氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學合成領(lǐng)域，尤其涉及一種氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Cu(I)催化的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)因其選擇性好、反應(yīng)速度快以及高收率受到廣 泛的關(guān)注，常常被用在生物醫(yī)學領(lǐng)域，例如用于聚乙二醇-蛋白質(zhì)生物共軛體的合成。但是 在該類反應(yīng)的產(chǎn)物中常常會殘留少量的Cu(I)，而殘存的Cu(I)可以附著于酶的活性位點， 從而導致酶的活性降低，甚至使酶失活，進而對細胞產(chǎn)生毒害作用。同時，Cu(I)在水相環(huán) 境下容易發(fā)生歧化反應(yīng)而使得反應(yīng)速率下降。因此找尋新的、沒有Cu (I)參與的1，3-偶極 環(huán)加成反應(yīng)備受關(guān)注。
[0003] 近年來，氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物由于其獨特的化學結(jié)構(gòu)及反應(yīng)活性，很容易 在溫和條件下與疊氮或硝酮類化合物發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成，該類反應(yīng)不通過金屬參與催 化反應(yīng)，而是通過自身所具備的張力來促進反應(yīng)的進行，可以實現(xiàn)無金屬的"點擊"反應(yīng)。同 時，它仍然具備反應(yīng)快，選擇性好等優(yōu)點。因此，該類反應(yīng)被廣泛用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，例如正 電子發(fā)射斷層成像（PET)、聚糖標記等。而氮雜二苯并環(huán)辛炔與環(huán)辛炔以及二苯并環(huán)辛炔相 t匕，又具有親水性強、有利的動力學支撐等優(yōu)點。
[0004] 目前，氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物的合成已經(jīng)非常成熟，氮原子上帶有取代基的 氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物已經(jīng)被廣泛合成并進行了一系列研究，如以5-二苯并環(huán)庚烯 酮為原料的多步反應(yīng)2014, 46,669)、以鄰氨基苯乙炔為原料的Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)（Cb遞M//?.，2010，46，97)及以鄰碘苯氨為原料的Heck反應(yīng)（泛6??.及/r. 7； 2013，79，2150)等。但是，目前報道的合成氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物都是氮上有取代 基的化合物，而且不同的取代基都需要從合成路線最前端的原料做起，而氮原子上不帶取 代基的氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物的合成還未見報道。
[0005] 另外，通過觀察其結(jié)構(gòu)，我們可以發(fā)現(xiàn)，通過一定的化學手段，我們可以以氮原子 上不帶取代基的氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物為關(guān)鍵共性中間體，根據(jù)需要合成一系列氮原 子上帶不同取代基的氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物，如下的轉(zhuǎn)換：
【主權(quán)項】
1. 一種氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式通式如式（I)所示：
其中： 式（I)中的R1, R2SH、烷基、鹵素； 且R1,馬為苯環(huán)上任意可取代位置的取代基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物，其特征在于，R ^R2=IL
3. 權(quán)利要求1所述的氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下 步驟： (1) 以5-二苯并環(huán)庚烯酮為起始原料，經(jīng)過縮合得到式（III)所示化合物； (2) 經(jīng)過貝克曼重排合成得到式（IV)所示化合物； (3) 經(jīng)過還原合成得到式（V)所示化合物； (4) 再經(jīng)過氮上保護基合成得到式（VI)所示化合物； (5) 通過與溴素加成合成得到式（VII)所示化合物； (6) 然后經(jīng)過脫溴制得式（VIII)所示化合物； (7) 最后經(jīng)過脫保護制得式（I)所示化合物，即氮雜二苯并環(huán)辛炔。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（4)包括如下子步驟：在 〇~25°C的溫度條件下，式（V)所示化合物溶于四氫呋喃中，分批向其中加入堿；加畢，繼續(xù) 攪拌后，再向其中加入采用四氫呋喃作為溶劑的苯甲酰氯溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)完全后，淬滅 反應(yīng)，萃取，將有機相進行洗滌，干燥，即得式（VI)所示化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)時間1~2小時；對所述有機 相進行洗滌時采用濃度為〇. 5 mol/L的氫氧化鈉溶液； ImL四氫呋喃中加入0. 05~0. Ig式（V)所示化合物； 式（V)所示化合物與氫化鈉的物質(zhì)的量之比為I :1. 2 ; 式（V)所示化合物與苯甲酰氯的物質(zhì)的量之比為I :1. 2 ; 所述采用四氫呋喃作為溶劑的苯甲酰氯溶液中，苯甲酰氯與四氫呋喃的重量體積比為 1. 0-2. Og/ mL ； 所述的堿為NaH，式（V)所示化合物與NaH的物質(zhì)的量之比為1:1. 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（5)包括如下子步驟： 在-25°C~15°C溫度下，將式（VI)所示化合物溶于二氯甲烷中，攪拌下向其中滴加采用二氯 甲烷作為溶劑的溴素溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌，待反應(yīng)結(jié)束后，淬滅反應(yīng)，分出有機相，所述有 機相洗滌，干燥，即得式（VII)所示化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，溫度為0°C ;反應(yīng)時間為2~3小時； ImL二氯甲烷加入0. 05~0. Ig式（VI)所示化合物； 式（VI)所示化合物與溴素的物質(zhì)的量之比為1:1 ; 所述采用二氯甲烷作為溶劑的溴素溶液中，溴素與二氯甲烷的體積比為〇. 2~0. 4:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（6)包括如下子步驟：將式 (VII)所示化合物懸浮于的醇溶劑中，攪拌下，向其中加入叔丁醇鉀，加畢，在25~90°C溫度 下反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，淬滅反應(yīng)，然后萃取，將有機相洗滌，干燥，得到式（VIII)所示化合 物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，溫度為溶劑回流溫度；所述醇溶劑為 C1-C4的醇，優(yōu)選為叔丁醇；所述反應(yīng)時間為4~6小時； ImL叔丁醇中加入0. 1~0. 15g式（VII)所示化合物； 式（VII)所示化合物與叔丁醇鉀的物質(zhì)的量之比為1:2. 5。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（7)包括如下子步驟：將 式（VIII)所示化合物懸浮于乙醇中，ImL乙醇中加入0. 1~0. 15g式（VIII)所示化合物，攪 拌下，向其中加入的鹽酸，所述鹽酸的濃度優(yōu)選為6 mol/L，鹽酸與乙醇的體積比為1~2:1， 加畢，在25~100°C溫度下反應(yīng)，優(yōu)選為100 °C，反應(yīng)時間為4~6小時，待反應(yīng)完全后，冷卻到 室溫，然后過濾，固體洗滌后，得到氮雜二苯并環(huán)辛炔鹽酸鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物及其制備方法，屬于有機化學合成領(lǐng)域，該化合物結(jié)構(gòu)式通式如式（ I ）所示，本發(fā)明以5-二苯并環(huán)庚烯酮為起始原料，經(jīng)過肟化、貝克曼重排、酰胺還原、保護、加成、脫溴、脫保護等反應(yīng)得到了最終產(chǎn)物氮雜二苯并環(huán)辛炔鹽酸鹽，總收率73.6%以上。其原料簡單易得，后處理方便易操作，總收率較高。本發(fā)明首次合成了氮原子上無取代基的氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物，可以為合成氮原子上帶不同取代基的氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物提供新的方法，尤其是對于一些用其他方法不易制備的氮原子上帶不同取代基的氮雜二苯并環(huán)辛炔類化合物，可以以本發(fā)明的產(chǎn)物為原料，將氮上面的H用需要的R基取代即可得。
【IPC分類】C07D225-08
【公開號】CN104529898
【申請?zhí)枴緾N201510018994
【發(fā)明人】袁偉成, 游勇, 王振華, 岳登峰, 徐小英, 張曉梅
【申請人】成都麗凱手性技術(shù)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2015年1月15日