一種提高羥基苯并咪唑基化合物水溶性的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種提高羥基苯并咪唑基化合物水溶性的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羥基苯基苯并咪唑類化合物為一類重要熒光化合物，具有較強(qiáng)的熒光強(qiáng)度和熒光 量子收率，特別是具有大的Stokes位移，可作為小分子熒光探針的熒光發(fā)射團(tuán)，存在的主 要問(wèn)題為該類熒光化合物的水中溶解度較小，應(yīng)用受到限制，適當(dāng)增加此類化合物的溶解 度十分必要。
[0003] 通過(guò)磺化反應(yīng)在分子中引入磺酸基，可以提高探針?lè)肿拥乃苄院蜕锵嗳菪浴?芳環(huán)上的磺基還可轉(zhuǎn)化為羥基、氨基、氯基、氰基等，從而制得一系列中間體。有時(shí)，為了定 位或有利于其他反應(yīng)的進(jìn)行，可先在芳環(huán)上暫時(shí)引入磺酸基，完成特定反應(yīng)后，再進(jìn)行磺酸 基水解。
[0004] 羥基苯基苯并咪唑類化合物是一類重要熒光化合物,對(duì)于這類含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的苯 環(huán)上的磺化，國(guó)內(nèi)外報(bào)道卻很少。卿圣波等以5-磺酸鈉間苯二甲酸為原料經(jīng)聚合反應(yīng)合成了 磺化聚苯并咪唑。早在1962年，I. F. IofTe等就用鄰苯二胺和磺酸基水楊酸直接縮合的方 法合成了輕基苯基苯并咪唑磺酸。而國(guó)內(nèi)外對(duì)輕基苯基苯并咪唑直接磺化的報(bào)道目前很少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的主要目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所得羥基苯基苯并咪唑類化合物水溶性較差 的問(wèn)題，提供一種簡(jiǎn)單易操作，提高羥基苯基苯并咪唑類化合物水溶性的方法，從而解決了 羥基苯基苯并咪唑類化合物作為探針?lè)肿?，由于溶解度小而?yīng)用受限的問(wèn)題。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開(kāi)了如下的記述內(nèi)容： 一種提高羥基苯并咪唑基化合物水溶性的方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行： (1) 取水楊醛與亞硫酸氫鈉，溶于95%乙醇中形成溶液，室溫條件下反應(yīng)4 ~ 6小時(shí) 后形成沉淀，再加入鄰苯二胺與N，N-二甲基甲酰胺，加熱回流2 ~ 4小時(shí)，向溶液中傾注入 水，抽濾并干燥得固體，并用良性溶劑重結(jié)晶，得化合物I ;所述亞硫酸氫鈉與水楊醛的投 摩爾比為0. 8:1 ~ 1. 2:1 ;鄰苯二胺與水楊醛的投料摩爾比為1:1 ~ 1. 3:1 ;
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高羥基苯并咪唑基化合物水溶性的方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行： (1) 取水楊醛與亞硫酸氫鈉，溶于95%乙醇中形成溶液，室溫條件下反應(yīng)4 ~ 6小時(shí) 后形成沉淀，再加入鄰苯二胺與N，N-二甲基甲酰胺，加熱回流2 ~ 4小時(shí)，向溶液中傾注入 水，抽濾并干燥得固體，并用良性溶劑重結(jié)晶，得化合物I ;所述亞硫酸氫鈉與水楊醛的投 摩爾比為0. 8:1 ~ 1. 2:1 ;鄰苯二胺與水楊醛的投料摩爾比為1:1 ~ 1. 3:1 ;
(2) 將步驟（1)所得化合物I溶解在磺化劑中，水浴加熱反應(yīng)2 ~ 4小時(shí)，向反應(yīng)物中 注入水，靜置一段時(shí)間后得到沉淀，先用碳酸氫鈣中和，并過(guò)濾出不溶于水的雜質(zhì)，再利用 乙醚萃取水溶液，靜置分層，取澄清的水層，過(guò)濾，得到上清液； (3) 將上清液減壓濃縮，用已稀釋的稀鹽酸，酸沉淀上清液，抽濾得到所要的磺化產(chǎn)物； 再經(jīng)堿處理，并于70 °C減壓蒸發(fā)掉水分，即得到化合物II ;
2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（1)所述亞硫酸氫鈉與水楊醛，溶解在乙醇 中，在磁力攪拌下反應(yīng)4小時(shí)，直至生成沉淀，再加入鄰苯二胺與N，N-二甲基甲酰胺。
3. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（1)所述向溶液中注入水之前，需在KKTC回 流2小時(shí)。
4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（1)所述向溶液中傾注入10倍量的水，抽濾 并干燥得固體，并以乙醇作為良性溶劑重結(jié)晶。
5. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（2)所述磺化劑為濃度為90 % (W/W)的濃硫 酸。
6. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（2)所述濃硫酸與化合物I的重量份數(shù)比為 4. 5:1 ?5. 5:1 〇
7. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（2)所述加熱溫度為45°C，加熱時(shí)間為4小 時(shí)。
8. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（3)所述已稀釋的稀鹽酸濃度為12 %(W/W)。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種提高羥基苯并咪唑基化合物水溶性的方法。包括以下步驟：首先以亞硫酸氫鈉為縮合劑，水楊醛與鄰苯二胺縮合制備4-羥基-3-苯并咪唑-2-基苯磺酸（化合物I)。然后以濃硫酸為磺化劑，化合物I經(jīng)過(guò)磺化反應(yīng),堿處理制備4-羥基-3-苯并咪唑-2-基苯磺酸鈉（化合物II）。該方法簡(jiǎn)單易操作，所得羥基苯并咪唑基磺酸衍生物水溶性良好，進(jìn)一步促進(jìn)羥基苯基苯并咪唑類熒光化合物作為熒光探針?lè)肿拥膽?yīng)用與開(kāi)發(fā)。
【IPC分類】C07D235-18
【公開(kāi)號(hào)】CN104529906
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410812033
【發(fā)明人】陳喆, 張寧, 楊昕
【申請(qǐng)人】天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月24日