一種銀杏內(nèi)酯a、b的組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的中藥組合物及其制劑，屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。所述的組合物包含銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B兩種活性成分，兩者重量比為1:0.2~2。同時，本發(fā)明設(shè)計了多種制劑劑型，驗證了該組合物在藥物制劑中的運用，并建立了相應(yīng)的質(zhì)量控制方法。
【專利說明】—種銀杏內(nèi)酯A、B的組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及銀杏內(nèi)酯A、B的組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]心腦血管系統(tǒng)疾病是人類最為常見的一類疾病，已成為當今世界人口的第一大死因。治療心血管類疾病目前仍主要以化學藥品為主，然而隨著醫(yī)源性、藥源性疾病的日益增加，化學藥品的毒副作用亦越來越受到重視，中成藥或天然產(chǎn)物的提取物在治療心血管方面有著較快的發(fā)展 。
銀杏(Ginkgo biloba L.)為銀杏科(Ginkgo aceae)銀杏屬落葉喬木。具有益心斂肺、化濕止瀉的功能。用于胸悶、心悸怔忡、帶下病、咳嗽痰喘、瀉痢等癥。銀杏作為藥用，最早見于元代吳瑞的《日用本草》。20世紀60年代以來，國內(nèi)外學者對銀杏葉的化學結(jié)構(gòu)、藥理作用等進行了大量的研究。銀杏廣泛用作治療藥物是隨著20世紀80年代以來國外流行的“回歸自然”之風而開始的。國際上最早流行的是源于德國的代號為GBE761的銀杏葉提取物(主要有效成分為黃酮苷和內(nèi)酯類化合物)，由于其卓越的療效和安全性而在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用在治療腦損傷后遺癥及老年性大腦、心血管系統(tǒng)機能衰退等癥。1972年發(fā)現(xiàn)的血小板活化因子(PAF)在腦梗塞中扮演了重要的角色，1984年，藥理研究發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯具有專屬性的抗血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)活性,是天然的PAF拮抗劑，其中尤以銀杏內(nèi)酯B (GB)的活性最高。而藥理研究還表明，銀杏內(nèi)酯A、B的組合物抗血小板聚集強度明顯強于單一的銀杏內(nèi)酯成分，具有顯著的協(xié)同作用，是一種治療心腦血管疾病理想的藥物組合。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種含銀杏內(nèi)酯A、B組合物的藥物制劑。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn):
一種銀杏內(nèi)酯組合物，其特征在于所述的組合物包含銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B兩種活性組分，銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B的重量比為1:0.2~2。
上述組合物中銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B的含量> 85% (注射劑優(yōu)選95%以上)。
以含上述組合物為主要有效成分，加上藥學上可接受的輔料制成藥物制劑，劑型可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、丸劑、散劑、復(fù)方制劑。
所述的劑型優(yōu)選緩控釋片劑，以銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B為主要有效成分，選擇羥丙甲纖維素(HPMC)為骨架材料，乳糖為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，微粉硅膠為助流劑。
所述緩控釋片劑銀杏內(nèi)酯組合物和輔料的重量比為1:10
本發(fā)明銀杏內(nèi)酯A、B緩釋骨架制劑的組分及其重量百分比為:銀杏內(nèi)酯A、B組合物10~40%，HPMC15~40%，乳糖 40~70%。
本發(fā)明依照以下含量測定及釋放度測定條件的建立片劑、顆粒劑、注射劑質(zhì)量控制方法: (1)含量測定 制備固體制劑供試品溶液:精密取約相當于銀杏內(nèi)酯內(nèi)酯30mg樣品，加乙酸乙酯50ml回流提取2h，濾過，并用少量乙酸乙酯洗滌濾紙，洗液并入濾液中。蒸干濾液，殘渣用甲醇溶解并轉(zhuǎn)移至5ml容量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，0.45 μ m微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液即得。
制備注射劑供試品溶液:直接取樣品作為供試品。
制備對照品溶液:精密稱取銀杏內(nèi)酯A、B對照品適量，用甲醇溶解并定量稀釋成每Iml含銀杏內(nèi)酯A lmg，銀杏內(nèi)酯B Img的對照品溶液，置冰箱中保存?zhèn)溆谩?br> 色譜條件 Hypersil ODS ft (250mmX4.6mm, 5 μ m);流動相:甲醇一水(30:70);柱溫:250C ;流速:1.0ml.πι?η-1 ;蒸發(fā)光散射檢測器ELSD，檢測參數(shù):漂移管溫度:104°C ;載氣流速:2.9L.min-1。
測定方法
精密吸取對照品溶液2、5、10μ 1，供試品溶液10 μ I分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，將測得的峰面積代入由對照品含量對數(shù)和峰面積對數(shù)回歸所得的標準曲線，即得。
(2)釋放度測定
采用《中國藥典》2010年版二部附錄XD第一法，以0.lmol/L鹽酸100ml作為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速 75r/min，溫度(37±0.5°C )，于 0.5h、lh、2h、4h、6h、8h、12h、13h 定時取樣 Iml (及時補加等量同溫介質(zhì))，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液注入液相色譜儀，依含量測定項下色譜條件，測定峰面積，代入標準曲線方程，計算累積釋放度。
本發(fā)明通過藥效學實驗，確定銀杏內(nèi)酯組合物中銀杏內(nèi)酯A與銀杏內(nèi)酯B的重量比為1:0.2~2，其藥效可以達到最優(yōu)。
本發(fā)明的具體實施方案如下:
本發(fā)明不同配伍比例銀杏內(nèi)酯組合物的抗血小板聚集作用比較實驗。
1、實驗材料:
(1)受試藥品
結(jié)晶 I(A:B=1:0)
結(jié)晶 2(A:B=5:1)
結(jié)晶 3(A:B=1:1)
結(jié)晶 4(A:B=1:1.5)
結(jié)晶 5(A:B=1:3)
結(jié)晶 6(A:B=1:8)
銀杏葉提取物(A+B = 3.57%)
(2)PAF溶液的配制
取1.85 μ I無水乙醇于盛放PAF的瓶內(nèi)，充分吹打至藥物溶解，制成10 - 3mM的母液，分裝成多個小管，-20°C保存，用前用生理鹽水稀釋成所需的濃度。
(3)銀杏內(nèi)酯A、B標準品的配制
精密稱取銀杏內(nèi)酯A標準品13.lmg，DMSO定容至5mL，充分溶解得到I液，取I液20 μ I加入80 μ I DMSO中，充分混勻得Π液，取H液20 μ I加入80 μ 1DMS0中，充分混勻得III液，依次得到IV液、V液。用時取1μ I各濃度液加入到300μ I血漿中，得終濃度分別為20.75 μ Μ,
4.15 μ Μ、0.83 μ Μ、0.166 μ Μ、0.0332 μ Μ。
精密稱取銀杏內(nèi)酯B標準品4.3mg, DMSO定容至5mL，充分溶解得到A液，取A液20 μ I加入80 μ 1DMS0中，充分混勻得B液，取B液20 μ I加入80 μ 1DMS0中，充分混勻得C1液，依
次得到D液、E液。用時取I μ I各濃度液加入到300 μ I血漿中，得終濃度分別為6.25 μ Μ、
1.25 μ Μ、0.25 μ Μ、0.05 μ Μ、0.01 μ Μ。
(4)供試品溶液的配制
分別稱取各提取物于EP管中，稱樣量如下:
【權(quán)利要求】
1.一種由銀杏葉提取物提取純化的銀杏內(nèi)酯組合物，用于治療心腦血管疾病，其特征在于所述的組合物包含銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B兩種活性組分，銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B的重量比為1:0.2~2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯組合物，其特征在于組合物中銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B的含量≥85% (注射劑用優(yōu)選95%以上)。
3.以權(quán)利要求1、2所述的銀杏內(nèi)酯組合物為主要有效成分和藥學上可接受的輔料制成藥物制劑，劑型可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、丸劑、散劑、復(fù)方制劑或固體分散體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于所述的劑型為片劑、顆粒劑、注射劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于所述的劑型優(yōu)選緩控釋片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其特征在于所述的緩控釋片劑以銀杏內(nèi)酯組合物為主要有效成分， 以羥丙甲纖維素(HPMC)為骨架材料制成，所述銀杏內(nèi)酯組合物和輔料的重量比為1:4~15。
【文檔編號】A61P9/00GK103638017SQ201310668557
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月11日
【發(fā)明者】張國松, 侯莉, 李東勲, 王躍生, 何秀菊, 羅曉健 申請人:江西本草天工科技有限責任公司