專利名稱：一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體地說是一種環(huán)丙 孕酮醋酸酯(17a-乙酰氧基-6氯-la ， 2a-亞甲基-4， 6-孕甾二烯 -3， 20-二酮)的改進(jìn)合成方法。
背景技術(shù)：
環(huán)丙孕酮醋酸酯(17a-乙酰氧基-6氯-la ， 2a-亞甲基-4， 6-孕甾二烯-3， 20-二酮，CAS: 427-51-0)的結(jié)構(gòu)式為
環(huán)丙孕酮醋酸酯為孕激素活性的甾酮化合物，在DE1158966中 首先發(fā)現(xiàn)具有抗雄性激素的作用，因而該化合物廣泛地應(yīng)用在口服避 孕藥、治療痤瘡、粉刺的藥物中，具有很好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
該化合物有多種合成方法，如DE4006165的合成方法為此路線中先進(jìn)行l(wèi)， 2位環(huán)丙化反應(yīng)，但在此條件下6， 7位也 可發(fā)生同樣的反應(yīng)而生成雜質(zhì)。并且在其后的氯化時(shí)，1， 2位環(huán)丙
被開環(huán)。
在EP1359154中的合成方法為-
<formula>formula see original document page 6</formula>此路線通過先引入6位氯再進(jìn)行1， 2位環(huán)丙化的方法，解決了
氯化時(shí)1， 2位環(huán)丙被開環(huán)的缺陷。但環(huán)丙化時(shí)6， 7位仍能進(jìn)行反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的就是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種環(huán)丙孕酮醋酸 酯的改進(jìn)合成方法，本發(fā)明方法具有合成路線較短、總收率較高、經(jīng) 濟(jì)簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的其工藝路線如下，
本發(fā)明具體包括如下的步驟
(a) :以起始物17a-羥基-4-孕甾烯-3， 20-二酮為原料(11)，通 過一步脫氫的方法制備化合物17a-羥基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二
酮an);
(b) :將化合物17a-羥基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮(III)通過 -一步反應(yīng)制備化合物17 a -羥基-1 a ， 2 a -亞甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(IV);
(c) :將化合物17a-羥基-la， 2a-亞甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(IV)進(jìn)行雙酯化反應(yīng)，得到化合物3， 17a-乙酰氧基-la, 2a_ 亞甲基-3， 5-孕甾二烯-20-酮(V);
(d) :化合物3， 17a-乙酰氧基-la， 2a-亞甲基-3， 5-孕甾二烯 -20-酮(V)通過一步反應(yīng)制備化合物17a-乙酰氧基-6氯-lci， 2 a一亞甲基—4一孕甾烯一3， 20-二酮(VI);
(e) :將化合物17a-乙酰氧基-6氯-la， 2 a -亞甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(VI)在6， 7位脫氫一步制備環(huán)丙孕酮醋酸酯(1)。
本發(fā)明較好的技術(shù)方案是步驟(a)是在苯、甲苯、二氯甲烷 或氯仿作溶劑下進(jìn)行，所使用的脫氫劑為2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌、四氯苯醌、二氧化硒或/和N， 0-雙(三甲基硅垸基)-三氟 乙酰胺。用甲苯作溶劑收率高、質(zhì)量好，因此優(yōu)選甲苯作溶劑。
其中步驟(b)是在強(qiáng)堿作用下，在二甲基亞砜或二氯甲烷的溶 劑中將三甲基碘化亞砜與17a-羥基-l， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮進(jìn) 行反應(yīng)。所述的強(qiáng)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀或氫鈉。
其中步驟(c)的雙酯化反應(yīng)是在醋酐及對(duì)甲基苯磺酸的作用下 進(jìn)行反應(yīng)。
其中步驟(d)是在次氯酸鹽，水，醋酸和鹽酸的作用下進(jìn)行反 應(yīng)。使用的氯化劑優(yōu)選為次氯酸鈣、水和醋酸的混合物。
其中步驟(e)是在2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌或四氯苯
醌作用下，采用乙酸乙脂、二氯甲烷或甲苯作為溶劑， 一步脫氫得到 環(huán)丙孕酮醋酸酯。
本發(fā)明的制備方法進(jìn)一步說明如下使用17a-羥基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(n)與2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌在N， O-雙(三 甲基硅烷基)-三氟乙酰胺的作用下脫氫得到17a-羥基-1， 4-孕甾 二烯-3， 20-二酮(III)，其中II與2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯 醌的摩爾比為l: 1 1.5，優(yōu)先l: 1 1.05， II與N， 0-雙(三甲基
硅烷基)-三氟乙酰胺的摩爾比為1: 1 1.5，優(yōu)先l: 1 1. 1。先加
入N， 0-雙(三甲基硅垸基)-三氟乙酰胺和17a-羥基-4-孕甾烯-3， 20-二酮，再抽入N， 0-雙(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺。于30-60 °C，優(yōu)選45-5CTC，反應(yīng)3小時(shí)，返料至全溶。升溫至回流，回流反 應(yīng)2-8小時(shí)，優(yōu)選3. 5-4.5小時(shí)，反應(yīng)完全。溶劑選用苯或甲苯，但 不限于此類非極性溶劑，優(yōu)選甲苯。
17a-羥基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮(III)與三甲基碘化亞
砜在強(qiáng)堿如氫氧化鉀、氫鈉或叔丁醇鉀，優(yōu)選氫鈉的作用下，在 0-5CTC，優(yōu)選20-25。C下反應(yīng)約15-18小時(shí)。III與三甲基碘化亞砜 的摩爾比為l: 1 2. 5，優(yōu)選l: 1 1.25。
17a-羥基-la， 2a-亞甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(IV)與醋 酐、醋酸和對(duì)甲基苯磺酸的作用下發(fā)生雙酯化。其中IV與對(duì)甲基苯 磺酸的摩爾比為1: 0.05-0. 5，優(yōu)選1: 0. 1-0. 25。反應(yīng)溫度為60-120 。C，優(yōu)選85-IO(TC。
17a-乙酰氧基-la， 2a-亞甲基-3， 5_孕甾二烯-20-酮(V) 與次氯酸鹽、水、鹽酸在-5 40°C，優(yōu)選0 5。C反應(yīng)。V與次氯酸鹽
的摩爾比為l: 1 1: 2.5，優(yōu)選l: 1.25。
17 a-乙酰氧基-6氯-la ， 2 a -亞甲基-4-孕甾烯_3， 20-二酮(VI)與脫氫劑2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌或四氯鄰苯醌，優(yōu)
選四氯鄰苯醌反應(yīng)，VI與四氯鄰苯醌地摩爾比為1: 1 2，優(yōu)選l:
1.5。反應(yīng)溫度為-5 45。C，優(yōu)選-5 5°C。
本發(fā)明以起始物17a-羥基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(II)經(jīng)過5 步反應(yīng)制備環(huán)丙孕酮醋酸酯，與文獻(xiàn)比較，其反應(yīng)步驟減少，收率提 高。其優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在
1，提前將III進(jìn)行環(huán)丙反應(yīng)，由于沒有6， 7位雙鍵，所以生
成的副產(chǎn)物較少；
2，在生成化合物VI時(shí)，1， 2位的亞甲基不會(huì)打開，減少了反 應(yīng)步驟，提高了整個(gè)路線的總收率；其總收率達(dá)到40%，質(zhì)量經(jīng)過 初步的精制可以到USP30的標(biāo)準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式
以下用實(shí)例對(duì)本發(fā)明作舉例說明，這些實(shí)例旨在闡述本發(fā)明的 最佳實(shí)施方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的案例，結(jié)合本領(lǐng)域的 知識(shí)進(jìn)行的各種改變亦在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。 實(shí)施例一
1，制備化合物17a-羥基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮(III) 依次向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入13g2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌， 20.0gl7a-羥基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(II) ， 60ml N， 0-雙(三甲 基硅烷基)-三氟乙酰胺和400ml甲苯。在45-55。C保溫反應(yīng)3小時(shí)。 升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)。降溫至45。C以下，加入已備好的100mllO% 的亞硫酸鈉溶液，攪拌0.5-l小時(shí)，過濾，用甲苯洗滌，濾液轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分層，分出有機(jī)層；有機(jī)層分別用50mll0。/。的亞硫酸氫 鈉、100mll(m的碳酸鈉溶液、100inl20X的鹽水洗滌兩次，負(fù)壓濃縮 至適量，攪拌析晶，抽濾，乙酸乙酯淋洗，在60-7(TC干燥至恒重得 17. 4g化合物in,收率87%。
2、 制備化合物17ci-羥基-lci， 2a-亞甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(IV);
在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)用180ml 二甲亞砜溶解16. Og化合物III，升溫至 50-60°C，溶解完全后，冷至30-4(TC備用。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用180ml 二甲亞砜溶解三甲基碘化亞砜，升溫至40-50°C，溶解完全后，降溫 至15-2(TC。緩慢加入4. 0g60X的氫化鈉，于20-25。C反應(yīng)1小時(shí)。 控溫15-20°C，加入上述III的溶液。18-25。C反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng) 液沖入到2000ml的冰水中水析，攪拌10分鐘，靜置1小時(shí)。過濾， 水洗至中性，60-7(TC干燥至恒重，得15. 4g化合物IV，收率96. 3°/0。
3、 制備化合物3， 17a-乙酰氧基-la， 2a-亞甲基-3， 5-孕甾 二烯-20-酮(V);
將15. Og化合物IV， 30ml醋酐，100ml醋酸，0. 75g對(duì)甲基苯 磺酸依次加入到反應(yīng)瓶中，于80 — 85。C反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合液 沖入到500ml的冰水中，攪拌10分鐘，靜置1小時(shí)，過濾，水洗至 中性，60-70。C干燥至恒重，得到15g化合物V，收率100%。
4、 制備化合物17 a -乙酰氧基-6氯-1 a ， 2 a -亞甲基-4-孕甾烯 -3， 20-二酮(VI);
用300ml丙酮溶解14.0g化合物V，冷卻至5。C，依次加入次氯酸鈣3. 5g， 50ml水，7ml濃鹽酸，反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液沖入到500ml 的冰水中，攪拌10分鐘，靜置1小時(shí)，過濾，水洗至中性，60-70 。C干燥至恒重，得到10g化合物VI，收率71.4%。 5、制備環(huán)丙孕酮醋酸酯(I);
依次向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入9.0g化合物VI， 150ml乙酸乙酯，12g四 氯鄰苯醌，升溫至回流。用pH試紙檢測(cè)，當(dāng)pH《4，反應(yīng)計(jì)時(shí)，回 流反應(yīng)3小時(shí)。負(fù)壓濃縮至適量，降溫至20-3(TC。過濾，濾餅用乙 酸乙酯洗滌，再用2%的氫氧化鈉80ml在80-90。C洗滌兩次，每次2 小時(shí)，趁熱過濾，后一次用水將濾餅洗至中性，，60-7(TC干燥至恒 重，得到環(huán)丙孕酮醋酸酯粗品，粗品用甲醇和乙酸乙脂精制得到6. Og 環(huán)丙孕酮醋酸酯。收率66.7%。 實(shí)施例二
1，制備化合物17a-羥基-l， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮(III) 依次向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入13g四氯苯醌，20. 0g17 a -羥基-4-孕甾烯 -3， 20-二酮(II) ， 60mlN， 0-雙(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺和 400ml 二氯甲烷。在45-55。C保溫反應(yīng)3小時(shí)。升溫至回流反應(yīng)4小 時(shí)。降溫至45r以下，加入己備好的100mll(m的亞硫酸鈉溶液，攪 拌0.5-l小時(shí)，過濾，用二氯甲垸洗滌，濾液轉(zhuǎn)入分液漏斗，靜置分 層，分出有機(jī)層；有機(jī)層分別用50mll0。/。的亞硫酸氫鈉、100mll0呢的 碳酸鈉溶液、100ral20X的鹽水洗滌兩次，負(fù)壓濃縮至適量，攪拌析 晶，抽濾，乙酸乙酯淋洗，在60-7(TC干燥至恒重得17. 4g化合物III， 收率87%。
2、制備化合物17 a-羥基-la， 2 a-亞甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(IV);在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)用180ml 二甲亞砜溶解16. Og化合物III，升溫至 50-60°C，溶解完全后，冷至30-4(TC備用。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用180ml 二甲亞砜溶解三甲基碘化亞砜，升溫至40-50°C,溶解完全后，降溫 至15-20。C。緩慢加入4. 0g60X的氫化鈉，于20-25。C反應(yīng)1小時(shí)。 控溫15-2(TC，加入上述III的溶液。18-25。C反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng) 液沖入到2000ml的冰水中水析，攪拌10分鐘，靜置1小時(shí)。過濾， 水洗至中性，60-7(TC干燥至恒重，得15. 4g化合物IV，收率96. 3%。
3、 制備化合物3， 17a-乙酰氧基-la， 2a-亞甲基-3， 5-孕甾 二烯-20-酮(V);
將15. 0g化合物IV， 30ml醋酐，100ml醋酸，0. 75g對(duì)甲基苯 磺酸依次加入到反應(yīng)瓶中，于80—85"C反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合液 沖入到500ml的冰水中，攪拌10分鐘，靜置1小時(shí)，過濾，水洗至 中性，60-7(TC干燥至恒重，得到15g化合物V，收率100%。
4、 制備化合物17a-乙酰氧基-6氯-la, 2a-亞甲基-4-孕甾烯 -3， 20-二酮(VI);
用300ml丙酮溶解14.0g化合物V，冷卻至5匸，依次加入次氯 酸鈣3. 5g， 50ml水，7ml濃鹽酸，反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液沖入到500ml 的冰水中，攪拌10分鐘，靜置1小時(shí)，過濾，水洗至中性，60-70 。C干燥至恒重，得到10g化合物VI，收率71.4%。
5、 制備環(huán)丙孕酮醋酸酯(I);
依次向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入9.0g化合物VI， 150ml乙酸乙酯,12g2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌，升溫至回流。用pH試紙檢測(cè)，當(dāng)pH 《4，反應(yīng)計(jì)時(shí)，回流反應(yīng)3小時(shí)。負(fù)壓濃縮至適量，降溫至20-30°C。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，再用2%的氫氧化鈉80ml在80-90 。C洗滌兩次，每次2小時(shí)，趁熱過濾，后一次用水將濾餅洗至中性，， 60-7(TC干燥至恒重，得到環(huán)丙孕酮醋酸酯粗品，粗品用甲醇和乙酸 乙脂精制得到6.0g環(huán)丙孕酮醋酸酯。收率66.7%。
權(quán)利要求
1、一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，它包括如下的步驟
2、根據(jù)權(quán)利要求1的一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，它 包括如下的步驟(a) :以起始物17a-羥基-4-孕甾烯-3， 20-二酮為原料(11)，通 過一步脫氫的方法制備化合物17 a-羥基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮an);(b) :將化合物17a-羥基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮(III)通過 一步反應(yīng)制備化合物17 a -羥基-1 a ， 2 a _亞甲基-4_孕甾烯-3， 20_ 二酮(IV);(c) :將化合物17a-羥基-la ， 2a-亞甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮 (IV)進(jìn)行雙酯化反應(yīng)，得到化合物3， 17a-乙酰氧基-la， 2a-亞甲基-3， 5-孕甾二烯-20-酮(V);(d) :化合物3， 17a-乙酰氧基-la， 2a-亞甲基-3， 5-孕甾二烯-20-酮(V)通過一步反應(yīng)制備化合物17a-乙酰氧基-6氯-la， 2 a-亞甲基-4-孕甾烯-3， 20-二酮(VI);(e):將化合物17a-乙酰氧基-6氯-la ， 2 a-亞甲基_4-孕甾烯-3， 20-二酮(VI)在6， 7位脫氫一步制備環(huán)丙孕酮醋酸酯(1)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2的一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，其 中步驟(a)是在苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿作溶劑下進(jìn)行，所使用 的脫氫劑為2， 3-二氯-5， 6_二氰-1， 4-苯醌、四氯苯醌、二氧化硒 或/和N， 0-雙(三甲基硅垸基)-三氟乙酰胺。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2的一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，其 中步驟(b)是在強(qiáng)堿作用下，在二甲基亞砜或二氯甲垸的溶劑中將 三甲基碘化亞砜與17a-羥基-1， 4-孕甾二烯-3， 20-二酮進(jìn)行反應(yīng)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2的一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，其 中步驟(c)的雙酯化反應(yīng)是在醋酐及對(duì)甲基苯磺酸的作用下進(jìn)行反 應(yīng)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2的一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，其 中步驟(d)是在次氯酸鹽，水，醋酸和鹽酸的作用下進(jìn)行反應(yīng)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2的一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，其 中步驟(e)是在2， 3-二氯-5， 6-二氰-l， 4-苯醌或四氯苯醌作用 下一步脫氫得到環(huán)丙孕酮醋酸酯。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2的一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，其 中步驟(b)中采用的強(qiáng)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀或氫鈉。
9、 根據(jù)權(quán)利要求2的一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，其中步驟(d)中使用的氯化劑為次氯酸鈣、水和醋酸的混合物。
10，根據(jù)權(quán)利要求2的一種環(huán)丙孕酮醋酸酯的改進(jìn)合成方法，其中步驟(e)中采用2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌或四氯苯醌 作為脫氫劑，采用乙酸乙脂、二氯甲烷或甲苯作為溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)丙孕酮醋酸酯的合成方法改進(jìn)，它包括如右的步驟，本發(fā)明減少了反應(yīng)步驟，提高了整個(gè)路線的總收率，質(zhì)量經(jīng)過初步的精制可以到USP30的標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)C07J53/00GK101298465SQ20081004819
公開日2008年11月5日 申請(qǐng)日期2008年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者炅 吳, 林曉輝, 超 殷, 秦貴友, 猛 童 申請(qǐng)人:湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司