etal.Fruitandvegetableintakeandprevalenceofcolorectaladenomainacancerscreeningtrial[J].Americanjournalofclinicalnutrition,2007,86:1754-1764.[0014][3]GirottiAff,ThomasJP.Damagingeffectsofoxygenfreeradicalsonresealederythrocyteghosts[J],JournalofBiologicalChemistry,1984,259(3):1893-1897.[0015][4]FrenkelKffH,etal.Inhibitionoftumorpromotemediatedproeessesinmouseskinandbovinelensbycaffeicacidphenethylester[J]，CancerResearch，1993,53(6):1255-1261.[0016][5]Mellay-HamonVL,CeitonM.PhenylethylamideandPhenylmethylamidederivativesasnewtyrosinaseinhibitors[J]，BiologicalPharmaceuticalBulletin，2009,32(2):301-303.[0017][6]TapieroH，TewKD.Polyphenols:dotheyplayaroleinthepreventionofhumanPathologies?[J],Biomed-Phannacother,2002,56(4):200-207.[0018][7]GrunbergerD,BanerjeeR,EisingerR，etal.Preferentialcytotoxicityontumorcellsbycaffeicacidphenethylesterisolatedfrompropolis[J]，Experientia，1988,4:230-232.[0019][8]ZhengZS,XueGZ,etal.CaffeicacidphenethylesterinhibitsproliferationofhumankeratinocytesandinterfereswiththeEGFregulationofornithinedecarboxylase[J],Oncology,1995,7(9):445-452.[0020][9]LiSC，LiH.AnticanceractivitiesofsubstitutedcinnamicacidphenethylestersonhumancancercellLines[J]，JournalofChinesePharmaceuticalSciences，2003,12(4):184-191.[0021][10]NesterenkoV,PuttKS,HergenrotherPJ.IdentifictionfromCombinatoriallibraryofasmallmoleculethatselectivelyinducedapoptosisincancercells[J]，JournaloftheAmericanChemicalSociety,2003,125:14672-14673.[0022][ll]GlaserKBHDAC.Inhibitors:Clinicalupdateandmechanism-basedpotential[J]，Biochemicalpharmacology,2007,74(5):659-671.【
發(fā)明內(nèi)容】[0023]本發(fā)明的目的是提供一種肉桂酰肼化合物，通式為[0025]，式中仏、R2、R3、R4如正文所述，本發(fā)明的另一個目的是提供一種肉桂酰肼化合物的制備方法及在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。[0026]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。[0027]本發(fā)明提供了一種肉桂酰肼化合物，如通式（I)所示：[0028][0029]式中，[0030](la)Ri=H,R2=OH,R3=H,R4=H；[0031](lb)Ri=H,R2=OH,R3=H,R4=OMe；[0032](lc)Ri=H,R2=OH,R3=H,R4=OH；[0033](2a)Ri=H,R2=OH,R3=OMe,R4=H；[0034](2b)Ri=H,R2=OH,R3=OMe,R4=OMe；[0035](2c)Ri=H,R2=OH,R3=OMe,R4=OH；[0036](3a)Ri=H,R2=OH,R3=OH,R4=H；[0037](3b)Ri=H,R2=OH,R3=OH,R4=OMe；[0038](3c)Ri=H,R2=OH,R3=OH,R4=OH；[0039](4a)Ri=OMe,R2=OH,R3=OMe,R4=H；[0040](4b)Ri=OMe,R2=OH,R3=OMe,R4=OMe；[0041](4c)Ri=OMe,R2=OH,R3=OMe,R4=OH；[0042]其中，la、lb、lc、2a、2b、2c、3a、3b、3c、4a、4b、4c分別為一種肉桂酰肼化合物。[0043]一種制備肉桂酰肼化合物的方法，包括如下步驟：[0045]具體步驟為：在100mL干燥的三頸瓶中，加入0.04mol現(xiàn)蒸餾過的苯甲醛類、適量的丙二酸1:2和催化劑，配置溫度計(jì)和回流冷凝管，回流冷凝管上接CaCl2干燥管，于118°C攪拌回流1~2h，TLC(ThinLayerChromatography)檢測反應(yīng)，結(jié)束后蒸饋除去未反應(yīng)完的苯甲醛，在攪拌下往熱濾液中滴加鹽酸至PH4~5左右，冷卻，待晶體全部析出后，抽濾、水洗、干燥得粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物柱層析分離純化或用5:1的無水乙醇重結(jié)晶的方法純化，產(chǎn)物經(jīng)干燥后，稱重，計(jì)算收率；[0046]將反應(yīng)制得的肉桂酸類分別與相應(yīng)的苯甲酰肼衍生物通過卡特縮合劑偶聯(lián)劑偶聯(lián)：首先將lOmmol肉桂酸類溶于20mL的無水二甲基甲酰胺中，再在冰浴攪拌的條件下加入2.8mL的三乙胺，隨后依次加入12mmol的苯甲酰肼衍生物以及事先用二氯甲烷溶解的lOmmol卡特縮合劑，室溫?cái)嚢?~5h，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后停止反應(yīng)，減壓蒸除二氯甲烷，再將反應(yīng)液倒入l〇〇mL的冰水中，分別用60mL、40mL、20mL乙酸乙酯依次萃取，萃取液用飽和的NaHC03及稀HC1分別洗滌，最后用蒸餾水洗當(dāng)前第1頁1 2 3 4