本申請是申請日為2012年6月1日的申請?zhí)枮?01280026162.1(pct申請?zhí)枺簆ct/ep2012/060447)、發(fā)明名稱為“用于產(chǎn)生雌四醇中間體的方法”的分案申請。

本發(fā)明涉及用于合成在合成雌四醇中之關(guān)鍵中間體的新方法。

背景技術(shù)：

雌激素物質(zhì)一般用于激素替代療法(hormonereplacementtherapy，hrt)的方法和女性避孕的方法。雌四醇是在人妊娠期間由胎肝(fetalliver)內(nèi)源性產(chǎn)生的生物源雌激素。近期，發(fā)現(xiàn)雌四醇有效地作為雌激素物質(zhì)用于hrt。雌四醇的另一些重要應(yīng)用的領(lǐng)域為：避孕、自身免疫病的治療、乳腺腫瘤和結(jié)腸腫瘤的預(yù)防和治療、性欲增強、皮膚護理以及傷口愈合。

雌四醇及其衍生物的合成為本領(lǐng)域已知。verhaarm.t；等(wo2004/041839)描述了從3-a-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-酮起始制備雌四醇的方法，其中a為c1-c5烷基或c7-c12芐型基團(benzylicgroup)。在該文獻中，3-a-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇從雌酮經(jīng)6個步驟制備，其中a為芐基，這些步驟包括通過芐基保護3-oh基團，之后用三溴化吡啶(pyridiniumbromideperbromide)將17-酮基轉(zhuǎn)化成在c16位鹵化的17，17-乙二氧基衍生物。通過使用叔丁醇鉀在二甲亞砜中進行脫鹵化氫。使用對甲苯磺酸一水合物在丙酮水溶液中進行17-酮基的脫保護。17-酮基的還原產(chǎn)生了17-醇衍生物。

wo2004/041839中所述方法的缺點之一是用芐基來保護3-oh官能團，所述芐基僅可在雌四醇合成的最后步驟中通過使用pd/c作為催化劑進行氫化來除去。另外，該催化劑在最終藥物中的水平必須被測定并且必須遵守ich指南。

wo2004/041839中所述合成的另一個缺點是17-酮基官能團的兩步的保護/脫保護，從而產(chǎn)生15-16雙鍵。

仍需要改進3-經(jīng)保護-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的合成。

因此，本發(fā)明的目的是提供制備3-經(jīng)保護-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法，所述方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中的至少一個缺點。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

目前本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可通過使用所附權(quán)利要求中限定的方法來達到該目的。

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了制備式(i)化合物(3-p¹-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇)的方法：

所述方法包括以下步驟：

a)使式(ii)化合物與?；瘎┗蚬柰榛噭┓磻?yīng)以產(chǎn)生式(iii)化合物，其中p¹和p²各自獨立地為選自r¹co-或r²-si-r³r⁴的保護基，其中r¹為選自c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；r²、r³和r⁴各自獨立地為選自c1-6烷基或苯基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；

b)在乙酸鈀或其衍生物的存在下使所述式(iii)化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生式(iv)化合物；以及

c)使所述式(iv)化合物與還原劑反應(yīng)以產(chǎn)生式(i)化合物。

優(yōu)選地，本發(fā)明涵蓋了制備式(i)化合物的方法，所述方法包括以下步驟：

a)使式(ii)化合物與?；瘎┗蚬柰榛噭┓磻?yīng)以產(chǎn)生式(iii)化合物，其中p¹和p²各自獨立地為選自r²-si-r³r⁴或r¹co-的保護基，其中r¹為選自c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；r²、r³和r⁴各自獨立地為選自c1-6烷基或苯基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；

b)在氧氣氛下在以催化量或亞化學(xué)當量之量存在的乙酸鈀的存在下使所述式(iii)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式(iv)化合物；以及

c)使所述式(iv)化合物與還原劑反應(yīng)以產(chǎn)生式(i)化合物。

本發(fā)明提供了以可比之前已知的合成顯著更高的產(chǎn)量和/或更低的成本來生產(chǎn)式(i)的3-p¹-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的改進方法。

根據(jù)第二方面，本發(fā)明還涵蓋了制備雌四醇的方法，所述方法包括通過根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法制備式(i)化合物，再使式(i)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生雌四醇。

根據(jù)第三方面，本發(fā)明還涵蓋了通過根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法直接獲得的雌四醇，其用于選自以下方法：激素替代療法的方法、治療陰道干燥的方法、避孕的方法、增強性欲的方法、處理皮膚的方法、促進傷口愈合的方法以及治療或預(yù)防選自自身免疫病、乳腺腫瘤和結(jié)直腸腫瘤之疾病的方法。

本發(fā)明的上述和其他特征、特性以及優(yōu)點將通過以下詳細描述而變得明顯，該描述通過實例來舉例說明本發(fā)明的原理。

具體實施方式

還應(yīng)理解，本文中使用的術(shù)語并非旨在限制，因為本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求書限制。

除非上下文另有清楚指明，否則本文中沒有量詞修飾的名詞包括所指對象的一個/種或更多個/種。

本文中使用的術(shù)語“包含”、和“由......構(gòu)成”與“包括”或“含有”是同義詞，并且是包括性的或開放式的，不排除另外的、未舉例的成員、要素或方法步驟。應(yīng)領(lǐng)會，本文中使用的術(shù)語“包含”和“由......構(gòu)成”包含術(shù)語“由......組成”。

通過端點引用的數(shù)值范圍包括歸入各自范圍內(nèi)的所有數(shù)字和部分以及所列舉的端點。

本說明書中引用的所有參考文獻通過引用整體并入本文。特別是，本文中具體提及的所有參考文獻的教導(dǎo)通過引用并入。

除非另有限定，否則用于公開本發(fā)明的所有術(shù)語(包括技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語)具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所一般理解的含義。通過進一步指導(dǎo)，包含術(shù)語定義以更好地領(lǐng)會本發(fā)明的教導(dǎo)。

在以下段落中，更詳細地限定了本發(fā)明的不同方面。如此限定的各個方面可與任何其他方面相組合，除非清楚地表明與其相反。特別地，為優(yōu)選或有利的所述任何特性可與為優(yōu)選或有利的任何其他特性相組合。

在整個本說明書中，提到的“一個實施方案”或“實施方案”意指與該實施方案有關(guān)的所述特定特性、結(jié)構(gòu)或特征包含于本發(fā)明的至少一個實施方案中。因此，在整個本說明書中多處的“一個實施方案中”或“實施方案中”短語的出現(xiàn)未必都是指同一實施方案，但是可以均指同一實施方案。另外，在一個或更多個實施方案中，特定特性、結(jié)構(gòu)或特征可以以任何合適的方式組合，從本公開內(nèi)容中所述組合對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的。另外，當本文中所述的一些實施方案包含一些特性但不包含另一些實施方案中包含的另一些特性時，不同實施方案之特性的組合意指在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且形成不同的實施方案，如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的。例如，在所附權(quán)利要求中，可以以任何組合使用任何請求保護的實施方案。

術(shù)語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指通過碳-碳單鍵連接的具有1至6個碳原子(例如1至5個碳原子、例如1至4個碳原子、優(yōu)選1至3個碳原子)的直鏈或支鏈飽和烴基團。當本文中碳原子后使用下標時，下標是指所述基團可包含的碳原子數(shù)。因此，例如，c1-6烷基意指一至六個碳原子的烷基。烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、異戊基及其異構(gòu)體、己基及其異構(gòu)體。

術(shù)語“c3-6環(huán)烷基”作為基團或基團的一部分是指包含約3至約6個碳原子的飽和環(huán)狀烷基。單環(huán)c3-6環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

術(shù)語“c2-6烯基”本身或作為另一取代基的一部分是指可以是直鏈或支鏈的包含一個或更多個碳-碳雙鍵的不飽和烴基。c2-6烯基的實例為乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其異構(gòu)體、2-己烯基及其異構(gòu)體、2，4-戊二烯基等。

術(shù)語“c6-10芳基”本身或作為另一取代基的一部分是指具有單環(huán)(即苯基)或者稠合在一起(例如萘基)或共價連接的多個芳香環(huán)的多不飽和芳香烴基，其通常包含6至10個碳原子，其中至少一個環(huán)為芳香環(huán)。c6-10芳基還旨在包含本文中所列舉碳環(huán)體系的部分氫化的衍生物。c6-10芳基的非限制性實例包括苯基、萘基、茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基。

術(shù)語“c6-10芳基c1-6烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指本文中所限定的c1-6烷基，其中一個或更多個氫原子被本文中所限定的一個或更多個c6-10芳基所替代。芳烷基的實例包括芐基、苯乙基、二芐基甲基、甲基苯基甲基、3-(2-萘基)-丁基等。

術(shù)語“c1-6烷基羰基”作為基團或基團的一部分表示式-co-r^a的基團，其中r^a為本文中所限定的c1-6烷基。

術(shù)語“c3-6環(huán)烷基羰基”作為基團或基團的一部分，表示式-co-r^c的基團，其中r^a為本文中所限定的c3-6環(huán)烷基。

術(shù)語“c1-6烷酸c2-6烯酯”是指具有式r^b-o-co-r^a的化合物，其中r^a為本文中所限定的c1-6烷基并且r^b為本文中所限定的c2-6烯基。

術(shù)語“c3-6環(huán)烷酸c2-6烯酯”是指具有式r^b-o-co-r^c的化合物，其中r^c為本文中所限定的c3-6環(huán)烷基并且r^b為本文中所限定的c2-6烯基。

術(shù)語“碳酸c1-6亞烷基酯”是指具有式r^b-o-co-o-r^a的化合物，其中r^a為本文中所限定的c1-6烷基并且r^b為本文中所限定的c2-6烯基。

本發(fā)明涉及制備式(i)的3-p¹-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法，其中p¹為選自r¹co-、r²si-r³r⁴的保護基；其中

r¹為選自c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的1、2或3個取代基所取代；優(yōu)選地r¹選自包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的組，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的1、2或3個取代基所取代；更優(yōu)選地r¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，還更優(yōu)選地r¹為甲基或乙基；

r²、r³和r⁴各自獨立地為選自c1-6烷基或苯基的基團，所述c1-6烷基或苯基任選地被獨立地選自氟或c1-6烷基的1、2或3個取代基所取代；優(yōu)選地r²、r³和r⁴各自獨立地選自包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和苯基的組，各基團任選地被各自獨立地選自氟或c1-4烷基的1、2或3個取代基所取代；優(yōu)選地r²、r³和r⁴各自獨立地選自包含甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基和苯基的組，各基團任選地被各自獨立地選自氟或c1-2烷基的1、2或3個取代基所取代，

所述方法包括以下步驟：

a)保護式(ii)雌酮的羥基和酮基以產(chǎn)生式(iii)化合物，其中p¹如上述限定并且p²為選自r¹co-、r²-si-r³r⁴的保護基，

b)在乙酸鈀或其衍生物(例如氯化鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2(dba)3))的存在下使式(iii)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式(iv)化合物，所述反應(yīng)優(yōu)選地在氧氣氛的存在下進行；以及

c)使式(iv)化合物與還原劑反應(yīng)以產(chǎn)生式(i)化合物；

以及，必要時，上述反應(yīng)中使用的任何保護基同時或相繼斷裂；以及

需要時，通過適用于官能團轉(zhuǎn)化的常規(guī)方法使式(i)化合物隨后轉(zhuǎn)化成另一化合物，

需要時，將由此獲得的式(i)化合物拆分成其立體異構(gòu)體。

在一個實施方案中，p¹為r¹co-；優(yōu)選地p¹為選自c1-4烷基羰基或c4-6環(huán)烷基羰基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的1、2或3個取代基所取代；更優(yōu)選地p¹為選自c1-2烷基羰基或c5-6環(huán)烷基羰基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-2烷基的1、2或3個取代基所取代；例如p¹選自乙酰基或環(huán)己基羰基，優(yōu)選地p¹為乙酰基。

在一個實施方案中，p²為r¹co-；優(yōu)選地p²為選自c1-4烷基羰基或c4-6環(huán)烷基羰基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的1、2或3個取代基所取代；更優(yōu)選地p²為選自c1-2烷基羰基或c5-6環(huán)烷基羰基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的1、2或3個取代基所取代；例如p²選自乙?；颦h(huán)己基羰基，優(yōu)選地p²為乙酰基。

在一個實施方案中，p¹和p²各自獨立地為r¹co-。

在一個實施方案中，p¹為r²-si-r³r⁴。優(yōu)選地p¹選自包含叔丁基-二甲基-硅基、二苯基-甲基-硅基、二甲基-苯基-硅基、三甲基-硅基、三乙基-硅基和三異丙基-硅基的組，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；更優(yōu)選地p¹為叔丁基-二甲基-硅基。

在一個實施方案中，步驟(a)包括以下步驟：(a1)用硅烷化試劑保護式(ii)化合物的羥基以產(chǎn)生式(iia)化合物，其中p¹為r²-si-r³r⁴；以及

(a2)在?；瘎┑拇嬖谙卤Ｗo式(iia)化合物的酮基以產(chǎn)生式(iii)化合物，其中p²為r¹co-。

在一個實施方案中，p²為r²-si-r³r⁴；優(yōu)選地p²選自包含叔丁基-二甲基-硅基、二苯基-甲基-硅基、二甲基-苯基-硅基、三甲基-硅基、三乙基-硅基和三異丙基-硅基的組，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代，更優(yōu)選地p²為叔丁基-二甲基-硅基。

在一個實施方案中，p¹和p²各自獨立地為r²-si-r³r⁴。

在一個實施方案中，p¹為r²-si-r³r⁴；并且p²為r¹co-。優(yōu)選地，p¹選自包含叔丁基-二甲基-硅基、二苯基-甲基-硅基、二甲基-苯基-硅基、三甲基-硅基、三乙基-硅基或三異丙基-硅基的組，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；更優(yōu)選地p¹為叔丁基-二甲基-硅基；并且優(yōu)選地p²為選自c1-6烷基羰基或c3-6環(huán)烷基羰基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的1、2或3個取代基所取代；優(yōu)選地p²為選自c1-4烷基羰基或c5-6環(huán)烷基羰基的基團；各基團任選地被獨立地選自氟或c1-2烷基的1、2或3個取代基所取代；更優(yōu)選地p²為c1-2烷基羰基或c5-6環(huán)烷基羰基，例如p²為乙?；颦h(huán)己基羰基，優(yōu)選乙酰基。

在一個實施方案中，硅烷化試劑可選自包含c1-6烷基氯化硅、三氟甲磺酸c1-6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、c1-6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸c1-6烷基苯基硅酯的組，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代。

在一個實施方案中，從式(ii)的雌酮制備式(i)3-p¹-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法可按照方案1所示的3個步驟進行。之后式(i)化合物可進一步反應(yīng)以制備雌四醇。

方案1

根據(jù)方案1，式(ii)雌酮的羥基和酮基優(yōu)選地在一個步驟中均被保護，以產(chǎn)生式(iii)化合物。

在一個實施方案中，其中p¹和p²各自獨立地為r¹co-，雌酮與?；瘎┓磻?yīng)。優(yōu)選地，所述?；瘎閏1-6烷酸c2-6烯基酯或c3-6環(huán)烷酸c2-6烯基酯。優(yōu)選地，?；瘎┻x自包含丙酸c2-6烯基酯、丁酸c2-6烯基酯、戊酸c2-6烯基酯、己酸c2-6烯基酯、環(huán)丙酸c2-6烯基酯、環(huán)丁酸c2-6烯基酯、環(huán)戊酸c2-6烯基酯和環(huán)己酸c2-6烯基酯的組。更優(yōu)選地，?；瘎┻x自包含乙酸異丙烯酯、丙酸異丙烯酯、丁酸異丙烯酯、異丁酸異丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、環(huán)己烷羧酸丙-2-烯酯、環(huán)戊烷羧酸乙烯酯和環(huán)己酸乙烯酯的組。更優(yōu)選地，?；瘎┻x自包含乙酸異丙烯酯、丙酸異丙烯酯、丁酸異丙烯酯、異丁酸異丙烯酯、乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯的組。

可在酸的存在下進行?；?，例如在硫酸的存在下或者在c6-10芳基磺酸(任選地被一個或更多個氯取代基取代)的存在下。合適的酸的非限制性實例包括對甲苯磺酸和硫酸。

例如，式(ii)的雌酮可在硫酸或?qū)妆交撬岬拇嬖谙屡c乙酸異丙烯酯反應(yīng)，以產(chǎn)生雌-1，3，5(10)，16-四烯-3，17-二醇，3，17-二乙酸酯?？稍诨亓飨?、任選地在惰性氣氛(例如氮氣氛)下進行反應(yīng)。如此得到的產(chǎn)物可用于下一步驟或者通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)如色譜法(例如，在二氧化硅上采用合適洗脫劑如二氯甲烷/己烷或乙酸乙酯/己烷)進一步純化。

在一個實施方案中，其中p¹和p²各自獨立地為r²-si-r³r⁴，式(ii)的雌酮與硅烷化試劑反應(yīng)。硅烷化試劑可選自包含三氟甲磺酸c1-6烷基硅酯、三氟甲磺酸苯基硅酯、三氟甲磺酸c1-6烷基苯基硅酯、c1-6烷基氯化硅、c1-苯基氯化硅、c1-6烷基苯基氯化硅的組，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代。

例如可通過的反應(yīng)來進行經(jīng)保護雌酮硅基醚的形成，所述硅烷化試劑例如三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯、三氟甲磺酸二苯基甲基硅酯、三氟甲磺酸二甲基苯基硅酯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯或三氟甲磺酸三異丙基硅酯?？稍诤线m堿(例如咪唑、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu))的存在下進行反應(yīng)?？稍谑覝叵禄蚧亓飨逻M行反應(yīng)?？稍诤线m溶劑(例如二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺或其混合物)的存在下進行反應(yīng)。還可在合適堿(例如二異丙基酰胺鋰(lda)、叔丁基鋰、雙(三甲基硅基)酰胺鈉或鉀(nahmds，khmds)或者四甲基哌啶鋰)的存在下通過硅烷化試劑(例如叔丁基二甲基氯化硅、二苯基甲基氯化硅、二甲基苯基氯化硅、三甲基氯化硅、三乙基氯化硅或三異丙基氯化硅)的反應(yīng)進行經(jīng)保護之雌酮硅醚的形成。

本方法的步驟(b)包括在乙酸鈀或其衍生物的存在下使式(iii)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式(iv)化合物，所述衍生物例如氯化鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2(dba)3)，優(yōu)選乙酸鈀或氯化鈀，更優(yōu)選乙酸鈀。

在一個實施方案中，所述乙酸鈀或其衍生物可以以化學(xué)當量或亞化學(xué)當量的催化量存在。

例如，步驟(b)可優(yōu)選地在合適溶劑(例如乙腈、苯甲腈或二甲亞砜、優(yōu)選苯甲腈)中使用化學(xué)當量之量的乙酸鈀、氯化鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀、優(yōu)選化學(xué)當量之量的乙酸鈀來進行。

可在室溫下進行該反應(yīng)。

在另一個實例中，所述步驟(b)可在碳酸c1-6亞烷基酯(例如碳酸烯丙酯)的存在下并且在有機錫化合物作為催化劑存在下使用亞化學(xué)當量的催化量的乙酸鈀、氯化鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀、優(yōu)選亞化學(xué)當量的催化量的乙酸鈀來進行。優(yōu)選地，有機錫化合物是三丁基甲氧基錫。優(yōu)選地，碳酸c1-6亞烷基酯為甲基碳酸烯丙酯。反應(yīng)可在回流條件下、任選地在惰性氣氛(例如氮氣氛或氬氣氛)下進行。

在另一實例中，所述步驟(b)可在氧氣氛下使用亞化學(xué)當量的催化量的乙酸鈀進行。在另一實例中，所述步驟(b)可在氧氣氛下使用亞化學(xué)當量的催化量的氯化鈀進行。在另一實例中，所述步驟(b)可在氧氣氛下使用亞化學(xué)當量的催化量的三(二亞芐基丙酮)二鈀進行。

優(yōu)選地，所述氧氣氛為純分子氧或大氣氧(空氣或循環(huán)空氣，或者可再生空氣)。

優(yōu)選地，在步驟(b)中乙酸鈀、氯化鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀的量為相對于每當量式(iii)化合物至多0.50當量、優(yōu)選至多0.40當量、更優(yōu)選至多0.30當量、還更優(yōu)選至多0.2當量、還更優(yōu)選至多0.10當量、還更優(yōu)選至多0.05當量、還更優(yōu)選至多0.03當量。

在一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(b)在純分子氧或大氣氧的存在下用相對于每當量式(iii)化合物至多0.10當量的乙酸鈀、優(yōu)選至多0.05當量的乙酸鈀、優(yōu)選至多0.03當量的乙酸鈀進行。

方法中的下一個步驟包括用還原劑還原式(iv)化合物以產(chǎn)生式(i)化合物。優(yōu)選地，所述還原劑為金屬氫化物化合物。例如，金屬氫化物化合物可選自包含lialh4、nabh4、nabh(oac)3、znbh4和nabh4/cecl3的組。優(yōu)選地，所述還原劑為nabh4/cecl3。

例如，所述還原可在合適的溶劑或其混合物中(例如在四氫呋喃或甲醇和四氫呋喃的混合物中)進行。反應(yīng)可在低溫下進行，例如低于15℃(例如低于10℃)。

在一個實施方案中，式(iv)化合物不經(jīng)分離而使用所述還原劑直接將其還原成醇。在該實施方案中，步驟(b)和(c)一鍋(onepot)進行。該一鍋/兩步驟過程是所描述用于獲得式(i)化合物的最短化學(xué)路線。

本方法提供了這樣的優(yōu)點，式(i)化合物的17-羥基官能團還可被保護基保護，所述保護基例如?；?，更優(yōu)選乙?；?，其可與3-保護基如3-乙?；?、優(yōu)選3-乙酰氧基同時被除去，所述3-保護基提供從未描述的雌四醇的6步合成。式(i)化合物的17-羥基官能團還可被硅基保護，所述硅基可與3-硅基保護基同時被除去，所述3-硅基保護基提供從未描述的雌四醇的6步合成。

根據(jù)另一個實施方案，步驟(a)可以以兩步進行并且包括以下步驟：(a1)用硅烷化試劑保護式(ii)化合物的羥基以產(chǎn)生式(iia)化合物，其中p¹為r²-si-r³r⁴；以及

(a2)在?；瘎┑拇嬖谙率故?iia)化合物的酮基轉(zhuǎn)化成其烯醇醚以產(chǎn)生式(iii)化合物。

根據(jù)該實施方案，由式(ii)的雌酮制備式(i)3-p¹-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法可如方案2所示進行。

方案2

在方案2中舉例說明的該實施方案中，其中p¹獨立地為r²-si-r³r⁴并且p²為co-r¹，式(ii)的雌酮與硅烷化試劑反應(yīng)以產(chǎn)生式(iia)化合物。硅烷化試劑可選自包含c1-6烷基氯化硅、苯基氯化硅、c1-6烷基苯基氯化硅的組；各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代。

例如，經(jīng)保護的雌酮硅醚的形成可通過硅烷化試劑(例如叔丁基二甲基氯化硅、二苯基甲基氯化硅、二甲基苯基氯化硅、三甲基氯化硅、三乙基氯化硅或三異丙基氯化硅)的反應(yīng)來進行。該反應(yīng)可在堿(例如咪唑、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu))的存在下進行。

下一步驟包括在?；瘎┑拇嬖谙罗D(zhuǎn)化式(iia)化合物的酮基以產(chǎn)生式(ii)化合物，其中p²為?；?式(iiia)化合物)。合適的?；瘎┖蜅l件如上文所述。

方案2之方法中的下一步驟包括在乙酸鈀或者其衍生物(例如氯化鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2(dba)3))的存在下使式(iiia)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式(iv)化合物，其中p¹為r²-si-r³r⁴(式(iva)化合物)。該反應(yīng)可如上文所述進行。

該方法中的下一步驟包括用還原劑還原式(iva)化合物以產(chǎn)生式(i)化合物，其中p¹為r²-si-r³r⁴(式(ia)化合物)。該反應(yīng)可如上文所述進行。

根據(jù)本發(fā)明的方法具有這樣的優(yōu)點，可在合成結(jié)束時通過常規(guī)方法原位除去保護基，所述常規(guī)方法例如用氟離子(如四正丁基氟化銨)除去硅基保護基；如在coppola，g.m.orgprepproced，2007，39(2)，199-292中所描述的，其通過引用并入本文；或者用2，3-二氯-5，6-二氰基對苯醌除去硅基保護基，如在tanemura，k.jchemsoc，perkintrans11992，(22)，2997-2998中所描述的；其通過引用并入本文。

本方法具有這樣的優(yōu)點，與本領(lǐng)域在先方法相比，可以以減少的步驟數(shù)由雌酮獲得式(i)的3-p¹-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇，之后得到雌四醇，這對于經(jīng)濟且工業(yè)化合成來說更方便。

本發(fā)明還涵蓋制備雌四醇的方法，所述方法包括使用本發(fā)明的方法制備式(i)化合物，再使式(i)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生雌四醇。

本發(fā)明還涵蓋了由本發(fā)明方法直接獲得的雌四醇在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物優(yōu)選地用于選自以下的方法：激素替代療法的方法、治療陰道干燥的方法、避孕的方法、增強性欲的方法、處理皮膚的方法、促進傷口愈合的方法以及治療或預(yù)防選自自身免疫病、乳腺腫瘤和結(jié)直腸腫瘤之疾病的方法。

通過下述實施例對本發(fā)明舉例說明但是不對其進行限制。

實施例

實施例1：根據(jù)本發(fā)明的實施方案制備式(i)化合物，其中p¹為乙?；?。

步驟1：雌-1，3，5(10)，16-四烯-3，17-二醇，3，17-二乙酸酯

將100g3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(0.370摩爾)倒入500ml乙酸異丙烯酯和10g對甲苯磺酸中。使混合物回流。連續(xù)蒸餾出丙酮和乙酸異丙烯酯直至溫度達到98℃。之后使混合物冷卻至0℃，添加k2co3。

在0℃下一小時后，過濾混合物，將所得溶液濃縮并添加二異丙基醚。通過過濾收集沉淀物并干燥。其稱重為111.5g(產(chǎn)率：85％)。

¹hnmr(cdcl3)δ0.90(s，3h，c-18處ch3)，1.30-1.50(m，11h)，2.20(s，3h，ch3乙酸酯)，2.30(s，3h，ch3乙酸酯)，2.30-2.50(m，2h)，5.54(寬峰s，1h))，6.80(寬峰s，1h，h4)，6.82(dd，1h，h2)，7.27(d，1h，h1)mp＝148.3℃

步驟2：3-乙酰氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮

向115.5g(0.315摩爾)雌-1，3，5(10)-四烯-3，17-二醇，3，17，二乙酸酯的1500ml乙腈溶液中添加30.4g(0.095摩爾)三正丁基甲氧基錫和11.2g(0.05摩爾)乙酸鈀(ii)以及20ml甲基碳酸烯丙酯。使混合物回流2小時，然后冷卻至室溫，并且通過硅膠墊過濾。之后反應(yīng)物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。濃縮至初始體積的三分之一后，緩慢地添加1000ml二異丙基醚。通過過濾收集沉淀物，用二異丙基醚洗滌，用于下一步驟而無需進一步純化。

¹hnmr(cdcl3)δ1.10(s，3h，c-18處ch3)，1.30-2.60(m，9h)，2.30(s，3h，ch33-乙酸酯)，2.90-3.00(m，2h)，6.00-6.15(m，1h，h15)，6.80(寬峰s，1h，h4)，6.85(dd，1h，h2)，7.29(d，1h，h1)，7.60(d，1h，h16)，mp：177.7℃

步驟3：3-乙酰氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇

使收集的材料溶解于300ml四氫呋喃(thf)中，然后添加七水合氯化鈰(123g，0.33摩爾)的甲醇溶液(300ml)。使混合物冷卻至0℃，并且分批添加硼氫化鈉(17.8g，0.47摩爾，1.5當量)，使溫度保持低于5℃。添加結(jié)束時，將混合物攪拌一小時，然后通過添加2nhcl溶液(100ml)進行淬滅。使溶液部分地原位蒸發(fā)，并添加水(4l)。通過過濾收集沉淀物并干燥。從乙醇/二異丙基醚的混合物中結(jié)晶后，分離3-乙酰氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇，產(chǎn)率為75％。

¹hnmr(cdcl3)δ0.85(s，3h，c-18處ch3)，1.20-2.50(m，8h)，2.30(s，3h，ch33-乙酸酯)，2.80-3.05(m，2h)，4.40(寬峰s，1h，h17)，5.75(寬峰s，1h)，6.04(寬峰s，1h)，6.80(寬峰s，1h，h4)，6.84(寬峰s，1h，h2)，7.29(d，1h，h1)，mp：120.7℃

實施例2：根據(jù)本發(fā)明的實施方案制備式(i)化合物，其中p¹為叔丁基二甲基硅基。

步驟1：3，17-二叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-醇

向雌酮(50g，0.185摩爾)和2，6-二甲基吡啶(62g，0.58摩爾)的400ml二氯甲烷溶液中逐滴添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(102.6g，0.39摩爾)。在室溫下使溶液攪拌6小時。添加水(300ml)，用碳酸鈉的稀釋溶液洗滌有機層。使二氯甲烷溶液部分地蒸發(fā)，并添加乙酸乙酯。將二異丙基醚添加至該溶液。使混合物在0℃下攪拌2小時。通過過濾收集沉淀并干燥。獲得83g標題化合物(90％產(chǎn)率)。

¹hnmr(cdcl3)δ0.20(s，12h，(ch3)2-si-)，0.90(s，3h，c-18處ch3)，0.95(s，9h，(ch3)3-c-si-)，1.00(s，9h，(ch3)3-c-si-)，1.20-2.40(m，11h)，2.75-2.95(m，2h)，4.48(m，1h，h16)，6.58(寬峰s，1h，h4)，6.62(dd，1h，h2)，7.12(d，1h，h1)，mp：97.6℃

步驟2：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮

在氧氣氛中向83g(0.166摩爾)3，17-二叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-醇的400ml乙腈溶液中添加3.8g(0.017摩爾)pd(oac)2。使混合物在40℃下攪拌12小時，之后通過硅藻土墊過濾。添加碳酸鈉的稀釋溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。

濃縮后，添加二異丙基醚，使混合物在0℃下攪拌一小時。通過過濾收集產(chǎn)物(54.7g，86％產(chǎn)率)并用于下一步驟而無需進一步純化。

¹hnmr(cdcl3)δ0.20(s，6h，(ch3)2-si-)，1.00(s，9h，(ch3)3-c-si-)，1.13(s，3h，c-18處ch3)，1.20-2.70(m，11h)，2.80-3.00(m，2h)，6.10(dd，1h，h15)，6.58(寬峰s，1h，h4)，6.62(dd，1h，h2)，7.11(d，1h，h1)，7.63(dd，1h，h16)，mp：165℃

步驟3：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇

使收集的材料(54.7g，0.143摩爾)溶解于300mlthf中，添加七水合氯化鈰(53.3g，0.143摩爾)的甲醇溶液(300ml)。使混合物冷卻至0℃，分批添加硼氫化鈉(8.12g，0.213摩爾，1.5當量)并使溫度保持低于9℃。添加結(jié)束時，將混合物放置一小時，之后通過添加2nhcl溶液(100ml)進行淬滅。使溶液部分地原位蒸發(fā)，然后添加水(4l)。通過過濾收集沉淀并干燥。從乙醇/二異丙基醚的混合物中結(jié)晶后，通過過濾收集產(chǎn)物并干燥。其稱重為46.6g(85％產(chǎn)率)。

¹hnmr(cdcl3)δ0.20(s，6h，(ch3)2-si-)，0.89(s，3h，c-18處ch3)，1.00(s，9h，(ch3)3-c-si-)，1.20-2.40(m，10h)，2.75-2.95(m，2h)，4.40(寬峰s，1h，h17)，5.65-5.75(m，1h)，5.95-6.10(m，1h)，6.57(寬峰s，1h，h4)，6.60(dd，1h，h2)，7.13(d，1h，h1)mp：107.5℃

實施例3：根據(jù)本發(fā)明的實施方案制備式(i)化合物，其中p¹為叔丁基二甲基硅基。

步驟1：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮

向雌酮(100g，0.37摩爾)的400ml二氯甲烷溶液中添加咪唑(50.36g，0.74摩爾)和叔丁基二甲基氯化硅(61.3g，0.41摩爾)。使溶液在室溫下攪拌24小時。之后添加水(200ml)。使有機層部分地蒸發(fā)，并添加二異丙基醚。通過過濾收集所形成的白色固體并干燥。其稱重為135.2g，產(chǎn)率95％，mp172℃。

¹hnmr(cdcl3)δ0.20(s，6h，(ch3)2-si-)，0.90(s，3h，c-18處ch3)，1.00(s，9h，(ch3)3-c-si-)，1.20-2.60(m，13h)，2.75-2.95(m，2h)，5.65-5.75(m，1h)，6.58(寬峰s，1h，h4)，6.63(dd，1h，h2)，7.12(d，1h，h1)mp：171.6℃

步驟2：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-乙酸酯

將135g(0.351摩爾)3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮倒入600ml乙酸異丙烯酯和12g對甲苯磺酸中。使混合物回流。連續(xù)蒸餾出丙酮和乙酸異丙烯酯直至內(nèi)部溫度達到98℃。之后使混合物冷卻至0℃，并添加碳酸鉀。在0℃下一小時后，過濾混合物。將所得溶液部分地濃縮，并添加二異丙基醚。通過過濾收集沉淀物，并從乙酸乙酯和庚烷的混合物中結(jié)晶。通過過濾收集產(chǎn)物并干燥。其稱重為119.5g(產(chǎn)率80％)。

步驟3：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮

向119.5g(0.280摩爾)3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-乙酸酯的乙腈溶液(1500ml)中添加27.2g(0.085摩爾)三丁基甲氧基錫、11.2g(0.05摩爾)乙酸鈀和64ml(0.560摩爾)甲基碳酸烯丙酯。使混合物回流2小時，然后冷卻至室溫并通過硅膠墊過濾?；旌衔镉盟♂尣⒂靡宜嵋阴ポ腿?。濃縮至初始體積的三分之一后，添加二異丙基醚，并使溶液在0℃下冷卻一小時。

通過過濾收集產(chǎn)物。其稱重為91g(85％產(chǎn)率)，用于下一步驟而無需進一步純化。

¹hnmr(cdcl3)δ0.20(s，6h，(ch3)2-si-)，1.00(s，9h，(ch3)3-c-si-)，1.13(s，3h，c-18處ch3)，1.20-2.70(m，11h)，2.80-3.00(m，2h)，6.10(dd，1h，h15)，6.58(寬峰s，1h，h4)，6.62(dd，1h，h2)，7.11(d，1h，h1)，7.63(dd，1h，h16)，mp：165℃

步驟4：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇

如實施例2中步驟3所述地進行還原步驟：使收集的材料溶解于thf中，并添加七水合氯化鈰(1當量)的甲醇溶液。使混合物冷卻至0℃，分批添加硼氫化鈉(1.5當量)并使溫度保持低于9℃。添加結(jié)束時，將混合物放置一小時，之后通過添加2nhcl溶液進行淬滅。使溶液部分地原位蒸發(fā)，并添加水。通過過濾收集沉淀并干燥。從乙醇/二異丙基醚的混合物中結(jié)晶后，通過過濾收集產(chǎn)物并干燥。

¹hnmr(cdcl3)δ0.20(s，6h，(ch3)2-si-)，0.89(s，3h，c-18處ch3)，1.00(s，9h，(ch3)3-c-si-)，1.20-2.40(m，10h)，2.75-2.95(m，2h)，4.40(寬峰s，1h，h17)，5.65-5.75(m，1h)，5.95-6.10(m，1h)，6.57(寬峰s，1h，h4)，6.60(dd，1h，h2)，7.13(d，1h，h1)mp：107.5℃

實施例4：

使用表1所列的不同試劑和反應(yīng)條件重復(fù)實施例1的步驟2。獲得了3-乙酰氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮。表1中給出了產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率。

表1

thf：四氫呋喃；acn：乙腈；rt：室溫；dmso：二甲基亞砜；nd：未測定。

實施例5

使用表2所列的不同試劑和反應(yīng)條件重復(fù)實施例2的步驟2。獲得了3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮。表2給出了產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率。

表2

thf：四氫呋喃；acn：乙腈；rt：室溫；dmso：二甲基亞砜；nd：未測定。

應(yīng)理解，盡管已經(jīng)討論了一些優(yōu)選實施方案和/或材料以提供根據(jù)本發(fā)明的實施方案，但是可進行多種修改或變化而不背離本發(fā)明的范圍和精神。

本發(fā)明還涉及以下實施方案：

1.制備式(i)化合物的方法，

所述方法包括以下步驟：

a)使式(ii)化合物與酰化劑或硅烷化試劑反應(yīng)以產(chǎn)生式(iii)化合物，其中p¹和p²各自獨立地為選自r²-si-r³r⁴或r¹co-的保護基，其中r¹為選自c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；r²、r³和r⁴各自獨立地為選自c1-6烷基或苯基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；

b)在乙酸鈀或其衍生物的存在下使所述式(iii)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式(iv)化合物；以及

c)使所述式(iv)化合物與還原劑反應(yīng)以產(chǎn)生式(i)化合物。

2.根據(jù)實施方案1所述的方法，其中p¹為r¹co-。

3.根據(jù)實施方案1所述的方法，其中p¹為r²-si-r³r⁴。

4.根據(jù)實施方案3所述的方法，其中p²為r²-si-r³r⁴。

5.根據(jù)實施方案1至3中任一項所述的方法，其中p²為r¹co-。

6.根據(jù)實施方案5所述的方法，其中步驟(a)包括以下步驟：(a1)用硅烷化試劑保護式(ii)化合物的羥基以產(chǎn)生式(iia)化合物，其中p¹具有如實施方案3中所限定的相同含義；以及

(a2)在?；瘎┑拇嬖谙卤Ｗo式(iia)化合物的酮基以產(chǎn)生式(iii)化合物。

7.根據(jù)實施方案1至3、5和6中任一項所述的方法，其中所述?；瘎閏1-6烷酸c2-6烯基酯或c3-6環(huán)烷酸c2-6烯基酯。

8.根據(jù)實施方案1、3至7中任一項所述的方法，其中所述硅烷化試劑選自包含以下的組：c1-6烷基氯化硅、三氟甲磺酸c1-6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、c1-6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸c1-6烷基苯基硅酯，各基團任選地被獨立地選自氟或c1-4烷基的一個或更多個取代基所取代。

9.根據(jù)實施方案1至8中任一項所述的方法，其中步驟(b)在碳酸c1-6亞烷基酯和有機錫化合物的存在下進行。

10.根據(jù)實施方案1至9中任一項所述的方法，其中所述乙酸鈀以化學(xué)當量的量存在。

11.根據(jù)實施方案1至9中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)在以催化量或亞化學(xué)當量之量的乙酸鈀存在下進行，優(yōu)選地所述反應(yīng)在氧氣氛下進行。

12.根據(jù)實施方案1至ll中任一項所述的方法，其中步驟(c)中的所述還原劑選自金屬氫化物化合物。

13.根據(jù)實施方案12所述的方法，其中所述金屬氫化物化合物選自包含以下的組：nabh4/cecl3、lialh4、nabh4、nabh(oac)3和znbh4。

14.制備雌四醇的方法，所述方法包括通過根據(jù)實施方案1至13中任一項所述的方法制備式(i)化合物，再使式(i)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生雌四醇。

15.通過實施方案14直接獲得的雌四醇，其用于選自以下的方法：激素替代療法的方法、治療陰道干燥的方法、避孕的方法、增強性欲的方法、處理皮膚的方法、促進傷口愈合的方法以及治療或預(yù)防選自自身免疫病、乳腺腫瘤和結(jié)直腸腫瘤之疾病的方法。