包含孕酮的一體式陰道環(huán)以及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含孕酮的一體式陰道環(huán)，其制造方法，以及其應(yīng)用。所述陰道環(huán)包含孕酮、聚硅氧烷彈性體、以及藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯。
【專利說(shuō)明】包含孕酮的一體式陰道環(huán)以及其制備方法
[0001] 本發(fā)明專利申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2009/000672,國(guó)際申請(qǐng)日為2009年2月 3日，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00980112513.9的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包含孕酮的一體式陰道環(huán)，其制造方法，以及其應(yīng)用。所述陰道環(huán)包含 孕酮、聚硅氧烷彈性體、以及藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 孕酮是一種C-21類固醇激素，屬于名為孕激素的一類激素。它是主要的天然產(chǎn)生 類固醇，并是生物合成其他類固醇，尤其是糖皮質(zhì)激素、雄激素和雌激素的前體。
[0005] 孕酮刺激子宮生長(zhǎng)，同時(shí)刺激許多子宮內(nèi)膜和子宮肌膜的許多特殊變化。孕酮是 蛻膜組織發(fā)育以及腔體和腺體上皮組織分化所必需。它還在妊娠中發(fā)揮許多作用，包括乳 房腫大、抑制宮縮、維持妊娠、胚胎的免疫保護(hù)以及抑制前列腺素合成。
[0006] 孕酮曾被用于治療許多臨床疾病，如黃體期缺陷、功能失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi) 膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌、良性乳房疾病、先兆子癇和體外受精。天然周期中的黃體期以黃 體形成為特征，黃體能分泌包括孕酮在內(nèi)的類固醇激素。受精和植入后，發(fā)育中的胚泡分 泌人絨毛膜促性腺激素（"hCG"），該激素能維持黃體及其分泌物。正常黃體功能是維持 妊娠所必需的，數(shù)據(jù)表明，孕酮是維持早期妊娠所必需的。Penzias，A.S., Fertility and Sterility77:318-323(2002)。
[0007] 不幸的是，不是所有育齡婦女都能懷孕或維持妊娠；實(shí)際上，在美國(guó)，約有 12%-15%的育齡婦女在其一生當(dāng)中的某些時(shí)候接受過(guò)不孕治療。輔助繁殖技術(shù)（"ART"） 通常包括通過(guò)手術(shù)從婦女的卵巢中取出卵子，在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)用精子受精卵子，然后將受精卵 送回供者婦女或其他婦女的子宮（疾病控制中心（Centers for Disease Control),輔助 繁殖技術(shù)成功率、全國(guó)性總結(jié)和生育率臨床報(bào)告（Assisted Reproductive Technology Success Rates，National Summary and Fertility Clinic Reports)，美國(guó)衛(wèi)生和人類服 務(wù)部（U.S. Department of Health and Human Services)，2004)。有三種類型的 ART: (a) IVF (體外受精），包括取出卵子，在實(shí)驗(yàn)室受精，然后通過(guò)宮頸將所得胚胎轉(zhuǎn)移到子宮，（b) GIFT (配子輸卵管內(nèi)植入），包括通過(guò)剖腹術(shù)采用腹腔鏡將未受精的卵子和精子放入婦女 的輸卵管，以及（c)ZIFT(受精卵輸卵管內(nèi)移植），包括取出卵子，在實(shí)驗(yàn)室受精，并用腹腔 鏡將受精卵放回婦女的輸卵管。
[0008] 可根據(jù)是否使用婦女制劑的卵子（無(wú)供者）或由其他婦女貢獻(xiàn)的卵子（供者）將 ART進(jìn)一步分類。此外，使用的胚胎可以是新受精的（新鮮），或之前受精、冷凍、然后解凍 的（冷凍）。對(duì)許多經(jīng)歷ART的婦女而言，必需采取措施使要植入胚胎的子宮有活力以及在 植入后維持妊娠。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多方法來(lái)幫助該過(guò)程。
[0009] 在上世紀(jì)80年代中期就已經(jīng)將促性腺激素釋放激素（"GnRH"）激動(dòng)劑用于促進(jìn) 排卵以及用于改善IVF和其他相關(guān)繁殖技術(shù)的結(jié)果。GnRH激動(dòng)劑通過(guò)抑制垂體和防止IVF 期間內(nèi)源促黃體激素（"LH"）早熟而發(fā)揮作用，使得大量卵母細(xì)胞在收獲之前達(dá)到成熟同 時(shí)促進(jìn)濾泡生長(zhǎng)。然而，GnRH激動(dòng)劑在這些周期內(nèi)抑制黃體并產(chǎn)生醫(yī)源性黃體期缺陷。 [0010] 使用GnRH拮抗劑造成的垂體LH分泌抑制會(huì)一致持續(xù)到最后一次劑量后第10天， 且垂體功能在治療結(jié)束后2-3周不會(huì)完全恢復(fù)。沒(méi)有該LH信號(hào)，黃體有可能功能失調(diào)，且 隨后的孕酮和雌激素分泌有可能異常，包括子宮內(nèi)膜感受性異常，并有可能導(dǎo)致植入率和 妊娠率下降。Pritts 等，Human Reproductionl7:2287_2299(2002)。
[0011] 包括雌激素、孕酮和hCG在內(nèi)的各種激素已被用于黃體期期間和IVF周期外以提 供黃體期支持。1994后設(shè)分析顯示，使用hCG或孕酮導(dǎo)致妊娠率顯著高于安慰劑。Soliman 等，F(xiàn)ertility and Sterility61:1068_76(1994)。各種形式的孕酮（口服、陰道、肌內(nèi) ("IM"））都被認(rèn)為是備選試劑，其原因是hCG與高卵巢過(guò)度刺激綜合征（"0HSS"，一種與 血檢檢塞風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)的威脅生命的癥狀）風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。
[0012] 大多數(shù)治療方案提倡在整個(gè)妊娠早期使用孕酮，因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)直到妊娠第10周 黃體活性都會(huì)升高，但不需要補(bǔ)充孕酮持續(xù)超過(guò)陽(yáng)性血清妊娠試驗(yàn)。因此，補(bǔ)充孕酮的目的 是輔助黃體以免在排卵誘導(dǎo)或卵母細(xì)胞提取期間黃體受損。
[0013] 可采用口服、頂和肌內(nèi)孕酮制品。口服制品對(duì)于黃體支持的效果似乎較差。頂給 藥后血清孕酮水平最高，但由于頂給藥的子宮首次通過(guò)效應(yīng)，陰道給藥會(huì)造成較高的子宮 內(nèi)膜孕酮水平。Bulletti 等，Human Reproductionl2:1073-9(1997)。
[0014] IM孕酮（每天50-100mg)被廣泛使用，但需要每天注射而且疼痛、不舒服,且會(huì)給 患者帶來(lái)不便；因此一些患者可能甚至?xí)l(fā)生無(wú)菌膿腫或油載體過(guò)敏反應(yīng)。Toner J.P.， Human Reproductionl5 增刊· 1:166-71 (2000)。陰道孕酮凝膠（CrinoneVProchieve? 8%; 新澤西州利文斯頓哥倫比亞實(shí)驗(yàn)室（Columbia Laboratories, Livingston, N.J·))的疼痛 較少且比IM容易使用，但也需要每天給藥，可能造成污染，并且由于可能滲漏故而在每次 施用時(shí)可能無(wú)法提供完整劑量。Crinone K是一種含有分散在乳劑系統(tǒng)中的微粉化孕酮的 生物黏附陰道凝膠。其運(yùn)載體是含有水可溶脹的但不溶于水的聚卡波非聚合物的水包油乳 劑。
[0015] 美國(guó)食品藥品管理局（"FDA"）最近已經(jīng)批準(zhǔn)每天三次使用孕酮陰道插入物 (Endometrin?)作為不育婦女ART治療方案的一部分，以便通過(guò)補(bǔ)充黃體功能來(lái)幫助胚胎 植入和早期妊娠。此外，已經(jīng)報(bào)道了每天多次陰道應(yīng)用微粉化孕酮膠囊，并已用于臨床，但 黃體期補(bǔ)充或置換未被FDA批準(zhǔn)。
[0016] 公布的信息中還包括在IVF和卵母細(xì)胞移植中使用陰道孕酮環(huán)與頂孕酮的比較。 Zegers-Hochschild 等，Human Reproductionl5:2093-2097 (2000)。
[0017] 遞送孕酮的陰道內(nèi)裝置和/或包含聚硅氧烷彈性體的陰道內(nèi)裝置披露于美國(guó)專 利 3, 545, 439 ;3, 948, 262 ;4, 012, 496 ;5, 869, 081 ;6, 103, 256 ;6, 056, 976 ;和 6, 063, 395。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所述 患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：(a)治療有效量的孕酮；(b)聚硅氧烷彈性體；和（c) 藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯，其中所述聚硅氧烷彈性體的存在濃度以環(huán)的總重計(jì)為 約55%至約90%。
[0019] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所 述患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：（a)治療有效量的孕酮；(b)聚硅氧烷彈性體；和 (c)藥學(xué)上可接受的油，其中所述聚硅氧烷彈性體的存在濃度以環(huán)的總重計(jì)為約55%至約 90%。
[0020] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的一體式陰道環(huán)，所述環(huán)包含 (a)以重量計(jì)約5%至約40%的孕酮，（b)以重量計(jì)約55%至約90%的聚硅氧烷彈性體，和 (c)以重量計(jì)約0. 1%至約10%的藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮均勻 分散于彈性體中。
[0021] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的一體式陰道環(huán)，所述環(huán)包含 (a)以重量計(jì)約5%至約40%的孕酮，（b)以重量計(jì)約55%至約90%的聚硅氧烷彈性體，和 (c)以重量計(jì)約0. 1%至約10%的藥學(xué)上可接受的油，其中所述孕酮均勻分散于彈性體中。
[0022] 本發(fā)明涉及一種制造一體式陰道環(huán)的方法，所述方法包括：（a)混合孕酮、藥學(xué)上 可接受的烴或脂肪酸甘油酯和聚硅氧烷以形成均勻混合物；(b)將所述均勻混合物置于模 具內(nèi)；和（c)使所述模具在約60°C至約180°C固化，其中所述聚硅氧烷的存在濃度以環(huán)的總 重計(jì)為約55%至約90%。
[0023] 本發(fā)明涉及一種制造一體式陰道環(huán)的方法，所述方法包括：（a)混合孕酮、藥學(xué)上 可接受的油和聚硅氧烷以形成均勻混合物；(b)將所述均勻混合物置于模具內(nèi)，其中所述 聚硅氧烷的存在濃度以環(huán)的總重計(jì)為約55%至約90%。
[0024] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予患者 包含以下成分的一體式陰道環(huán)：（a)孕酮，（b)二甲基聚硅氧烷彈性體，和（c)藥學(xué)上可接受 的烴或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮與彈性體的比例為約1:1至約1:10,孕酮均勻分散于 彈性體中，孕酮與烴或脂肪酸甘油酯的比例為約1:0. 1至約1:100,且在給予患者所述一體 式陰道之后所述孕酮從該一體式陰道環(huán)釋放至最多約18天。
[0025] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所述 患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：（a)孕酮，（b)二甲基聚硅氧烷彈性體，和（c)藥學(xué)上可 接受的油，所述成分的比例為約4:15:1，其中所述孕酮均勻分散于彈性體中，且在給予患者 所述一體式陰道之后所述孕酮從該一體式陰道環(huán)釋放至最多約18天。
[0026] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所述 患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：（a)以重量計(jì)約15%至約25%的孕酮；(b)以重量計(jì) 約70%至約80%的二甲基聚硅氧烷彈性體；和（c)以重量計(jì)約1%至約10%的藥學(xué)上可接 受的烴或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮均勻分散于彈性體中，且在給予患者所述一體式陰 道之后所述孕酮從該一體式陰道環(huán)釋放至最多約18天。
[0027] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所述 患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：（a)以重量計(jì)約15%至約25%的孕酮；(b)以重量計(jì) 約70%至約80%的二甲基聚硅氧烷彈性體；和（c)以重量計(jì)約1%至約10%的藥學(xué)上可接 受的油，其中所述孕酮均勻分散于彈性體中，且在給予患者所述一體式陰道環(huán)之后所述孕 酮從該一體式陰道環(huán)釋放至最多約18天。
[0028] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所 述患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：(a)孕酮，（b)二甲基聚硅氧烷彈性體，和（c)礦物 油，所述成分的比例分別為約4:15:1，其中所述孕酮均勻分散于彈性體中，并在體內(nèi)以約 15mg/天至約25mg/天從所述陰道環(huán)釋放，且所述陰道環(huán)在給予患者約7天后更換。
[0029] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所述 患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：（a)約20%孕酮，（b)約75% MED-4840,和（c)約5% 礦物油，其中所述孕酮均勻分散于彈性體并在體內(nèi)以約15mg/天至約25mg/天從所述陰道 環(huán)釋放，且所述陰道環(huán)在給予患者約7天后更換。
[0030] 在一些實(shí)施方式中，所述孕酮均勻分散于聚硅氧烷彈性體中。
[0031] 在一些實(shí)施方式中，所述聚硅氧烷彈性體是二有機(jī)聚硅氧烷彈性體 (diorganopolysiloxane)。所述二有機(jī)聚娃氧燒彈性體可以是二甲基聚娃氧燒 彈性體。所述二甲基聚硅氧烷彈性體可以進(jìn)一步包含二甲基甲基氫聚硅氧烷 (dimethylmethylhydrogen polysiloxane)交聯(lián)劑（crosslink) 〇
[0032] 在一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯的存在濃度以環(huán)的總 重計(jì)為約〇. 1 %至約10%。
[0033] 在一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯選自礦物油、硅油或 其組合。在一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯是礦物油。
[0034] 在一些實(shí)施方式中，所述孕酮的存在濃度以環(huán)的總重計(jì)為約15%至約30%。
[0035] 在一些實(shí)施方式中，所述孕酮以穩(wěn)定速率釋放約1天至約14天。在一些實(shí)施方式 中，所述孕酮以穩(wěn)定速率釋放約1天至約10天。在一些實(shí)施方式中，所述孕酮以穩(wěn)定速率 釋放約1天至約7天。
[0036] 在一些實(shí)施方式中，在給予患者所述一體式陰道環(huán)后所述孕酮以穩(wěn)定速率從該一 體式陰道環(huán)釋放至最多約10天。在一些實(shí)施方式中，在給予患者所述一體式陰道環(huán)后所述 孕酮以穩(wěn)定速率從該一體式陰道環(huán)釋放至最多約14天。在一些實(shí)施方式中，在給予患者所 述一體式陰道環(huán)后所述孕酮以穩(wěn)定速率從該一體式陰道環(huán)釋放至最多約18天。
[0037] 在一些實(shí)施方式中，所述聚硅氧烷是乙烯基封端的。在一些實(shí)施方式中，所述聚硅 氧烷是二甲基聚硅氧烷。
[0038] 在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括在置于模具內(nèi)之前將第二聚硅氧烷混合入所 述均勻混合物中。在一些實(shí)施方式中，所述第二聚硅氧烷是交聯(lián)劑。在一些實(shí)施方式中，所 述交聯(lián)劑是二甲基甲基氫聚硅氧烷。
[0039] 在一些實(shí)施方式中，通過(guò)注射放置所述均勻混合物。
[0040] 在一些實(shí)施方式中，所述孕酮在體內(nèi)以約10mg/天至約40mg/天從所述陰道環(huán)釋 放。在一些實(shí)施方式中，所述孕酮在體內(nèi)以約l〇mg/天至約30mg/天從所述陰道環(huán)釋放。在 一些實(shí)施方式中，所述孕酮在體內(nèi)以約15mg/天至約25mg/天從所述陰道環(huán)釋放。
[0041] 在一些實(shí)施方式中，所述陰道環(huán)在給予患者約14天后更換。在一些實(shí)施方式中， 所述陰道環(huán)在給予患者約7天后更換。
[0042] 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0043] 圖1顯示本發(fā)明一體式陰道環(huán)的頂視圖。
[0044] 圖2顯示制備本發(fā)明一體式陰道環(huán)的方法的工藝流程圖。
[0045] 圖3比較了在給予本發(fā)明的孕酮陰道環(huán)或孕酮陰道凝膠后治療組的平均血清雌 二醇水平。
[0046] 圖4比較了在給予本發(fā)明的孕酮陰道環(huán)或孕酮陰道凝膠后治療組的平均血清孕 酮水平。
[0047] 圖5顯示本發(fā)明的孕酮陰道環(huán)的體外溶出度數(shù)據(jù)和溶出度曲線。
[0048] 發(fā)明詳述
[0049] 本發(fā)明涉及包含孕酮的一體式陰道環(huán)，其制造方法，以及其應(yīng)用。所述陰道環(huán)包含 孕酮、聚硅氧烷彈性體、以及藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯。
[0050] 在本說(shuō)明書(shū)中，除非另有說(shuō)明，所有的百分?jǐn)?shù)、比值等以重量計(jì)。文中，"以重量計(jì)" 與術(shù)語(yǔ)"以質(zhì)量計(jì)"同義，表示文中的比例或百分比是按照重量而不是體積、厚度或其他量 度定義的。
[0051] 文中，術(shù)語(yǔ)"約"當(dāng)與百分比或其他數(shù)值合用時(shí)表示土該百分比或其他數(shù)值的 10%。例如，術(shù)語(yǔ)"約80 %"將包括80 % ±8%。
[0052] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所述 患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：(a)治療有效量的孕酮；(b)聚硅氧烷彈性體；和（c) 藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯。
[0053] 術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指治療對(duì)象的癥狀、失調(diào)或疾病的藥物組合物（即，孕酮）的 量。需要產(chǎn)生治療效果的孕酮的準(zhǔn)確治療劑量隨對(duì)象（例如，由于年齡、體重、性別、對(duì)象的 癥狀、要治療的失調(diào)或疾病的性狀和嚴(yán)重性，等等）而不同。因此，治療有效量通常不能預(yù) 先確定，但可由護(hù)理人員例如醫(yī)師通過(guò)劑量調(diào)整而確定。合適的劑量通常通過(guò)常規(guī)動(dòng)物模 型試驗(yàn)而確定。
[0054] 術(shù)語(yǔ)"治療"和"處理"表示治療性處理和預(yù)防性處理，其目的是預(yù)防或減緩（減 輕）不希望的生理癥狀、失調(diào)或疾病，或者獲得有益或所需的臨床結(jié)果。出于本發(fā)明的目 的，有益或所需的臨床結(jié)果包括但不限于：癥狀緩解；癥狀、失調(diào)或疾病的程度減輕；癥狀、 失調(diào)或疾病的狀態(tài)穩(wěn)定（即，不發(fā)生惡化）；癥狀、失調(diào)或疾病的進(jìn)展發(fā)作延遲或減緩；癥 狀、失調(diào)或疾病的狀態(tài)緩解，無(wú)論是可檢測(cè)的或是不可檢測(cè)的；或者癥狀、失調(diào)或疾病增強(qiáng) 或改善。治療包括引起臨床上顯著的反應(yīng)，沒(méi)有過(guò)度的副作用水平。
[0055] 術(shù)語(yǔ)"黃體期缺陷"指正常的女性月經(jīng)周期中斷。當(dāng)女性身體不產(chǎn)生足量孕酮激 素時(shí)即發(fā)生這種缺陷。這導(dǎo)致黃體期期間子宮內(nèi)壁（子宮內(nèi)膜）發(fā)育延遲。黃體期定義為 排卵和下一次月經(jīng)周期開(kāi)始之間的時(shí)間。黃體期缺陷可導(dǎo)致無(wú)法維持懷孕，從而子宮內(nèi)壁 開(kāi)始脫落，被經(jīng)血帶出并造成流產(chǎn)。
[0056] 本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所述 患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：（a)治療有效量的孕酮，（b)聚硅氧烷彈性體，和（c)藥 學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯，其中所述聚硅氧烷彈性體的存在濃度以環(huán)的總重計(jì)為約 55%至約 90%。
[0057] 本發(fā)明還涉及一種治療有需要患者的黃體期缺陷的方法，所述方法包括給予所述 患者包含以下成分的一體式陰道環(huán)：（a)治療有效量的孕酮，（b)聚硅氧烷彈性體，和（c)藥 學(xué)上可接受的油，其中所述聚硅氧烷彈性體的存在濃度以環(huán)的總重計(jì)為約55%至約90%。
[0058] 本發(fā)明一體式陰道環(huán)可用作孕酮缺乏不育婦女的輔助繁殖技術(shù)（ART)治療的一 部分。本發(fā)明一體式陰道環(huán)可用于黃體期補(bǔ)充或更換，例如，體外受精的部分黃體支持或卵 母細(xì)胞移植的完全黃體支持。本發(fā)明一體式陰道環(huán)也可用于治療繼發(fā)閉經(jīng)。
[0059] 術(shù)語(yǔ)"一體式陰道環(huán)"指一種基質(zhì)環(huán)，其中所述基質(zhì)環(huán)不包含封閉儲(chǔ)室的膜或壁。
[0060] 陰道環(huán)用來(lái)將活性劑給予或施加于對(duì)象的陰道和/或泌尿生殖道，包括，例如，女 性的陰道、宮頸或子宮。在一些實(shí)施方式中，所述陰道環(huán)為環(huán)形。文中，"環(huán)形"表示環(huán)的形 狀、與環(huán)有關(guān)的形狀、或者形成環(huán)。適用于本發(fā)明的環(huán)形包括環(huán)、卵形、橢圓形、圓環(huán)形，等 等。
[0061] 本發(fā)明的陰道環(huán)可以是柔性的。文中，"柔性"表示固體或半固體彎曲或抵抗應(yīng)力 和張力而不至于損壞或斷裂的能力。例如，本發(fā)明的陰道環(huán)可以變形或彎曲，例如，用指壓 (例如，用手指在所述裝置的相對(duì)外側(cè)施加壓力），并在除去壓力時(shí)恢復(fù)其原始形狀。本發(fā) 明陰道環(huán)的柔性特性對(duì)于增強(qiáng)使用者的舒適性以及便于施用于陰道和/或從陰道中取出 裝置是有用的。
[0062] 本發(fā)明的陰道環(huán)可采取任何適合置入陰道的尺寸。在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)的 外徑為約35mm至約65mm，約40mm至約60mm，或約45mm至約55mm。在一些實(shí)施方式中，所 述環(huán)的外徑為約55mm。文中，"外徑"表示經(jīng)過(guò)所述環(huán)的中心且末端位于所述環(huán)外周上的任 何直線線段，參見(jiàn)，例如，圖1。
[0063] 在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)的內(nèi)徑為約25mm至約45mm，或約30mm至約40mm。在 一些實(shí)施方式中，所述環(huán)的內(nèi)徑為約38mm。文中，"內(nèi)徑"表示經(jīng)過(guò)所述環(huán)的中心且末端位 于所述環(huán)內(nèi)周上的任何直線線段，參見(jiàn)，例如，圖1。
[0064] 在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)的橫斷面直徑為約5mm至約15_，或約7mm至約10_。 在一些實(shí)施方式中，所述橫斷面直徑為約8. 5mm。文中，"橫斷面直徑"表示終點(diǎn)位于所述環(huán) 的內(nèi)周和外周上的任何直線線段，參見(jiàn)，例如，圖1。

【權(quán)利要求】
1. 一種對(duì)對(duì)象給予孕酮的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的環(huán)在給予對(duì)象后每天穩(wěn) 定釋放l〇mg至20mg孕酮，最多達(dá)18天。
2. 如權(quán)利要求1所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的陰道環(huán)包含聚硅氧烷彈性 體和藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯。
3. 如權(quán)利要求2所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的聚硅氧烷彈性體的存在濃 度以環(huán)總重量計(jì)為55%到90%。
4. 如權(quán)利要求2所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的聚硅氧烷彈性體是二甲基 聚硅氧烷。
5. 如權(quán)利要求2所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的烴或脂肪 酸甘油酯的存在濃度以環(huán)總重量計(jì)為〇. 1%到10%。
6. 如權(quán)利要求1所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述孕酮的存在濃度以環(huán)的總重 計(jì)為15%至30%。
7. 如權(quán)利要求1所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的聚硅氧烷彈性體是二甲基 聚硅氧烷，所述孕酮與彈性體的比例為1:1至1:10,孕酮均勻分散于彈性體中，孕酮與烴或 脂肪酸甘油酯的比例為1:0. 1至1:100。
8. 如權(quán)利要求1所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述陰道環(huán)包含： (a) 以重量計(jì)15 %至25%的孕酮； (b) 以重量計(jì)70 %至80 %的二甲基聚硅氧烷彈性體；和 (c) 以重量計(jì)1%至10%的藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮均勻分 散于彈性體中。
9. 如權(quán)利要求1所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的孕酮在給予對(duì)象后穩(wěn)定釋 放最多達(dá)14天。
10. 如權(quán)利要求1所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述一體化陰道環(huán)每天釋放1 lmg 到15mg孕酮。
11. 如權(quán)利要求1所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的烴或脂肪 酸甘油酯是藥學(xué)上可接受的油。
12. 如權(quán)利要求11所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的聚硅氧烷彈性體是二甲 基聚硅氧烷。
13. 如權(quán)利要求11所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的油的存 在濃度以環(huán)總重量計(jì)為〇. 1 %到10%。
14. 如權(quán)利要求11所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的油選自礦 物油、硅油或其組合
15. 如權(quán)利要求11所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述孕酮的存在濃度以環(huán)的總 重計(jì)為15%至30%。
16. 如權(quán)利要求11所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的孕酮在給予對(duì)象后穩(wěn)定 釋放最多達(dá)14天。
17. 如權(quán)利要求11所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的一體式陰道環(huán)每天釋放 llmg 至丨 J 15mg〇
18. 如權(quán)利要求11所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的一體式陰道環(huán)包含：孕 酮，二甲基聚硅氧烷彈性體，和藥學(xué)上可接受的油，所述成分的比例為4:15: 1，其中所述孕 酮均勻分散于彈性體中。
19. 如權(quán)利要求11所述的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述陰道環(huán)包含： (a) 以重量計(jì)15 %至25 %的孕酮； (b) 以重量計(jì)70 %至80%的二甲基聚硅氧烷彈性體；和 (c) 以重量計(jì)1%至10%的藥學(xué)上可接受的烴或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮均勻分 散于彈性體中。
20. -種用于治療有需要患者的黃體期缺陷的一體式陰道環(huán)，其特征在于，所述的環(huán)在 給予對(duì)象后每天穩(wěn)定釋放l〇mg至20mg孕酮，最多達(dá)18天。
21. -種用于在有需要患者中幫助胚胎植入和早期妊娠的一體式陰道環(huán)，其特征在于， 所述的環(huán)在給予對(duì)象后每天穩(wěn)定釋放l〇mg至20mg孕酮，最多達(dá)18天。
【文檔編號(hào)】A61F6/08GK104146948SQ201410380175
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2009年2月3日 優(yōu)先權(quán)日:2008年2月4日
【發(fā)明者】S·U·阿邁德, J·曹, A·馬哈薩布德, D·D·哈里森 申請(qǐng)人:特衛(wèi)華婦女健康有限公司