/v) =2/1)，得到白色固體 (15mg, 3% )。 陽35引 MS(ESI,pos.ion)m/z: 574. 1 (m+1); 陽354] iHNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm) :8. 65(d,J= 1. 3Hz,IH),8. 56(dd，J= 4. 8，1.3Hz，lH)，7. 10(d，J= 4.8Hz，lH)，6. 21(s，lH)，6. 08(s，lH)，5. 44(d，J= 3. 9Hz,IH), 5. 39 (d,J=6. 7Hz,IH), 5. 25 (s, 2H), 4. 80 (d,J=6. 7Hz,IH), 4. 11 (dd,J =11.7,6.細z，lH)，3. 12(q，J= 7.lHz，lH)，2. 51(s，3H)，2. 26(dd，J= 13. 5,5.OHz ，IH)，2. 19-2. 06(m,IH)，2. 01 (s,IH)，1. 91 (dd,J= 14. 1，4. 9Hz,IH)，1. 26 (d,J= 7.lHz，3H), 1. 13(s，9H).
[0355]實施例17 1-0-((2-甲基化晚-3-基）甲氧基甲酯基）銀杏內醋B陽356]
[0357]參照實施例16的合成方法制備得到白色固體巧Omg，8%)。 陽35引 MS(ESI,pos.ion)m/z:574. 1 (m+1); 陽359]'HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm) :8.66(d,j= 1. 3Hz,IH),8. 57 (dd,J= 4. 8, 1. 3Hz,IH)，7. 11 (d,J= 4.8Hz,IH)，6. 06 (s,IH)，5. 42 (d,J= 3. 9Hz,IH)，5. 40 (d,J =6. 7Hz,IH), 5. 26(s, 2H), 5. 06(s,IH), 4. 85(d,J=6. 7Hz,IH),4. 16 (dd,J= 11. 7,6.8Hz,IH), 3. 13(q,J= 7.IHz,IH),2. 54 (s, 3H),2. 28 (dd,J= 13. 5, 5.OHz ，IH)，2. 20-2. 03 (m,IH)，2. 05 (s,IH)，1. 93 (dd,J= 14. 1，4. 9Hz,IH)，1. 25 (d,J= 7.lHz，3H), 1.09(s，9H). 陽36〇] 實施例18 10-0-((1-甲基化晚-3-基）甲氧基甲酯基）銀杏內醋B艦化物
[0361]
陽3創(chuàng)在氮氣保護下，將10-0-((化晚-3-基）甲氧基甲酯基）銀杏內醋B(424mg，0. 76mmol)溶解于丙酬（10血）中，加入艦甲燒（4. 56g，32. 13mmol)，體系在室溫下 攬拌17小時。停止反應，濃縮，殘渣用乙酸乙醋（3mLX3)洗涂，有機相用無水硫酸鋼干燥。 過濾，濃縮，干燥，得到黃色固體（261mg，49% )。
[0363] MS(ESI,pos.ion)m/z:574. 1 (m-I+l);
[0364] 古NMR(400MHz，C〇3孤）δ(卵m) :8. 95(d,J= 1. 2Hz,IH),8. 78(dd,J= 4.8, 1 .2Hz,IH)，7. 99-7. 91 (m,IH)，7. 50 (dd,J= 7. 4, 4.細z,IH)，6. 22 (s,IH)，6. 05 (s,IH)，5 .48(d，J= 2. 9Hz，lH)，5. 38(s，2H)，4. 57(d，J=6. 7Hz，lH)，4. 45(s，3H)，4. 21(d，J= 6. 7Hz,IH)，4. 11 (q,J= 7. 2Hz,IH)，3. 02 (q,J= 7.IHz,IH)，2. 25 (dd,J=6. 2, 2. 9Hz,IH)， 2. 04 (s,IH), 1. 98-1. 94 (m, 2H), 1. 25 (d,J= 7.IHz, 3H), 1. 03 (s, 9H). 陽3化]實施例19 10-0-((化晚-4-基）甲氧基甲酯基）銀杏內醋B陽366]
367]巧驟1)(冊暗-4-基）甲基氯甲酸酷曲酸曲陽3側氮氣保護下，將氯甲酸Ξ氯甲醋（1. 98g，10.OOmmol)溶解于無水二氯甲燒（10血） 中，冷卻至〇°C攬拌5分鐘，向體系中緩慢滴加4-化晚甲醇巧45mg，5.OOmmol)的無水二 氯甲燒（20mL)溶液，滴加完畢，在冰浴中攬拌2小時。停止反應，過濾，用干燥的二氯甲燒 巧mL)洗涂，干燥，得到白色固體（460mg，54% )，粗產品未經進一步純化直接用于下一步反 應。 陽3~]巧驟2) 10-0-((冊暗-4-基）甲氣基甲醜基）銀巧內酷B陽370] 氮氣保護下，將銀杏內醋B巧Omg，0. 12mmol)和Ξ乙胺（24mg，0. 24mmol)溶解于 無水四氨巧喃（4mL)中，室溫下攬拌10分鐘，加入（化晚-4-基）甲基氯甲酸醋鹽酸鹽 (41mg，0. 24mmol)，體系在室溫下攬拌1天。停止反應，過濾，濾液濃縮，粗產品經柱層析純 化巧tOAc/陽(v/v) = 2/1)，得到白色固體（28mg，42% )。
[0371] MS(ESI,pos.ion)m/z:560. 1 (m+1);
[0372] 電NMR(400MHz,CDCI3)δ(ppm) :8. 5^d,J= 5. 2Hz, 2H)，7. 44 (d,J=6.OHz, 2 田，6. 15 (s,IH)，5. 97 (s,IH)，5. 50 (d,J= 3. 2Hz,IH)，5. 41 - 5. 31 (m, 2H)，4. 60 (d,J= 7.2Hz，lH)，4.22(d，J= 3.2Hz，lH)，3.02(q，J= 7.2Hz，lH)，2.30 - 2.28(m，lH)，1.98-1. 96 (m, 2H),L28 - 1. 25 (m, 5H), 1. 05 (s, 9H). 陽373] 實施例20 10-0-(4-化晚氨基甲酯基）銀杏內醋B陽374]
3巧]巧驟1)4-擇氯酸酷冊暗 陽376]氮氣保護下，將 4-氨基化晚 0). 941g，10.OOmmol)和Ξ乙胺（3. 04g，30.lOmmol) 溶解于干燥的二氯甲燒（30血）中，體系冷卻至0°C，加入Ξ光氣（2. 97g, 10.OOmmol)，升溫 至回流攬拌2小時。停止反應，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，粗產品未經進一步純化直接用 于下一步反應。 377]巧驟2) 10-0-(4-冊暗氨基甲醜基）銀巧內酷B陽37引氮氣保護下，將銀杏內醋B(l.Og，2. 35mm〇U和4-異氯酸醋化晚 (0. 48g, 4.OOmmol)溶解于無水四氨巧喃（30mL)中，加入4A分子篩化Og)，體系升溫至 85°C攬拌6小時。停止反應，向體系中加入二氯甲燒（200mL)，攬拌2分鐘，過濾，濾液 濃縮，粗產品經柱層析純化巧tOAc)，得到白色固體（0.5g，40% )。MS(ESI，pos.ion)m/ z: 545. 1 (m+1)； 陽3巧]咱NMR化OOMHz,de-DMSO)δ(ppm) : 9. 13(S,1H)，8. 60 (d,J=6.OHz, 2H)，7. 49 (d,J=6.OHz, 2H)，7. 37 (dd,J= 7.6, 4.8Hz,IH)，6. 79 (d,J= 4.8Hz,IH)，6. 53 (s,IH)，6. 05(s ，IH)，5. 43 (d,J= 3. 4Hz,IH)，4. 96 (d,J= 4.8Hz,IH)，4. 78 (d,J= 4. 3Hz,IH)，2. 89 (dd,J =14. 4, 7. 2Hz,IH)，2. 16 (dd,J= 13. 2, 4. 2Hz,IH)，2. 14-1. 95 (m,IH)，1. 78 (dd,J= 14. 1, 4. 2Hz,IH), 1. 17 (d,J= 7. 2Hz, 3H), 1. 05 (s, 9H). 陽380] 實施例21-36 陽381] 參照實施例1或2的合成方法，采用相應的起始原料制備得到實施例21-33的化 合物； 陽382] 參照實施例13的合成方法，采用相應的起始原料制備得到實施例34、35的化合 物； 陽383] 參照實施例18的合成方法，采用相應的起始原料制備得到實施例36的化合物。 陽384]

[0385] 實施例37本發(fā)明化合物體外抑制PAF誘導的家兔富血小板聚集作用陽386] 兔腹主動脈采血，并按照3.8%構祿酸鋼與血液體積比（1:9)抗凝制備血漿，然后 200g離屯、lOmin，吸取上清液得到兔富血小板血漿（PRP)，剩余物2000g進一步離屯、lOmin， 吸取上清液得到貧血小板血漿（PPP)，各濃度梯度的化合物分別與兔PRP充分混勻解育后， 通過血小板聚集儀測試PAF誘導劑誘導的血小板聚集的最大聚集度指標，并通過繪制化合 物抑制血小板最大聚集度的量效曲線，得出ICw值。
[0387]表2本發(fā)明化合物抑制PAF誘導的兔富血小板聚集的作用陽38引
[0389]實驗結論 陽390] 表2數據表明，本發(fā)明化合物能有效抑制PAF誘導的兔富血小板聚集。 陽391] 實施例38本發(fā)明化合物對PAF誘導的人PRP血小板聚集的抑制作用 陽392] 于健康成年男性肘正中靜脈采血，并按照3.8%構祿酸鋼與血液體積比（1:9)抗 凝制備血漿，然后200g離屯、lOmin，吸取上清液得到PRP，剩余物2000g進一步離屯、lOmin， 吸取上清液得到PPP，各濃度梯度的化合物分別與人PRP充分混勻解育后，通過血小板聚集 儀測試PAF誘導劑誘導的血小板聚集的最大聚集度指標，并通過繪制化合物抑制血小板最 大聚集度的量效曲線，得出ICe。值。
[0393]表3本發(fā)明化合物抑制PAF誘導的人富血小板聚集的作用陽394]
陽3巧]*AICs。為本發(fā)明化合物與GB的1C5。的比值。 陽396]實驗結論
[0397]表3數據表明，本發(fā)明化合物能有效抑制PAF誘導的人血小板聚集，其抑制作用強 于對照化合物GB。 陽39引在本說明書的描述中，參考術語"一個實施例"、"一些實施例"、"示例"、"具體示 例"、或"一些示例"等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特 點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不 必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結構、材料或者特點可W在任 一個或多個實施例或示例中W合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技 術人員可W將本說明書中描述的不同實施例或示例W及不同實施例或示例的特征進行結 合和組合。 陽399]盡管上面已經示出和描述了本發(fā)明的實施例，可W理解的是，上述實施例是示例 性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領域的普通技術人員在本發(fā)明的范圍內可W對上述 實施例進行變化、修改、替換和變型。
【主權項】
1. 一種銀杏內醋B衍生物，其為式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的水合物、溶劑 化物或藥學上可接受的鹽，其中，各R嘴R2獨立地為H、-C( = 0)-0-(CR?4)m-R5、-C( = 0)-NR6-(CR?4)m-R5或-C( = 0) -(?- (CR3R4)。-護，且R嘴R2不同時為H; 各R呀PR4獨立地為H或烷基； 各R5獨立地為雜環(huán)基、芳基或雜芳基； 各R6獨立地為H或烷基； 各m獨立地為0、1、2、3或4 ; 各n獨立地為0、1或2 ; 其中，r3、R4、r5和r6中所述的各烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨立任選地被徑基、硝基、 氯基、面素、烷基、面代烷基、-NlTRb、烷氧基、酷基、橫酷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基單 取代或相同或不同的多取代； 各Ra和Rb獨立地為氨、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、酷基或橫酷基。2. 根據權利要求1所述的化合物，其中， 各R5獨立地為C2 1。雜環(huán)基、Ce1。芳基或C1e雜芳基，所述的C2 1。雜環(huán)基、Ce1。芳基和Cl凍芳基獨立任選地被氣、氯、漠、艦、徑基、硝基、氯基、C1 4烷基、-NRSRb、Cl4烷基氧基、面 代Cl4烷基、橫酷基、酷基、C3 7環(huán)烷基、C2e雜環(huán)基、Ce1。芳基或C1e雜芳基單取代或相同或 不同的多取代； 其中，各Ra和Rb獨立地為氨、C1 4烷基、C3e環(huán)烷基、C2e雜環(huán)基、苯基、C1g雜芳基、酷基 或橫酷基。3. 根據權利要求2所述的化合物，其中， 各R5獨立地為含氮的C2e雜環(huán)基、Ce1。芳基或含氮的C1e雜芳基，所述的含氮的C2e雜環(huán)基、Ce1。芳基和含氮的C1e雜芳基獨立任選地被氣、氯、漠、徑基、硝基、氯基、C1 4燒 基、-NRSRb、Cl4烷基氧基、面代C1 4烷基、甲基橫酷基、乙酷基、環(huán)己基、嗎嘟基、贓晚基、苯基、 化晚基或喀晚基單取代或相同或不同的多取代； 其中，各Ra和Rb獨立地為氨、甲基、乙基、丙基、下基、酷基或橫酷基。4. 根據權利要求1所述的化合物，其中， 各R3和R4獨立地為H或C1 4烷基，所述的C1 4烷基獨立任選地被氣、氯、漠、甲基、乙基、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基單取代或相同或不同的多取代； 各R6獨立地為H或C1 4烷基，所述的C1 4烷基獨立任選地被氣、氯、漠、甲基、乙基、苯基 或化晚基單取代或相同或不同的多取代。5. 根據權利要求1所述的化合物，其中， 各R呀PR4獨立地為H、甲基、乙基或丙基；其中，所述的甲基、乙基和丙基獨立任選地 被氣、氯、漠、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基單取代或相同或不同的多取 代； 各R5獨立地為化咯烷基、化挫烷基、咪挫嘟基、咪挫烷基、贓晚基、嗎嘟基、贓嗦基、苯 基、糞基、咪挫基、化咯基、化挫基、化晚基、喀晚基、化嗦基、嚷挫基、苯并咪挫基、嗎I噪基、咪 挫并化晚基、化挫并化晚基、化挫并喀晚基、哇嘟基、異哇嘟基或哇挫嘟基；其中，所述的化 咯烷基、化挫烷基、咪挫嘟基、咪挫烷基、贓晚基、嗎嘟基、贓嗦基、苯基、糞基、咪挫基、化咯 基、化挫基、化晚基、喀晚基、化嗦基、嚷挫基、苯并咪挫基、嗎I噪基、咪挫并化晚基、化挫并化 晚基、化挫并喀晚基、哇嘟基、異哇嘟基和哇挫嘟基獨立任選地被氣、氯、漠、徑基、硝基、氯 基、甲基、乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、=氣甲基、甲基橫酷基、乙酷基、環(huán)己 基、嗎嘟基、贓晚基、苯基、化晚基或喀晚基單取代或相同或不同的多取代； 各R6獨立地為H、甲基、乙基或丙基；所述的甲基、乙基和丙基獨立任選地被氣、氯、漠、 甲基、乙基、苯基或化晚基單取代或相同或不同的多取代。6.根據權利要求1所述的化合物，其包含W下其中之一的結構：7. -種制備如權利要求I所述的式（I)所示銀杏內醋B衍生物的方法，其特征在于， (A)式（II)所示的化合物，其中，r3、R4、r5和m具有如權利要求1所描述的含義， 在溶劑1中，在堿1的作用下與親電試劑發(fā)生親核取代反應，得到式（III)所示化合物 或其鹽，其中，R3、R4、r5和m具有如權利要求1所描述的含義， 然后，式（III)所示化合物或其鹽與銀杏內醋B在溶劑2中發(fā)生縮合反應，得到式（Ia) 或（Ib)所示的化合物，其中，R3、R4、r5和m具有如權利要求I所描述的含義； 或 度）式（IIa)所示的化合物，其中，R3、R4、r5和m具有如權利要求1所描述的含義， 在溶劑3中，在堿3的作用下與親電試劑發(fā)生反應，得到式（IV)所示化合物，其中，R3、R4、r5和m具有如權利要求1所描述的含義， 然后，式（IV)所示化合物與銀杏內醋B在溶劑4中發(fā)生反應得到式（Ic)或（Id)所示 的化合物，其中，R3、R4、r5和m具有如權利要求1所描述的含義； 或 (C)式（IIb)所示的化合物，其中，Z為-O-或-nr6-，r6具有如權利要求1所描述的含義， R3、R4、r5和m具有如權利要求1所描述的含義， 在溶劑5中，與銀杏內醋B、光氣或雙光氣或=光氣在堿4的作用下反應得到式（Ie)或 式（If)所示的化合物，其中，Z為-O-或-NR6-， R3、R4、r5、r6和m具有如權利要求1所描述的含義。8. -種藥物組合物，其包含權利要求1-6任意一項所述的化合物。9. 根據權利要求8所述的藥物組合物，其進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀 釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。10. 權利要求1-6任意一項所述的化合物或權利要求8-9任意一項所述的藥物組合物 在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于防護、處理、治療或減輕患者的屯、腦血管疾病。11. 根據權利要求10所述的用途，其中，所述的屯、腦血管疾病包含高血壓、先屯、病、冠 屯、病、屯、肌梗死、急性屯、肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、冠狀動脈疾病、冠狀動脈血管再通 術、動脈粥樣硬化、左主干病變、分叉病變、屯、絞痛、血栓、風濕性屯、臟病、肺源性屯、臟病、感 染性屯、臟病、內分泌病性屯、臟病、貧血性屯、臟病、屯、臟神經癥、營養(yǎng)代謝性屯、臟病、主動脈 瘤、下肢動脈硬化疾病、周圍動脈疾病、煩內動脈瘤、動脈硬化性動脈瘤、缺血性腦卒中、出 血性腦卒中、高血脂、動脈硬化、運動巧死、屯、源性巧死、低血壓、血管栓塞、肺栓塞、屯、律失 常、房顫、屯、力衰竭、屯、肌疾病、屯、包疾病、瓣膜病、高血壓性腦病、高血壓合并腦卒中、腦動 脈炎、腦動脈硬化、血管性癡呆或慢性屯、功能不全。12. 權利要求1-6任意一項所述的化合物或權利要求8-9任意一項所述的藥物組合物 在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于防護、處理、治療或減輕與血小板活化因子相關 的疾病。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的銀杏內酯B衍生物及其水合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽，以及包含該衍生物的藥物組合物；本發(fā)明進一步涉及所述化合物或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于防護、處理、治療或減輕患者的心腦血管疾病。本發(fā)明還涉及所述銀杏內酯B衍生物的制備方法。
【IPC分類】A61P9/12, A61P9/06, A61P9/10, C07D493/22, A61P35/00, A61P9/00, A61P7/02, A61P9/04
【公開號】CN105367582
【申請?zhí)枴緾N201510485842
【發(fā)明人】張健存, 鄭金付, 王曉軍, 左應林, 張英俊
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年8月10日