專利名稱：制備氨基吖啶的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備氨基吖啶化合物的改進(jìn)方法，特別是9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶化合物的制備方法。
隨著社會的發(fā)展，科技水平的提高，人類正逐漸走向老齡化社會，影響老齡人身心健康的癡呆癥亦受到人們越來越多的關(guān)注。本發(fā)明涉及的是一種用于促進(jìn)乙酰膽堿釋放的藥物的合成方法，該藥物的化學(xué)名稱為9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶，俗稱他克林(tacrine)，商品名Cognex。該藥物是美國FDA批準(zhǔn)用于治療老年癡呆癥阿爾茨海默疾病(Alzheimer Disease，AD)的第一個臨床藥物，目前該藥物已在歐美等一些國家得到了臨床許可。
在現(xiàn)有技術(shù)中，9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶的合成方法主要有1)經(jīng)由不同途徑制得9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶后再轉(zhuǎn)變成氯化物并氨解制得(J.Med.Chem.，1976，19，1049)，該方法中氨解非常困難，且需要特殊的條件，收率亦不高；2)由鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酮縮合制得9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶甲酸，先酰化再氨解，最后經(jīng)Michael重排制得(Chem.Listy，1957，1906)，該方法中Michael重排條件苛刻，所用試劑對人體危害較大，轉(zhuǎn)化率亦不高；3)直接從鄰氨基苯甲酰胺與環(huán)己酮縮合環(huán)化制得(J.Chem.Soc.Common.，1985，547)，該方法中所需的反應(yīng)溫度偏高且需要特殊的催化劑，產(chǎn)品收率僅為30％；4)由鄰氨基苯甲腈與環(huán)己酮縮合而成(Ger.1970，1445670)，該方法中鄰氨基苯甲腈不易獲得，大都采用高溫高壓及特殊催化劑條件下氧化裂解鄰硝基甲苯制得，而文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，1950，16，1349)報道的靛紅-3-肟及其衍生物熱分解制備鄰氨基苯甲腈及其衍生物的過程中，分解溫度高(224℃)，不易控制，大量的熱和大體積的氣態(tài)二氧化碳的生成使得產(chǎn)物易于溢出，必須小心操作，且需要輔以冷卻和吸收裝置，十分不便。以上所述的游離9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶合成均是采用分步合成方法，共同具有得率低、工藝復(fù)雜、設(shè)備投資貴、產(chǎn)品成本高的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的目的是克服上述不足，提供了-種新的制備9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶的改進(jìn)方法。
本發(fā)明采用廉價易得的靛紅為起始原料，經(jīng)與鹽酸羥胺縮合制得高收率的靛紅-3-肟，除去溶劑，真空抽干，隨即添加高沸點(diǎn)溶劑和催化劑，使之在適當(dāng)溫度(165-225℃)時催化裂解成鄰氨基苯甲腈，再與環(huán)己酮在催化劑作用下縮合環(huán)化“一鍋”制成9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶。游離胺(9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶)與濃鹽酸成鹽制得他克林。相應(yīng)的合成路線如下
本發(fā)明使用的原料為靛紅(I)，各步使用的溶劑分別為(A)水；(B)高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，如煤油、鹵代芳烴、聚乙二醇醚或環(huán)丁砜等；(C)過量的環(huán)己酮；(D)水。所用的催化劑分別為(A)堿金屬化合物，如甲醇鈉、乙醇鈉或乙酸鈉等；(B)堿金屬或堿金屬化合物，如金屬鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉或碳酸鈉等；(C)金屬鋅的化合物，如無水氯化鋅。
本發(fā)明靛紅-3-肟(II)是由靛紅(I)與鹽酸羥胺在水溶液中回流制得。通常Shiff堿稍過量為宜，一般選取靛紅(I)鹽酸羥胺為1∶1.1-1∶1.15；為了促使縮合反應(yīng)完成，還可選用Lewis酸或堿作催化劑，優(yōu)選甲醇鈉和乙酸鈉?？s合回流30分鐘即可完成?？s合產(chǎn)物(II)經(jīng)控去水份、真空抽干即可進(jìn)行下步合成。
本發(fā)明中靛紅-3-肟(II)加熱催化裂解制備鄰氨基苯甲腈(I)的過程中，采用添加高沸點(diǎn)溶劑及催化劑的方法，這樣能很好地克服靛紅-3-肟(II)熱分解時時上述文獻(xiàn)的不足，同時可使熱分解起始溫度大幅度降低，大約165℃即可，而文獻(xiàn)中靛紅-3-肟的融解分解點(diǎn)約為224℃。添加惰性溶劑可使靛紅-3-肟和催化劑溶于其中變成均相，有利于催化熱解反應(yīng)的進(jìn)行；也可避免熱解時化合物(II)的固體粉末隨化合物(III)的氣化(熔點(diǎn)為49-50℃)而飛濺；惰性溶劑的加入的另一個目的是其可用作熱解產(chǎn)物(III)的溶劑，從而減少(III)的溢出，便于反應(yīng)控制和后處理操作。熱解反應(yīng)開始后即可撤去熱源，反應(yīng)中產(chǎn)生的熱量足以維持熱解反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，整個反應(yīng)時間約為30分鐘。本發(fā)明中添加適量的高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，它們可以是煤油、鹵代芳烴、聚乙二醇醚或環(huán)丁砜等；使用的熱解催化劑可以是金屬鈉、醇鈉、乙酸鈉或碳酸鈉等。
在利用環(huán)己酮與化合物(III)縮合環(huán)化制備化合物(IV)的過程中使用的催化劑是無水氯化鋅；催化劑用量為化合物(III)的等摩爾數(shù)，環(huán)己酮應(yīng)當(dāng)過量使用，一般選取化合物(III)的3-5倍摩爾量。實(shí)際操作中是將環(huán)己酮直接加入到上述熱解制得的鄰氨基苯甲腈衍生物(III)的溶液中，常壓蒸出適量溶液后再加入催化劑，回流20-30分鐘，冷卻，抽濾，用適量有機(jī)溶劑洗去固體表面的環(huán)己酮，然后將固體懸浮于水中，用強(qiáng)堿溶液調(diào)節(jié)體系的pH值至強(qiáng)堿性(pH＞10)，濾出的固體用乙醇或二氯甲烷溶解，有機(jī)相減壓蒸干，即可得到游離胺9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶(IV)，該化合物可純制亦可直接與濃鹽酸反應(yīng)制得相應(yīng)的鹽。
本發(fā)明采用濃鹽酸(濃度不小于12N)的水溶液溶解游離胺9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶(IV，R＝H)，制得他克林(V)的水溶液，然后加入3倍體積的乙腈，冷凍，析出的固體過濾、干燥后可得到他克林粗品，再用水和乙腈的混合溶劑精制，可得到純度為99％(GS)的白色粉末狀他克林固體。經(jīng)由該方法制得的他克林總收率不低于65％。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于經(jīng)由廉價的靛紅出發(fā)，不必經(jīng)過中間體分離提純而一鍋制得游離胺，整個過程操作簡便、反應(yīng)條件不苛刻，易于實(shí)施。
本發(fā)明可通過下述具體實(shí)施例得到進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶的制備將0.1摩爾靛紅、0.11摩爾鹽酸羥胺和0.1摩爾乙酸鈉溶于150ml水中，加熱攪拌，回流30分鐘后冷卻，得到的金黃色針狀物控去水份，真空抽干；室溫時添加0.1摩爾的高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑和0.01摩爾催化劑，油浴加熱至165℃，熱分解開始后撤去油浴，隨后將溫度控制在180℃左右回流30分鐘，冷卻至室溫；用0.5摩爾的環(huán)己酮將冷凝器壁的液體淋入反應(yīng)器中，回流出適量液體后添加0.1摩爾無水氯化鋅，加熱回流30分鐘后冷卻，濾出的固體用乙醇洗滌。將固體懸浮于水中，用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系的pH值至強(qiáng)堿性(pH＞10)，濾出的固體用乙醇熱溶，有機(jī)溶劑減壓蒸干，得到10.4g 9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶，粗品可用甲苯精制。
將上述粗品用12N鹽酸溶解后，加入3倍體積的乙腈，趁熱過濾，溶液冷凍后可得到他克林粗品，再用水∶乙腈＝1∶3(體積比)的混合溶劑精制，得到純白粉末他克林，真空干燥，mp 248-285.5℃，純度99％(GS)，總收率68.7％。
權(quán)利要求
1.一種制備氨基吖啶的改進(jìn)方法，該方法以靛紅為起始原料，經(jīng)由靛紅-3-肟、鄰氨基苯甲腈，制得9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶，最后轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，其特征在于所述制備“一鍋”完成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)方法，其特征在于靛紅-3-肟經(jīng)由靛紅與鹽酸羥胺縮合制得，其中靛紅與鹽酸羥胺的摩爾比為1∶1-1∶1.1，反應(yīng)溶劑為水，催化劑為醇鈉，溫度為65-100℃，時間為20-30分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)方法，其特征在于靛紅-3-肟在高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中進(jìn)行催化熱解。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的改進(jìn)方法，其特征在于所述高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑為煤油、鹵代芳烴、聚乙二醇醚或環(huán)丁砜。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的改進(jìn)方法，其特征在于所述催化熱解的催化劑為鈉及其化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的改進(jìn)方法，其特征在于所述催化劑為金屬鈉，醇鈉、乙酸鈉或碳酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)方法，其特征在于鄰氨基苯甲腈與過量的環(huán)己酮在催化劑作用下縮合環(huán)化成9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的改進(jìn)方法，其特征在于環(huán)己酮的摩爾數(shù)為鄰氨基苯甲腈的3-5倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的改進(jìn)方法，其特征在于所述催化劑為金屬鋅的鹵化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備氨基吖啶化合物的改進(jìn)方法,該方法是以靛紅為原料,經(jīng)由靛紅－3－肟和鄰氨基苯甲腈制備9－氨基－1,2,3,4－四氫吖啶,最后制得其鹽酸鹽。整個合成“一鍋”完成。該方法具有過程操作簡便、反應(yīng)條件不苛刻,易于實(shí)施等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D219/00GK1222512SQ9711218
公開日1999年7月14日 申請日期1997年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月13日
發(fā)明者李加榮, 周馨我 申請人:北京理工大學(xué)