7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽及其制備領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，本發(fā) 明涉及一種7甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是當(dāng)今世界直接危及人類(lèi)生命的一種最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病，越來(lái)越多人致 力于治療腫瘤藥物的研究，而DNA在抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程中是一種較為理想的生物靶 標(biāo)，而DNA嵌入劑能夠較好的嵌入雙螺旋的DNA堿基對(duì)中間，這就為設(shè)計(jì)DNA靶向抗腫瘤藥 物提供了基礎(chǔ)。具有平面剛性結(jié)構(gòu)的發(fā)色團(tuán)分子常作為DNA靶向分子在抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì) 和體外篩選方面發(fā)揮重要作用。吖啶是一類(lèi)受到廣泛關(guān)注的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，因其結(jié) 構(gòu)為大環(huán)共輒體系，具剛性平面結(jié)構(gòu)，可作為DNA等大分子的嵌入體，但目前該類(lèi)化合物的 研究較少，本專(zhuān)利對(duì)其中一種7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽的合成工藝及其抗腫瘤活 性進(jìn)行初步研究，有望在抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)提供基礎(chǔ)；而且現(xiàn)在老年癡呆癥越 來(lái)越普遍，但是目前市場(chǎng)上這方面的藥物普遍存在治療效果不佳的問(wèn)題，具有很大的市場(chǎng) 應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的一個(gè)目的是解決至少上述問(wèn)題，并提供至少后面將說(shuō)明的優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽，其選擇性 高，對(duì)肝癌、肺癌、胃癌等多種腫瘤細(xì)胞株具有明顯的抑制作用，而且毒性低，不易產(chǎn)生耐藥 性，大大降低了釋放出的細(xì)胞毒素藥物對(duì)人體的傷害；
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，提供了一種7-對(duì)甲苯氨基苯并[c] 吖啶鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0007] 優(yōu)選的是，所述的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽的制備方法，包括如下步 驟：
[0008] 1)以鄰溴苯甲酸和萘胺為起始原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，加入異戊醇作為溶 劑，經(jīng)烏爾曼反應(yīng)，得N-萘基鄰氨基苯甲酸；
[0009] 2)將步驟1)得到的N-萘基鄰氨基苯甲酸與三氯氧磷進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得7-氯苯并 [c]吖啶；
[0010] 3)將步驟2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶與對(duì)甲基苯胺進(jìn)行取代反應(yīng)，即得目標(biāo) 產(chǎn)物7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽。
[0011] 優(yōu)選的是，所述的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽的制備方法，所示步驟2) 中，進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)之后，向反應(yīng)得到的混合物中加入濃氨水，以除去過(guò)量的三氯氧磷。
[0012] 優(yōu)選的是，所述的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽的制備方法，所述步驟3)，具 體為：將步驟2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶劑中，加入對(duì)甲基苯胺，60~80°C及加熱 回流2h，冷卻，抽濾，烘干，得目標(biāo)產(chǎn)物7-對(duì)甲氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽；
[0013] 其中，溶劑為乙醇、甲醇、乙腈、氯仿中的任意一種。
[0014] 優(yōu)選的是，所述的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽的制備方法，所述步驟3)， 具體為：將步驟2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶劑中，加入對(duì)甲基苯胺，以四丁基溴化 銨為催化劑，60~80°C加熱回流lh，加水至有沉淀析出，抽濾烘干，得固體物，即目標(biāo)產(chǎn)物 7_對(duì)甲氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽；
[0015] 其中，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
[0016] 優(yōu)選的是，所述的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽的制備方法，所述步驟3)，具 體為：將步驟2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶劑中，加入對(duì)甲基苯胺，以碘化鉀為催化 劑，60~80°C加熱回流1. 5h，冷卻，抽濾烘干，得固體物，即目標(biāo)產(chǎn)物7-對(duì)甲氨基苯并[c] 吖啶鹽酸鹽；
[0017] 其中，溶劑為乙醇。
[0018] 優(yōu)選的是，所述的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽作為制備抗腫瘤藥物中的用 途，所述7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽用于制備治療腫瘤藥物的應(yīng)用。
[0019] 優(yōu)選的是，所述的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽作為制備抗腫瘤藥物中的用 途，所述7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽用于制備治療老年癡呆藥物的應(yīng)用。
[0020] 優(yōu)選的是，所述的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽作為制備抗腫瘤藥物中的用 途，包含所述7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽的藥物制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮 劑或乳劑。
[0021] 本發(fā)明至少包括以下有益效果：
[0022] (1)本發(fā)明提供一種化合物：7_對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽，其選擇性高，對(duì) 肝癌、肺癌、胃癌等多種腫瘤細(xì)胞株具有明顯的抑制作用，而且毒性低，不易產(chǎn)生耐藥性，大 大降低了釋放出的細(xì)胞毒素藥物對(duì)人體的傷害；
[0023] (2)本發(fā)明提供的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽能夠有效治療老年癡呆癥；
[0024] (3)本發(fā)明還提供了該化合物的制備方法和用途，該制備方法簡(jiǎn)單易行，有利于市 場(chǎng)推廣應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1為采用實(shí)施例1方法得到的目標(biāo)產(chǎn)物的氫譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說(shuō)明書(shū) 文字能夠據(jù)以實(shí)施。
[0027] 應(yīng)當(dāng)理解，本文所使用的諸如"具有"、"包含"以及"包括"術(shù)語(yǔ)并不配出一個(gè)或多 個(gè)其它元件或其組合的存在或添加。
[0028] 〈實(shí)施例1>
[0029] 1)在250mL三頸瓶中，加入鄰溴苯甲酸5. 20g(26mmol)、萘胺4. 86g(34mmol)、碳酸 鉀7. 5g(36. 2_〇1)和銅粉0. 3g(4. 7_〇1)，再加入30mL異戊醇作為溶劑，140°C回流攪拌反 應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600mL水，80°C下攪拌20min，趁熱過(guò)濾，用 水洗滌濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至pH = 2,析出大量紫黑色沉淀，抽濾，所得固體 用乙醇重結(jié)晶，得到化合物1，產(chǎn)率58 % ;
[0030] 2)在100mL圓底燒瓶中，加入1. 14g(4. 3mmol)化合物1及4. 5mL三氯氧磷，油浴 上將反應(yīng)物加熱至140°C反應(yīng)2h ;反應(yīng)結(jié)束后，將剩余物在冷卻后緩慢傾入充分?jǐn)嚢璧臐?氨水、氯仿和碎冰塊的混合物（濃氨水和氯仿的混合物的總體積為72mL，其中濃氨水的體 積為21mL，氯仿的體積為51mL，）中，用氯仿和氨水混合物（配比與前述相同）洗滌燒瓶， 洗滌液與前述含有剩余物的濃氨水和氯仿的混合物混合，待剩余物全部溶解后（30min后 固體物全部溶解），分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取，分離氯仿層，合并氯仿層，無(wú)水氯 化鈣干燥過(guò)夜，過(guò)濾，蒸除溶劑，得到紫褐色粉末，丙酮重結(jié)晶即為化合物2,產(chǎn)率52% ;
[0031] 3)將0. 52g(2mmoL)化合物2溶于60mL無(wú)水乙腈中，再加入0. 21g對(duì)甲基苯胺，回 流反應(yīng)2h，靜置過(guò)夜，有晶體析出，抽濾，得到得黃色晶體即化合物3,即目標(biāo)產(chǎn)物7-對(duì)甲苯 氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽，產(chǎn)率78%，將得到的7-對(duì)甲苯氨基苯并[c]吖啶鹽酸鹽加上輔 料，制備得到片劑的藥物；
[0032] 對(duì)所得黃色針狀晶體進(jìn)行分析，其波譜特性如下：
[0033] 1H NMR(400MHz，DMS0) δ 14. 40(s，1H，HC1)，11. 38(s，1H，NH)，9. 69(s，1H，ArH)， 8. 89(s，1H，ArH)，8· 42(d，J = 8. 80Hz，1H，ArH)，8· 57(d，J = 7. 6Hz，2H，ArH)，8· 27(s，3H， ArH)，8. 05(s，lH，ArH)，7. 67(d，J = 7. 2Hz，lH，ArH)，7