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(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽...的制作方法

文檔序號:83241閱讀:286來源:國知局
專利名稱:(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽 ...的制作方法
本發(fā)明涉及(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B、C、和D,包含它們的的藥物組合物,及其用于抑制血小板聚集的使用方法。
美國專利4,847,265(1989年7月11日頒發(fā))公開了α-5-(4,5,6,7-四氫-(3,2-C)噻吩并吡啶(2-氯苯基)乙酸甲酯的右旋對映體或其可藥用鹽。具體公開了鹽酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽和?;悄懰猁}。
美國專利6,429,210(2002年8月6日頒發(fā))公開了(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氫鹽(通稱氯吡格雷硫酸氫鹽)的II型多晶型物。
WO 03/066637(
公開日2003年8月14日)公開了(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯鹽酸鹽的I型和H型結(jié)晶。
US 2003/0114479(
公開日2003年6月19日)公開了氯吡格雷硫酸氫鹽的III型、IV型和V型結(jié)晶以及無定形形式。
US 2003/0225129(
公開日2003年12月4日)公開了氯吡格雷硫酸氫鹽的III型、IV型、V型和VI型結(jié)晶以及無定形形式。
藥物化合物的固態(tài)物理性質(zhì)受獲得固體形式化合物的條件影響。固態(tài)物理性質(zhì)包括例如粉末固體的流動性,這種性質(zhì)在化合物加工成藥品的過程中影響其處理的順利性。藥物化合物的另一種重要的固態(tài)性質(zhì)是其在含水液體中的溶解速率?;钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜艹鏊俾示哂兄匾闹委熖匦?,它會對口服給藥的活性成分到達(dá)血液的速率的上限產(chǎn)生影響?;衔锏墓虘B(tài)形式也會影響其溶解度、生物利用度、壓片行為、穩(wěn)定性或其靜電性質(zhì)。
藥物化合物的這些物理性質(zhì)可能受確定化合物特定多晶型形式的晶胞中的分子構(gòu)型和取向影響。多晶型物可能會產(chǎn)生不同于無定形物質(zhì)或其它多晶型物的熱性質(zhì)。熱性質(zhì)在實(shí)驗(yàn)室中采用諸如毛細(xì)管熔點(diǎn)法、熱解重量分析法和差示掃描量熱法之類技術(shù)測量,并且可以用于將一種多晶型物與另外的多晶型物區(qū)別開。特定的多晶型也可能會產(chǎn)生可以利用X-射線粉末衍射法、固態(tài)13CNMR光譜法和紅外光譜法檢測的不同性質(zhì)。
藥物化合物的新的結(jié)晶多晶型物或無定型形式的發(fā)現(xiàn)提供了改善藥品的物理或性能特性的機(jī)會,即擴(kuò)展了物質(zhì)的全部性質(zhì),從而使得制劑科學(xué)家能夠用于設(shè)計(jì)例如具有靶向釋放分布或其它需要特性的藥物劑型。
本發(fā)明涉及式I(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B、C、和D 如下文更具體描述,本發(fā)明的多晶型物B、C和D不同于前面提到的美國專利4,847,265中公開的氫溴酸鹽。
多晶型物B的特征在于其X射線粉末衍射圖譜在約20.9度2θ處有峰,更特別的是在約10.4,14.2,19.5和20.9度2θ處有峰。晶型B的特征還在于其FTIR光譜在約537,800,1758,3488和3949cm-1處有峰。晶型B的熔點(diǎn)約140-143℃,它顯示出基本上如圖1B所示的X射線粉末衍射圖譜以及基本上如圖3所示的FTIR光譜。
多晶型物C的特征在于其X射線粉末衍射圖譜在約22.0度2θ處有峰,更特別的是在約20.6,22.0,28.1和31.7度2θ處有峰。晶型C的特征還在于其FTIR光譜在約534,789,1753,3639,3657和3959cm-1處有峰。晶型B的熔點(diǎn)約138-148℃,它顯示出基本上如圖1C所示的X射線粉末衍射圖譜以及基本上如圖4所示的FTIR光譜。
多晶型物D的特征在于其FTIR光譜在約456,723,756,1647和1748cm-1處有峰。晶型D顯示出基本上如圖1D所示的X射線粉末衍射圖譜以及基本上如圖5所示的FTIR光譜。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物,其包括(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B、C、和D,以及可藥用的載體、輔助劑、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及抑制血小板聚集的方法,該方法包括對需要的患者給藥有效量的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B、C、和D。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B、C、和D在制備用于抑制血小板聚集的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及減少動脈粥樣硬化現(xiàn)象的方法,該方法包括對需要的患者給藥有效量的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B、C、和D。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B、C、和D在制備用于減少動脈粥樣硬化現(xiàn)象的藥物中的應(yīng)用。
圖1A是A型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽水合物的X射線粉末衍射圖譜。
圖1B是B型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。
圖1C是C型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。
圖1D是D型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的X射線粉末衍射圖譜。
圖2是A型(+)-(S)-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽水合物的FTIR光譜圖。
圖3是B型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的FTIR光譜圖。
圖4是C型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的FTIR光譜圖。
圖5是D型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的FTIR光譜圖。
B型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽可以制備如下將A型化合物加到乙腈中,然后向該溶液中加乙酸異丙酯直至獲得D型沉淀。潷去溶劑,蒸發(fā)獲得B型。
C型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽可以通過將A型溶于乙腈與乙酸異丙酯的混合物中,溶液用B型引晶,然后蒸發(fā)溶劑來制備,從而得到C型。
A型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的制備如實(shí)施例1所述,由(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯與氫溴酸反應(yīng)制得。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯可以按照例如美國專利4,847,265中描述的方法制備(該文獻(xiàn)內(nèi)容在此引入作為參考),或者用本文實(shí)施例中描述的方法制備。
下列實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明,而非對本發(fā)明的限制。所有熔點(diǎn)均以攝氏溫度(℃)給出,并且是通過將樣品置入玻璃毛細(xì)管中獲得。X-射線粉末衍射(XRPD)分析使用Shimadzu XRD-6000(40kV管電壓,40mA安培,發(fā)射和散射狹縫角度1°,接受狹縫0.15mm,θ-2θ連續(xù)掃描以3°/min從2.5到40°2θ)X射線粉末衍射儀,使用CuKα輻射進(jìn)行。紅外光譜在配有Ever-Glo中/遠(yuǎn)IR源的Magna-IR 860傅里葉轉(zhuǎn)化紅外(FT-IR)分光光度計(jì)上獲得,樣品通過混合試樣與KBr制備。
制備例1(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯用碳酸鈉水溶液處理氯吡格雷硫酸氫鹽的溶液(可以按照美國專利6,429,210中描述的方法制備,其內(nèi)容在此引入作為參考)。標(biāo)題化合物用乙醚萃取,溶液用MgSO4干燥,減壓除去溶劑,得到黃色凝膠體標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1A型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽水合物取制備例1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯的溶液(1.8067g,在25ml乙醇中)(2.767mL)加到氫溴酸(2.0mol/L,0.310mL)中。加入庚烷(1.00mL),將溶液通過0.2μm尼龍濾器過濾到干凈小瓶內(nèi),在氮?dú)夥障伦匀徽舭l(fā)。室溫下,將所形成的固體在1,4-二烷-乙醇(9∶1)混合物(1.0mL)中形成漿液,然后將漿樣在25-35℃之間進(jìn)行溫度循環(huán)。隨后冷凍試樣,過濾,干燥得到0.0187g標(biāo)題化合物,m.p.116℃。美國專利4,847,265公開了兩種氫溴酸鹽,一種的熔點(diǎn)為111℃,而另一種的熔點(diǎn)為140℃。用FTIR和XRPD分析本實(shí)施例的化合物,發(fā)現(xiàn)其對應(yīng)于美國專利4,847,265中所述的低熔點(diǎn)氫溴酸鹽。
實(shí)施例2B型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽將實(shí)施例1的A型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽水合物(0.0323g)加到乙腈(0.2000mL)中,混合物用超聲波處理至完全溶解。溶液通過0.2μm的尼龍濾器過濾到干凈小瓶內(nèi),加乙酸異丙酯(2.600mL)到有沉淀形成為止。潷析溶液,然后通過0.2μm尼龍濾器過濾到干凈小瓶內(nèi),敞口自然蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物,m.p.140-143℃,用FTIR和XRPD分析。
實(shí)施例3C型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽將實(shí)施例1的A型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽水合物(0.1019g)溶于乙腈(0.500mL),加入乙酸異丙酯(1.0mL)。向略呈黑色的溶液中再加入乙腈(0.10mL)。將溶液通過0.2μm的尼龍濾器過濾到干凈小瓶內(nèi),用少量實(shí)施例2的晶型B引晶。小瓶用膜(parafilm)封口,將膜刺穿形成多孔,使溶液自然蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物,m.p.138-148℃,用FTIR和XRPD分析。
實(shí)施例4D型(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽干燥實(shí)施例2中獲得的沉淀,得到標(biāo)題化合物,為非晶性固體,利用FTIR和XRPD分析。
如美國專利4,847,265和美國專利5,576,328所述(這兩件專利每一件的全部內(nèi)容都在此引入作為參考),已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯及其可藥用鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)。特別是,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們能夠抑制血小板聚集,因此可用于減少動脈粥樣硬化現(xiàn)象,如心肌梗塞、中風(fēng)、和血管性死亡。
本發(fā)明的化合物通常是給藥于包括但不限于哺乳動物(例如人)的患者。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言,同樣顯而易見的是本發(fā)明的化合物可以與其它的治療或預(yù)防劑和/或藥物一起給藥,從醫(yī)學(xué)上來講這些治療或預(yù)防劑和/或藥物與本發(fā)明化合物應(yīng)是相容的。
對于制藥應(yīng)用,可以采用本領(lǐng)域公知的常規(guī)制藥方法對本發(fā)明化合物進(jìn)行加工,亦即通過對包括本發(fā)明化合物以及一種或多種可藥用載體、輔助劑、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物進(jìn)行加工配制,以用于固體或液體形式的口服給藥、胃腸外給藥、局部給藥、直腸給藥、或氣霧劑吸入給藥等給藥方式。
口服給藥用的固體組合物包括壓制片、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體組合物中,活性化合物與至少一種惰性稀釋劑如淀粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖混合。除惰性稀釋劑外,這些組合物還可以包含其它物質(zhì),譬如潤滑劑,如硬脂酸鎂、滑石等。
口服給藥用的液體組合物包括可藥用的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑,這些制劑含有本領(lǐng)域公用的惰性稀釋劑,如水和液體石蠟。除惰性稀釋劑外,這類組合物還可以包含輔助劑如濕潤劑和懸浮劑以及甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑和防腐劑。根據(jù)本發(fā)明,口服給藥用的組合物還包括包含所述活性成分由可吸收材料如凝膠制成的膠囊劑,其中可以加有或者不加稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明供胃腸外給藥用的制劑包括滅菌的水、水-有機(jī)溶劑、和有機(jī)溶劑的溶液、懸浮液和乳液。有機(jī)溶劑,或懸浮介質(zhì)的實(shí)例有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油以及可注射用的有機(jī)酯如油酸乙酯。這些組合物也可以包含輔助劑如穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑、潤滑劑和分散劑。
供局部給藥或氣霧劑吸入給藥用的本發(fā)明的制劑包括在可藥用賦形劑如水、含水醇、甘油、油性溶液或油-水乳液等中溶解或懸浮本發(fā)明的化合物。
供直腸給藥用的本發(fā)明的制劑包括使用適當(dāng)載體如可可脂、硬化油、甘油酯或飽和脂肪酸等制成的栓劑。
如果需要,可以將本發(fā)明的化合物進(jìn)一步摻入到緩釋或靶向給藥體系如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體等中。
為了獲得合適的劑量,活性成分在這些組合物的百分量是可變的。給藥于特定患者的劑量依據(jù)臨床醫(yī)師的判斷而變,其判斷采用下述因素作為標(biāo)準(zhǔn)給藥途徑、治療期、患者體重與身體狀況、活性成分的效力、以及患者的反應(yīng)。因此,主治醫(yī)師在考慮了所有標(biāo)準(zhǔn)之后,運(yùn)用對患者利益的最佳判斷,可以很容易地確定活性成分的有效劑量。一般來講,本發(fā)明化合物的給藥劑量在約0.01-約100mg/kg體重范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B.
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B,其X射線粉末衍射圖譜在約20.9度2θ處有峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B,其X射線粉末衍射圖譜在約10.4,14.2,19.5和20.9度2θ處有峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B,其FTIR光譜在約537,800,1758,3488和3949cm-1處有峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B,,其熔點(diǎn)為約140-143℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B,其具有基本上如圖1B所示的X射線粉末衍射圖譜。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B,其具有基本上如圖3所示的FTIR光譜。
8.(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物C。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物C,其X射線粉末衍射圖譜在約22.0度2θ處有峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求
8的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物C,其X射線粉末衍射圖譜在約20.6,22.0,28.1和31.7度2θ處有峰。
11.根據(jù)權(quán)利要求
8的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物C,其FTIR光譜在約534,789,1753,3639和3959cm-1處有峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求
8的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物C,其熔點(diǎn)為約138-148℃。
13.根據(jù)權(quán)利要求
8的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物C,其具有基本上如如圖1C所示的X射線粉末衍射圖譜。
14.根據(jù)權(quán)利要求
8的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物C,其具有基本上如圖4所示的FTIR光譜。
15.(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物D。
16.根據(jù)權(quán)利要求
15的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物D,其FTIR光譜在約456,723,756,1647和1748cm-1處有峰。
17.根據(jù)權(quán)利要求
15的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物D,其具有基本上如圖1D所示的X射線粉末衍射圖譜。
18.根據(jù)權(quán)利要求
15的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物D,其具有基本上如圖5所示的FTIR光譜。
19.藥物組合物,其包括權(quán)利要求
1-18任一項(xiàng)的化合物以及可藥用的載體、輔助劑、稀釋劑或賦形劑。
20.一種用于抑制血小板聚集的方法,其包括對需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求
1-18任一項(xiàng)的化合物。
21.一種減少動脈粥樣硬化現(xiàn)象的方法,其包括對需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求
1-18任一項(xiàng)的化合物。
專利摘要
本發(fā)明涉及(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氫溴酸鹽的多晶型物B、C、和D,包含它們的藥物組合物,及其用于抑制血小板聚集的使用方法。
文檔編號A61K31/4365GK1997648SQ200580011859
公開日2007年7月11日 申請日期2005年4月18日
發(fā)明者K·R·羅里默, A·T·F·吳 申請人:賽諾菲-安萬特導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
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