專利名稱：3-(s)-氨基-2，3,4，5-四氫-2-氧-1h-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗高血壓藥物苯那普利關(guān)鍵中間體3-(S)-氨基-2， 3， 4， 5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯的制備方法。
背景技術(shù)：
苯那普利商品名洛汀新，是治療高血壓的第一線藥物，它是瑞士諾華(Novartis)公司20世紀(jì)90年代開發(fā)上市的新藥，主要用于高血壓及腎衰竭病人的治療。其作用機(jī)理為抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，使全身為周血管舒張，降低血管阻力，產(chǎn)生降壓作用。該藥是第三代降血壓藥物，它已經(jīng)在國內(nèi)外臨床中廣泛使用，國內(nèi)尚依賴進(jìn)口，由于該藥的合成技術(shù)含量高，制劑附加值高，有良好的開發(fā)前景及市場需求，因此作為其重要中間體的(3S)-氨基-2,3，4,5-四氫-2-氧-111-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯(結(jié)構(gòu)如下)也同樣具有良好的市場前景。
文獻(xiàn) S. African 8303903， 8504765, WO2005009972, SyntheticCommunicaotions 32(21), 3279-3284, 2002等報(bào)到了如Scheme 1的合成路線。該路線各步收率都比較理想，但是存在最大的問題是使用了原料疊氮化鈉(NaN3 )，該物料受撞擊易發(fā)生劇烈爆炸，對操作和安全都提出了非常大的要求，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
4<formula>formula see original document page 5</formula>
文獻(xiàn)WO8603753 ， Helvetica Chimica Acta 71(2)， 337-343， CN1844102等報(bào)到了如 Scheme 2的合成路線。該路線采用鄰苯二甲酰亞胺和溴化物反應(yīng)引入氨基，操 作簡單，收率不理想，造成成本高，另外，由于反應(yīng)中溶劑量大，廢水量大， 造成的三廢污染嚴(yán)重。<formula>formula see original document page 6</formula>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成3-(S)-氨基-2， 3， 4， 5-四氫-2-氧-lH-l-苯并 氮雜卓-l-乙酸叔丁酯的方法。
本發(fā)明的3-(S)-氨基-2,3,4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯的制 備方法，包括以下步驟
第一步，以3-溴-l,3,4,5-四氫-2H-l-苯并氮雜卓-2-酮為原料，在堿的作用下， 與芐胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，在溶劑中回流反應(yīng)，生成3-芐胺基-2,3,4,5-四氫-2-氧-111-1-苯并氮雜卓，3-溴-l,3,4,5-四氫-2H-l-苯并氮雜卓-2-酮和芐胺的摩爾比為1: 1.1~2.0，堿和3-溴-l,3,4，5-四氫-2H-l-苯并氮雜卓-2-酮的摩爾比為U 2.0: 1;
第二步，3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓，在堿的作用下，與 鹵代乙酸叔丁酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，在溶劑中回流反應(yīng)，得到3-芐胺基-2，3，4,5-四氫 -2-氧-冚-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯，通入干燥的HC1氣體，得到3-芐胺基 -2，3,4,5-四氫-2-氧-111-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，堿和3-節(jié)胺基-2，3,4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓的摩爾比為1J 2.0: 1，鹵代乙酸叔丁酯和3-芐胺基 -2,3,4，5-四氫-2-氧-舊-1-苯并氮雜卓的摩爾比為L2 3.0: 1;200910101088.5
第三步，3-芐胺基-2，3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓鹽酸鹽，在Pd/C催化 作用下，在溶劑中進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到消旋的3-氨基-2，3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯 并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，Pd/C催化劑和3-芐胺基-2，3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓鹽酸鹽的重量比為0.03 0.5: 1。
第四步，消旋的3-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯鹽 酸鹽，在溶劑中用堿中和，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜 卓-l-乙酸叔丁酯。
第五步，消旋的3-氨基-2，3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯， 在溶劑中，在苯甲醛催化作用下，和L- (+)酒石酸進(jìn)行拆分反應(yīng)，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯的L- (+)酒石酸鹽，苯 甲醛催化劑和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯 的摩爾比為0.1-1.5: 1， L- (+)酒石酸和消旋的3-氨基-2,3,4，5-四氫-2-氧-lH畫l畫 苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯的摩爾比為1.1~2.0: 1。
第六步，3-(S)-氨基-2，3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸鹽，用堿中和，溶劑萃取，得到3-(8)-氨基-2，3,4,5-四氫-2-氧-111-1-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯粗品，粗品用溶劑重結(jié)晶得到3-(S)-氨基-2,3,4,5-四氫 -2-氧-111-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯。
具體合成路線如下
7<formula>formula see original document page 8</formula>本發(fā)明制備過程中，第一步反應(yīng)所用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或 氫氧化鉀，優(yōu)選碳酸鉀；溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丁醇，優(yōu)選丁 醇。優(yōu)選3-溴-l,3,4,5-四氫-2H-l-苯并氮雜卓-2-酮和芐胺的摩爾比為1: 1.2。
第二步反應(yīng)所使用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選碳 酸鉀；溶劑是甲苯、苯或二甲苯，優(yōu)選甲苯；鹵代乙酸叔丁酯是溴代乙酸叔丁 酯、氯代乙酸叔丁酯或碘代乙酸叔丁酯，優(yōu)選溴代乙酸叔丁酯。優(yōu)選囪代乙酸 叔丁酯和3-芐胺基-2,3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓的摩爾比1.5: 1。
第三步反應(yīng)所使用的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丁醇，優(yōu)選甲 醇。優(yōu)選Pd/C催化劑和3-節(jié)胺基-2,3,4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓鹽酸鹽的重
量比0.1: 1。
第四步反應(yīng)所使用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水，
優(yōu)選氨水；溶劑是甲苯、甲苯或二甲苯，優(yōu)選甲苯。
第五步反應(yīng)所使用的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丁醇，優(yōu)選甲 醇。優(yōu)選苯甲醛催化劑和消旋的3-氨基-2,3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙
8酸叔丁酯的摩爾比0.5: 1; L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧-1^1-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯的摩爾比為1.3: 1。
第六步反應(yīng)所使用的溶劑為二氯甲烷、1,1-二氯乙垸、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙垸、1,1，2,2-四氯乙垸、乙酸乙酯、苯、甲苯或二甲苯，優(yōu)選二氯甲烷； 堿是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水，優(yōu)選碳酸鉀；重結(jié)晶用的 溶劑是環(huán)幾烷、正幾烷、正庚烷或正戊垸，優(yōu)選正庚烷。
本發(fā)明方法操作簡單，工藝條件溫和、安全，三廢少，避免了文獻(xiàn)報(bào)到路 線中操作危險(xiǎn)，三廢多，收率低，成本高等缺點(diǎn)，六步反應(yīng)總收率達(dá)67%以上， 產(chǎn)品含量高，達(dá)99.5%以上，光學(xué)純度高，符合中間體的各項(xiàng)指標(biāo)。
具體實(shí)施方式
實(shí)例1 第一步
500ml三口瓶中投入80g3-溴-l，3,4,5-四氫-2H-l-苯并氮雜卓-2-酮，芐胺40g、 碳酸鉀40g、四丁基溴化銨3g、甲醇200ml，升溫回流反應(yīng)，TLC控制，反應(yīng) 完畢，降溫到5-8r,抽濾，濾餅用200ml水?dāng)嚢柘礈煜?0分鐘，抽濾，濾餅 于7(TC進(jìn)行真空干燥10小時(shí)，得到82g 3-芐胺基-2，3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮 雜卓(收率92.5%)。 第二步
1000ml三口瓶中投80g 3-芐胺基-2,3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓，苯 600ml、溴乙酸叔丁酯59g、四丁基溴化銨5g，加入固體氫氧化鈉1.4g，升溫回 流反應(yīng)1小時(shí)，TLC控制，反應(yīng)完畢，降溫到25"C左右，抽濾，濾餅棄去，濾 液減壓蒸餾以共沸水份，當(dāng)體系水份含量小于0.1%時(shí)停止蒸餾,降溫并補(bǔ)加苯至 原體積。降溫到10-15。C，通入干燥的氯化氫氣體，當(dāng)PH到3時(shí)，停止通氯化 氫氣體，繼續(xù)攪拌30分鐘后抽濾，濾餅于8(TC進(jìn)行真空干燥，得115.8g3-芐胺 基-2,3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯鹽酸鹽,收率93.6%。 第三步
1000ml高壓釜中投3-芐胺基-2,3,4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔 丁酯鹽酸鹽50g，甲醇400ml， 5。/。Pd/C0.8g,用氮?dú)庵脫Q體系,再通氫氣至釜內(nèi)壓 力為0.1MPa，升溫到80-85'C進(jìn)行保溫保壓反應(yīng)，當(dāng)壓力不下降時(shí)，反應(yīng)結(jié)束， 降溫到室溫，抽濾回收催化劑。所得濾液減壓濃縮蒸干，得3-氨基-2,3，4，5-四氫 _2-氧_1^1-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，直接用于下步反應(yīng)。
第四步上步反應(yīng)得到的中間體3-氨基-2，3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸 叔丁酯鹽酸鹽用400ml甲苯溶解，加入300ml水，于室溫滴加25%氨水，中和 至PH為9，分層，水相棄去，有機(jī)層減壓濃縮蒸干，得3-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯，直接用于下步反應(yīng)。 第五步
上步反應(yīng)得到的中間體3-氨基-2，3,4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸 叔丁酯加入300ml甲醇溶解，待用。在另一 1000ml反應(yīng)瓶中加入L (+)-酒石 酸19.8g，加入甲醇400ml,升溫到60-65。C將其溶解，在此溫度下滴加已備好的3-氨基-2，3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯甲醇溶液，完畢保溫反應(yīng) l小時(shí)，加入苯甲醛2.5g，升溫到8(TC，回流反應(yīng)20小時(shí)，降溫到25"C抽濾， 濾餅用100ml異丙醇洗滌。抽干后濾餅于6(TC進(jìn)行真空干燥，得45g3-(S)-氨基 -2，3，4,5-四氫-2-氧-111-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的L- ( + )酒石酸鹽(收率 85.5%)。 第六步
500ml三口瓶中加3-(S)-氨基-2，3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔 丁酯的L- ( + )酒石酸鹽35g、 二氯甲垸200ml、水150ml，降溫到0。C，滴加氨 水，中和到PH為9，分層，水層棄去，有機(jī)層減壓濃縮蒸干，加入正已烷300ml， 升溫到8(TC，回流半小時(shí)后降溫到5-8'C抽濾，濾餅于60真空烘干，得21.3g 白色晶體，3-(S)-氨基-2，3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯(收率 91%)，含量(HPLC): 99.6%; [a]D25: -2750 實(shí)例2 第一步
500ml三口瓶中投入80g3-溴-l，3,4，5-四氫-2H-l-苯并氮雜卓-2-酮，芐胺40g、 碳酸鉀40g、四丁基溴化銨3g、異丙醇200ml，升溫回流反應(yīng)，TLC控制，反 應(yīng)完畢，降溫到5-8"C，抽濾，濾餅用200ml水?dāng)嚢柘礈煜?0分鐘，抽濾，濾 餅于70'C進(jìn)行真空干燥10小時(shí)，得到81.3g 3-芐胺基-2,3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓(收率92.9%)。 第二步
1000ml三口瓶中投80g 3-芐胺基-2，3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓，甲苯 630ml、氯乙酸叔丁酯53g、四丁基溴化銨5g，加入固體氫氧化鉀1.9g，升溫回 流反應(yīng)1小時(shí)，TLC控制，反應(yīng)完畢，降溫到25'C左右，抽濾，濾餅棄去，濾 液減壓蒸餾以共沸水份，當(dāng)體系水份含量小于0.1%時(shí)停止蒸餾，降溫并補(bǔ)加苯至原體積。降溫到10-15"C，通入干燥的氯化氫氣體，當(dāng)PH到3時(shí)，停止通氯化 氫氣體，繼續(xù)攪拌30分鐘后抽濾，濾餅于8(TC進(jìn)行真空干燥，得114.1g3-芐胺 基-2,3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，收率92.1%。 第三步
1000ml高壓釜中投3-芐胺基-2,3，4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔 丁酯鹽酸鹽50g，異丙醇400ml， 5。/。Pd/C0.8g，用氮?dú)庵脫Q體系,再通氫氣至釜內(nèi) 壓力為O.lMPa，升溫到80-85"C進(jìn)行保溫保壓反應(yīng)，當(dāng)壓力不下降時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束，降溫到室溫，抽濾回收催化劑。所得濾液減壓濃縮蒸干，得3-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，直接用于下步反應(yīng)。 第四步
上步反應(yīng)得到的中間體3-氨基-2,3,4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸 叔丁酯鹽酸鹽用400ml苯溶解，加入300ml水，于室溫滴加25%氨水，中和至 PH為9，分層，水相棄去，有機(jī)層減壓濃縮蒸干，得3-氨基-2,3,4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯，直接用于下步反應(yīng)。 第五步
上步反應(yīng)得到的中間體3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸 叔丁酯加入300ml異丙溶解，待用。在另一 1000ml反應(yīng)瓶中加入L (+)-酒石 酸19^,加入異丙醇4001111，升溫到60-651:將其溶解在此溫度下滴加已備好的3-氨基-2,3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯異丙醇溶液，完畢保溫反 應(yīng)1小時(shí)，加入苯甲醛2.5g，升溫到8(TC，回流反應(yīng)20小時(shí)，降溫到25'C抽 濾，濾餅用100ml異丙醇洗滌。抽干后濾餅于6(TC進(jìn)行真空干燥，得45.3g 3-(S)-氨基-2,3,4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯的L- (+)酒石酸鹽(收 率85.7%)。 第六步
500ml三口瓶中加3-(S)-氨基-2，3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔 丁酯的L- (+)酒石酸鹽35g、 二氯乙烷200ml、水150ml，降溫到0。C，滴加氨 水，中和到PH為9，分層，水層棄去，有機(jī)層減壓濃縮蒸干，加入正庚烷320ml， 升溫到8(TC，回流半小時(shí)后降溫到5-8'C抽濾，濾餅于60真空烘干，得21.5g 白色晶體，3-(S)-氨基-2，3,4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯(收率 91.4%)，含量(HPLC): 99.7%; [a]D25: -275°
權(quán)利要求
1、3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的制備方法，包括以下步驟第一步，以3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮為原料，在堿的作用下，與芐胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，在溶劑中回流反應(yīng)，生成3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓，3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮和芐胺的摩爾比為1∶1.1～2.0，堿和3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮的摩爾比為1.1～2.0∶1；第二步，3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓，在堿的作用下，與鹵代乙酸叔丁酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，在溶劑中回流反應(yīng)，得到3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯，通入干燥的HCl氣體，得到3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，堿和3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓的摩爾比為1.1～2.0∶1，鹵代乙酸叔丁酯和3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓的摩爾比為1.2～3.0∶1；第三步，3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓鹽酸鹽，在Pd/C催化作用下，在溶劑中進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，Pd/C催化劑和3-芐胺基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓鹽酸鹽的重量比為0.03～0.5∶1。第四步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯鹽酸鹽，在溶劑中用堿中和，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯。第五步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯，在溶劑中，在苯甲醛催化作用下，和L-(+)酒石酸進(jìn)行拆分反應(yīng)，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸鹽，苯甲醛催化劑和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的摩爾比為0.1～1.5∶1，L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的摩爾比為1.1～2.0∶1。第六步，3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸鹽，用堿中和，溶劑萃取，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯粗品，粗品用溶劑重結(jié)晶得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯。
2、 按權(quán)利要求1所述的3-(S)-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l畫 乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)所用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀；溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丁醇。
3、 按權(quán)利要求1所述的3-(8)-氨基-2，3,4，5-四氫-2-氧-出-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)所使用的堿為碳酸鈉、碳酸 鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀；溶劑是甲苯、苯或二甲苯；鹵代乙酸叔丁酯是溴代 乙酸叔丁酯、氯代乙酸叔丁酯或碘代乙酸叔丁酯。
4、 按權(quán)利要求1所述的3-(8)-氨基-2,3,4，5-四氫-2-氧-111-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第三步反應(yīng)所使用的溶劑為甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇或丁醇。
5、 按權(quán)利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3,4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l-乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第四步反應(yīng)所使用的堿為碳酸鈉、碳酸 鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；溶劑是甲苯、甲苯或二甲苯。
6、 按權(quán)利要求1所述的3-(S)-氨基-2,3，4,5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓小 乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第五步反應(yīng)所使用的溶劑為甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇或丁醇。
7、 按權(quán)利要求1所述的3-(S)-氨基-2,3，4，5-四氫-2-氧-lH-l-苯并氮雜卓-l國 乙酸叔丁酯的的制備方法，其特征在于第六步反應(yīng)所使用的溶劑為二氯甲烷、 l，l-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙酸乙酯、苯、 甲苯或二甲苯；堿是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；重結(jié)晶用 的溶劑是環(huán)幾烷、正幾垸、正庚烷或正戊垸。
全文摘要
本發(fā)明公開的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的制備方法如下用3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜卓-2-酮為原料，經(jīng)過與芐胺、氯乙酸叔丁酯縮合反應(yīng)，HCl氣體成鹽反應(yīng)，Pd/C催化下的氫化反應(yīng)，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯，該消旋體用L-(+)酒石酸進(jìn)行拆分，中和后得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明操作簡單，工藝條件溫和、安全，三廢少，收率高，得到的產(chǎn)物純度高，色澤好。
文檔編號C07D223/16GK101628894SQ200910101088
公開日2010年1月20日 申請日期2009年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月3日
發(fā)明者張合良, 戴立言, 王曉鐘, 程杰兵, 陳英奇, 黃美云 申請人:浙江新三和醫(yī)藥化工股份有限公司;浙江大學(xué)