一種手性2-苯基吡咯烷的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域,涉及一種手性吡咯烷的合成方法,具體涉及一種手性 2-苯基吡咯烷的合成方法。
【背景技術】
[0002] 四氫吡咯衍生物是許多藥物的成分或化工中間體,在食品、醫(yī)藥、農藥、涂料、印 染、造紙、紡織、感光材料、日用化學品、高分子材料等領域也有著廣泛的用途。單從制藥行 業(yè)來講,含有四氫吡咯片段的化合物有很多已被發(fā)現(xiàn)具有抗真菌、抗腫瘤、抗精神病、鎮(zhèn)痛、 抗麻風病、治療心腦血管等疾病的活性。因此,這類化合物的合成及其生物活性的研宄越來 越受到人們的重視。
[0003]目前對于手性吡咯烷的合成的報道已經非常多,并且很多方法都成功的應用在化 學制藥領域。但是對于2位是苯基取代的吡咯烷,即手性2-苯基吡咯烷的合成方法還很有 限。
[0004] Matteson Donald S等人用含有疊氮的手性硼化合物經格氏試劑取代,氟硼化和 關環(huán)得到手性的2-苯基-吡咯烷,該方法雖然收率較高,但是所用的手性疊氮硼化合物很 難制備,而且疊氮基團不穩(wěn)定,不利于大量合成。(Organic Letters 2002,4,2153)
【主權項】
1. 一種手性2-苯基化咯燒的合成方法,包括W下步驟: (1) 叔了氧幾基保護反應:將手性2-氨基-2-苯基己酸與二碳酸二叔了醋反應,得到 手性2-(叔了氧幾基氨基)-2-苯基己酸; (2) 縮合、還原反應;將手性2-(叔了氧幾基氨基)-2-苯基己酸與丙二酸環(huán)亞異 丙醋縮合,再用棚氨化鋼還原得到手性2-化2-二甲基-4, 6-二幾基-1,3-二氧六 環(huán)-5-基)-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋; (3) 脫保護、加熱關環(huán)反應;將手性2-化2-二甲基-4,6-二幾基-1,3-二氧六 環(huán)-5-基)-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋脫保護、加熱關環(huán)反應得到手性5-苯基化咯 燒-2-酬; (4) 還原反應;將手性5-苯基化咯燒-2-酬用氨化侶裡還原得到手性2-苯基化咯燒; 所述步驟(1)中原料手性2-氨基-2-苯基己酸的結構式為:
所述步驟(4)中得到的手性2-苯基化咯燒的結構式為:
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述步驟(1)中將手性2-氨 基-2-苯基己酸溶于醇和水的混合溶劑中,用堿調抑為堿性,然后滴加二碳酸二叔了醋, 反應完畢后調pH為酸性,萃取,濃縮得到手性2-(叔了氧幾基氨基)-2-苯基己酸;所述步 驟(2)中將手性2-(叔了氧幾基氨基)-2-苯基己酸溶于有機溶劑中,加入4-二甲氨基化 晚,低溫下滴入N,N-二環(huán)己基碳二亞胺;反應完畢后過濾,萃取,干燥,加入己酸,低溫下加 入棚氨化鋼,反應完畢后澤滅,萃取,濃縮得到手性2-化2-二甲基-4, 6-二幾基-1,3-二 氧六環(huán)-5-基)-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋;所述步驟(3)中將手性2-化2-二甲 基-4, 6-二幾基-1,3-二氧六環(huán)-5-基)-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋溶于有機溶劑中,滴 加氯化氨,過濾,將得到的固體溶于有機溶劑中,再在對甲苯橫酸條件下加熱回流,萃取,濃 縮得到手性5-苯基化咯燒-2-酬;所述步驟(4)中將手性5-苯基化咯燒-2-酬溶于有機 溶劑中,分批加入氨化侶裡,反應完畢后澤滅,過濾,濃縮得到手性2-苯基化咯燒。
3. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述步驟(1)中原料手性2-氨 基-2-苯基己酸由外消旋-己酷氨基-2-苯基己酸經酶拆分得到。
4. 根據(jù)權利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述步驟(1)中醇選自甲醇或己醇, 堿選自碳酸鋼、碳酸鐘、氨氧化鋼或氨氧化鐘中的一種。
5. 根據(jù)權利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述步驟(2)中所用的有機溶劑是 二氯甲燒或N,N-二甲基甲酷胺中的一種。
6. 根據(jù)權利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述步驟似中滴加N,N-二環(huán)己基 碳二亞胺時要保持溫度在l〇°C W下,加棚氨化鋼時要保持溫度在l〇°C W下。
7. 根據(jù)權利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述步驟(3)中脫保護反應使用的 有機溶劑選自己離、二氧六環(huán)、己酸己醋、叔了基甲基離或己醇中的一種,所述加熱關環(huán)反
應中使用的有機溶劑選自甲醇、己醇或甲苯中的一種。
8. 根據(jù)權利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述步驟(4)中手性5-苯基化咯 燒-2-酬與氨化侶裡的摩爾比為1:2-1: 4。
9. 根據(jù)權利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述步驟(4)中所述的有機溶劑為 四氨快喃。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性2-苯基吡咯烷的合成方法,包括以下步驟:(1)叔丁氧羰基保護反應:將手性2-氨基-2-苯基乙酸與二碳酸二叔丁酯反應,得到手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸;(2)縮合、還原反應:將手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸與丙二酸環(huán)亞異丙酯縮合,再用硼氫化鈉還原得到手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六環(huán)-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯;(3)脫保護、加熱關環(huán)反應:將手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六環(huán)-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯脫保護、加熱關環(huán)反應得到手性5-苯基吡咯烷-2-酮;(4)還原反應:將手性5-苯基吡咯烷-2-酮用氫化鋁鋰還原得到手性2-苯基吡咯烷。本發(fā)明提供的合成方法操作簡單,收率較高,原料便宜易得,適合工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07D295-023, C07D295-027
【公開號】CN104592163
【申請?zhí)枴緾N201510009434
【發(fā)明人】魏庚輝, 寧兆倫, 莊述堅, 黃顯, 郭鵬
【申請人】愛斯特(成都)生物制藥有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月8日