本發(fā)明涉及一種2-磺?；?1，4-二酚衍生物的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

芳基化合物是重要的化工原料和醫(yī)藥中間體。苯砜類(lèi)化合物是天然產(chǎn)物和藥物化合物的基本組成單元，其衍生物具有潛在的對(duì)酶和病毒的抑制作用。2-磺?；?1,4-二酚是含磺?；?lèi)的重要衍生物，具有抗癌、抗真菌、抗腫瘤等生物活性，尤其對(duì)FabH酶具有潛在的抑制作用。由于其獨(dú)特的物理性質(zhì)和生物活性，在有機(jī)合成、功能材料和藥理學(xué)中是有價(jià)值的分子構(gòu)建模塊，在許多藥物分子中都含有這個(gè)重要的結(jié)構(gòu)。因此，其合成方法長(zhǎng)期以來(lái)不斷受到人們的重視。

目前，通過(guò)醌類(lèi)直接磺酰化合成2-磺?；?1,4-二酚衍生物主要通過(guò)二種方法：(1)利用過(guò)渡金屬催化直接官能團(tuán)化形成C-S鍵，如以取代萘醌與取代苯磺酰氯為原料，在金屬Pd、Ir和Ag催化下，合成2-苯磺?；刘苌?；然后用NaBH₄還原得到系列的2-磺?；?1,4-二酚衍生物(a路線(xiàn))(Ge BY,Wang DW,Dong WF,Ma PM,Li YL,Ding YQ,Tetrahedron Lett.,2014,55,5443-5446；Wang L,Xie,YB,Yang QL,Liu MG,Zheng KB,Hu YL,Huang NY,J Iran Chem Soc.,2016,13,1797-1803.)；這種合成方法需要二步反應(yīng)完成，反應(yīng)需要有毒且昂貴的金屬催化劑，同時(shí)要求堿性環(huán)境。(2)通過(guò)非金屬催化直接官能團(tuán)化實(shí)現(xiàn)對(duì)醌類(lèi)化合物的磺?；缫噪x子液體([bmim]BF₄)為溶劑和催化劑，取代醌類(lèi)與苯亞磺酸反應(yīng)合成2-磺酰基-1,4-二酚衍生物(b路線(xiàn))(Yadav JS,Reddy BVS,Swamy T,Ramireddy N,Synthesis,2004,2004,1849-1853)；該反應(yīng)需要的原料苯亞磺酸價(jià)格較貴，且在空氣中容易被氧化，所用的溶劑離子液體后處理比較麻煩。又如，以三氟乙酸為催化劑，在二氯甲烷與水的混合溶劑中，取代醌類(lèi)與苯亞磺酸鈉反應(yīng)合成2-磺?；?1,4-二酚衍生物(c路線(xiàn))(Alhamadsheh MM,Waters NC,Sachdeva S,Lee P,Reynold KA,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,6402-6405；Bruce JM,Lloyd-Williams P,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1992,21,2877-2884)。該方法需要在強(qiáng)酸三氟乙酸條件下進(jìn)行，底物的適用范圍有限，且對(duì)反應(yīng)裝置要求高。

由上可以看出，傳統(tǒng)的合成方法一般需要加入強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或金屬催化劑來(lái)催化反應(yīng)，底物或催化劑價(jià)格較為昂貴，反應(yīng)條件比較苛刻，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，底物適用范圍有限等。這對(duì)于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)而言，往往需要設(shè)備具有較高的防腐蝕能力，而且從環(huán)保的角度考慮，并不是十分理想。因此，尋找一條反應(yīng)條件溫和、收率高，成本低且符合綠色化學(xué)要求有效合成2-磺?；?1，4-二酚的途徑就成為了研究者一直以來(lái)追求的目標(biāo)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于上述研究背景，本發(fā)明的目的在于提供一種原料廉價(jià)、條件溫和、綠色環(huán)保且收率高，通過(guò)一步反應(yīng)得到2-磺?；?1，4-二酚衍生物的合成新方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

所述一類(lèi)2-磺酰基-1，4-二酚衍生物，其結(jié)構(gòu)用下述式(I)表示：

式中，R¹代表如下基團(tuán)：氫基、甲基、乙基、甲氧基或鹵基；R²代表如下基團(tuán)：氫基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、羥基、乙酰氧基或鹵基；R³代表如下基團(tuán)：甲基、乙基、環(huán)丙基、苯基、對(duì)甲苯基、對(duì)乙苯基、對(duì)叔丁基苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)氰基苯基、對(duì)鹵苯基或萘基。

優(yōu)選：R¹代表如下基團(tuán)：氫基、甲基、乙基、甲氧基等；R²代表如下基團(tuán)：氫基、甲基、甲氧基、鹵基等；R³代表如下基團(tuán)：苯基、對(duì)甲苯基、對(duì)叔丁基苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)氰基苯基、對(duì)鹵苯基。

上述2-磺?；?1，4-二酚衍生物的制備方法，包括下述步驟：

將苯醌、取代苯醌或萘醌、取代萘醌與取代的亞磺酸鈉溶于溶劑中，碘化銨(NH₄I)為輔助劑，加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱色譜分離，或進(jìn)行重結(jié)晶分離得到2-磺?；?1，4-二酚衍生物(I)。

所述的苯醌、取代苯醌或萘醌、取代萘醌與取代的亞磺酸鈉和碘化銨的摩爾比選1:1～2:2～4，優(yōu)選1:2:4。

所述的反應(yīng)溶劑為二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇中的一種或多種，優(yōu)選甲醇為反應(yīng)溶劑。

所述的反應(yīng)溫度為20-40℃，優(yōu)選40℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-2.0小時(shí)。

本發(fā)明的合成路線(xiàn)如下：

式中R¹、R²和R³表述同上。

所述的分離、提純過(guò)程：(1)將反應(yīng)液減壓下除去溶劑，向殘液中加入適量水，用乙酸乙酯萃取三次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌一次。萃取液經(jīng)過(guò)干燥、濃縮后通過(guò)柱色譜分離提純，產(chǎn)率為90-96％；或(2)將上述經(jīng)飽和的食鹽水洗滌后的萃取液倒入冰水中攪拌，析出固體，然后靜置抽濾，將濾餅晾干后再用有機(jī)溶劑重結(jié)晶，產(chǎn)率為80-85％。

本發(fā)明所用試劑均市售可得。

本發(fā)明原理是醌與苯亞磺酸鈉發(fā)生的親核加成反應(yīng)：苯亞磺酸鈉A通過(guò)異構(gòu)化形成苯磺?；?fù)離子B；苯磺?；?fù)離子B通過(guò)親核加成反應(yīng)進(jìn)攻苯醌的2位碳原子，生成中間體碳負(fù)離子C；中間體C通過(guò)異構(gòu)化得到中間體氧負(fù)離子D；D通過(guò)酮與烯醇的互變異構(gòu)得到中間體E；中間體E與碘化銨的分解產(chǎn)物HI反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物F。

本發(fā)明有益效果在于：本發(fā)明2-磺?；?1，4-二酚衍生物的合成方法原料廉價(jià)易得，通過(guò)一步反應(yīng)得到目標(biāo)物，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高，達(dá)90％以上。綠色環(huán)保有利于工業(yè)化生產(chǎn)，為制備具有功能性作用的2-磺?；?1，4-二酚衍生物提供了一條新的途徑。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，但并不意味著本發(fā)明的內(nèi)容局限于實(shí)施例。

實(shí)施例1.R¹＝R²＝-H，R³＝-p-OCH₃-C₆H₄時(shí)，2-對(duì)甲氧基苯磺?；?1,4-二酚衍生物的制備

在50mL圓底燒瓶中加入對(duì)苯醌(0.5mmol,54mg)和對(duì)甲氧基苯磺酸鈉(1.0mmol,194mg)，再加入碘化銨(2.0mmol，290mg)為輔助劑和10mL甲醇為溶劑，在40℃下反應(yīng)2.0h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10mL水，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分離提純，得到黃色粘稠狀液體0.133g，產(chǎn)率95.0％。

無(wú)色固體,mp 188-189℃.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.90(bs,1H),9.39(bs,1H),7.85(d,J_H-H＝8.9Hz,2H),7.34(d,J_H-H＝3.0Hz,1H),7.08(d,J_H-H＝8.9Hz,2H),6.91(dd,J_H-H＝8.8Hz,J_H-H＝3.0Hz,1H),6.75(d,J_H-H＝8.8Hz,1H),3.79(s,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ:167.9,154.6,153.2,138.0,135.4(CH),132.0,127.7(CH),123.7(CH),119.2(CH),118.9(CH),60.8(CH₃).HR MS(ESI)m/z:281.0478[M+H]⁺(calcd for C₁₃H₁₃ClO₅S⁺281.0478).

實(shí)施例2.R¹＝R²＝-H，R³＝-p-Br-C₆H₄時(shí)，2-對(duì)溴苯磺?；?1,4-二酚衍生物的制備

在50mL圓底燒瓶中加入對(duì)苯醌(0.5mmol,54mg)和對(duì)溴苯磺酸鈉(1.0mmol,242mg)，再加入碘化銨(2.0mmol,290mg)為輔助劑和10mL乙醇為溶劑，在20℃下反應(yīng)2.0h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10mL水，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分離提純，得到黃色粘稠狀液體0.150g，產(chǎn)率92.0％。

無(wú)色固體,mp 210-211℃.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.07(bs,1H),9.46(bs,1H),7.83(d,J_H-H＝8.7Hz,2H),7.76(d,J_H-H＝8.7Hz,2H),7.38(d,J_H-H＝3.0Hz,1H),6.97(dd,J_H-H＝8.8Hz,J_H-H＝3.0Hz,1H),6.79(d,J_H-H＝8.8Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ:150.0,148.7,141.0,132.4(CH),130.3(CH),127.6,126.0,123.7(CH),119.1(CH),116.2(CH),114.2(CH).HR MS(ESI)m/z:328.9473[M+H]⁺(calcd for C₁₂H₁₀BrO₄S⁺328.9478).

實(shí)施例3.R¹＝-H，R²＝-Cl，R³＝-C₆H₅時(shí)，3-氯-2-苯磺?；?1,4-二酚衍生物的制備

在50mL圓底燒瓶中加入2-氯對(duì)苯醌(0.5mmol,71mg)和苯磺酸鈉(1.0mmol,164mg)，再加入碘化銨(1.5mmol,217mg)為輔助劑和10mL N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在30℃下反應(yīng)1.5h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10mL水，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分離提純，得到黃色粘稠狀液體0.127g，產(chǎn)率90.0％。

無(wú)色固體,mp 185-186℃.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.26(bs,2H),7.89(d,J_H-H＝7.7Hz,2H),7.67-7.63(m,1H),7.61-7.55(m,3H),6.88(s,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ:148.6,145.9,141.3,133.7(CH),129.3(CH),128.2(CH),127.1,125.7,118.8(CH),115.6(CH).HR MS(ESI)m/z:284.9985[M+H]⁺(calcd for C₁₂H₁₀ClO₄S⁺284.9983).

實(shí)施例4.R¹＝-CH₃，R²＝-H，R³＝-C₆H₅時(shí)，5-甲基-2-苯磺?；?1,4-二酚衍生物的制備

在50mL圓底燒瓶中加入2-甲基對(duì)苯醌(0.5mmol,61mg)和苯磺酸鈉(1.0mmol,164mg)，再加入碘化銨(1.25mmol,181mg)為輔助劑和10mL二甲基亞砜為溶劑，在30℃下反應(yīng)1.5h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10mL水，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分離提純，得到黃色粘稠狀液體0.120g，產(chǎn)率91.0％。

無(wú)色固體,mp 154-155℃.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.84(bs,1H),9.36(bs,1H),7.88(d,J_H-H＝7.3Hz,2H),7.63-7.60(m,1H),7.57-7.53(m,2H),7.37(s,1H),6.64(s,1H),2.08(s,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ:148.4,148.1,142.2,133.7,133.3(CH),129.2(CH),128.0(CH),123.6,119.8(CH),113.5(CH),16.7(CH₃).HR MS(ESI)m/z:265.0533[M+H]⁺(calcd for C₁₃H₁₃O₄S⁺265.0529).

實(shí)施例5.R¹＝R²＝-H，R³＝-C₂H₅時(shí)，2-乙磺?；?1,4-二酚衍生物的制備

在50mL圓底燒瓶中加入對(duì)苯醌(0.5mmol,54mg)和乙基磺酸鈉(1.0mmol,116mg)，再加入碘化銨(2.0mmol,290mg)為輔助劑和10mL四氫呋喃為溶劑，在40℃下反應(yīng)2.0h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10mL水，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/8)分離提純，得到黃色粘稠狀液體0.093g，產(chǎn)率92.0％。

無(wú)色固體,mp 94-95℃.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.45(bs,1H),7.82(bs,1H),7.53(s,1H),6.95(d,J_H-H＝7.8Hz,1H),6.86(d,J_H-H＝7.8Hz,1H),3.55(q,J_H-H＝5.7Hz,2H),1.35(t,J_H-H＝5.7Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ:148.3,148.0,140.2,126.0(CH),124.3(CH),119.4(CH),55.0(CH₂),18.6(CH₃).HR MS(ESI)m/z:203.0310[M+H]⁺(calcd for C₈H₁₁O₄S⁺203.0307).

實(shí)施例6.R¹＝-H，R²＝-Cl，R³＝-C₆H₅時(shí)，3-氯-2-苯磺?；?1,4-二酚衍生物的制備

在50mL圓底燒瓶中加入2-氯-1,4-萘醌(0.5mmol,96mg)和苯磺酸鈉(0.5mmol,82mg)，再加入碘化銨(2.0mmol,290mg)為輔助劑和10mL甲醇為溶劑，在40℃下反應(yīng)1.0h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10mL水，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分離提純，得到黃色粘稠狀液體0.158g，產(chǎn)率95.0％。

淡黃色晶體，熔點(diǎn)197-198℃；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.19(bs,1H),10.03(bs,1H),8.20(d,J_H-H＝8.3Hz,1H),8.15(d,J_H-H＝8.3Hz,1H),7.97(d,J_H-H＝7.8Hz,2H),7.69-7.54(m,5H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ:146.9,146.2,143.3,133.5(CH),129.2(CH),128.4(CH),127.5(CH),127.0(CH),126.5,123.3(CH),122.6(CH),121.0,103.2.HR MS(ESI)m/z:335.0142[M+H]⁺(calcd for C₁₆H₁₂ClO₄S⁺335.0139).

實(shí)施例7.R¹＝R²＝-H，R³＝-C₆H₅時(shí)，2-苯磺?；?1,4-二酚衍生物的制備

在50mL圓底燒瓶中加入1,4-萘醌(0.5mmol,79mg)和苯磺酸鈉(1.0mmol,164mg)，再加入碘化銨(2.0mmol,290mg)為輔助劑和5mL甲醇和5mL N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑，在40℃下反應(yīng)2.0h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10mL水，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分離提純，得到黃色粘稠狀液體0.139g，產(chǎn)率93.0％。

淡黃色晶體，mp 178-179℃.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.21(bs,1H),10.07(bs,1H),8.17(d,J_H-H＝8.3Hz,1H),8.12(d,J_H-H＝8.2Hz,1H),7.95(d,J_H-H＝7.5Hz,2H),7.68-7.56(m,5H),7.28(s,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ:146.7,146.0,142.3,133.6(CH),129.5(CH),128.8(CH),127.8(CH),127.2(CH),126.7,123.6(CH),122.8(CH),121.2,104.2(CH).HR MS(ESI)m/z:301.0532[M+H]⁺(calcd for C₁₆H₁₃O₄S⁺301.0529).

實(shí)施例8.R¹＝-OCH₃,R²＝-H，時(shí)，2-環(huán)丙磺?；?7-甲氧基萘-1，4-二酚衍生物的制備

在50mL圓底燒瓶中加入6-甲氧基-1,4-萘醌(0.5mmol,94mg)和環(huán)丙基磺酸鈉(1.0mmol,128mg)，再加入碘化銨(2.0mmol,290mg)為輔助劑和10mL甲醇為溶劑，在40℃下反應(yīng)2.0h；反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，向殘液中加入10mL水，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌一次；萃取液用無(wú)水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮后通過(guò)柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分離提純，得到黃色粘稠狀液體0.135g，產(chǎn)率92.0％。

淡黃色晶體，熔點(diǎn)114-115℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:10.05(bs,1H),10.01(bs,1H),8.53(d,J_H-H＝8.7Hz,1H),8.21(d,J_H-H＝3.0Hz,1H),8.17(dd,J_H-H＝8.7Hz,J_H-H＝3.0Hz,1H),7.24(s,1H),3.94(s,3H),1.85-0.61(m,5H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:160.4,150.2,145.2,131.2,130.2,125.3(CH),122.3(CH),114.5,113.2(CH),110.6(CH),55.9,38.4,6.5.HR MS(ESI)m/z:295.0638[M+H]⁺(calcd for C₁₄H₁₅O₅S⁺295.0635).。