本發(fā)明涉及一種(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法，屬于獸藥原料藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

雞球蟲(chóng)病是由一種或多種艾美耳屬球蟲(chóng)寄生于雞的腸道不同部位所引起的以腹瀉、血便、生長(zhǎng)遲緩、飼料轉(zhuǎn)化率降低、死亡為特征的寄生蟲(chóng)性疾病，每年全世界因該病造成的損失高達(dá)80億美元(Allen P C，F(xiàn)etterer R H，Clin Microbiol Rev，2002，15(1)，58-65.)。因球蟲(chóng)在雞體內(nèi)發(fā)育的復(fù)雜性和特殊性，使得球蟲(chóng)的免疫性較其他生物的免疫性更為復(fù)雜，在養(yǎng)雞生產(chǎn)中球蟲(chóng)疫苗因其穩(wěn)定性差、弱毒返強(qiáng)等原因而受到限制，因此防治雞球蟲(chóng)病仍以化學(xué)藥物為主。地克珠利屬三嗪苯乙腈化合物，該藥1986年由比利時(shí)楊森公司研制開(kāi)發(fā)，目前已在美國(guó)、德國(guó)等40多個(gè)國(guó)家上市，我國(guó)于1997年獲準(zhǔn)生產(chǎn)，現(xiàn)在已有多家工廠生產(chǎn)，推薦劑量為1mg/kg，是目前用藥濃度最低的一類(lèi)抗球蟲(chóng)藥。地克珠利是化學(xué)合成藥中最優(yōu)秀的一類(lèi)，具有廣譜、高效、低毒的特點(diǎn)。地克珠利可能影響球蟲(chóng)核酸的合成，它可允許裂殖體與小配子體核的正長(zhǎng)生長(zhǎng)與分裂，但卻阻止其進(jìn)一步分化，使得裂殖生殖或配子生殖不能正常完成，其抗球蟲(chóng)活性既可表現(xiàn)在無(wú)性生殖階段，也可表現(xiàn)在有性生殖階段。

國(guó)內(nèi)有多家科研單位和生產(chǎn)廠家進(jìn)行了地克珠利的合成研究，普遍以2,6-二氯對(duì)硝基苯胺為起始原料制備地克珠利(王加旺等現(xiàn)代化工，1993，3，50。)(曹煒，沈德隆，飼料工業(yè)，2004，25(8)，11。)，其合成路線如下：

其中關(guān)鍵的一步反應(yīng)是(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈通過(guò)還原反應(yīng)合成(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈。該反應(yīng)涉及選擇性還原芳香族硝基化合物為氨基化合物，經(jīng)典的還原方法是利用低價(jià)金屬鹽如氯化亞錫或單質(zhì)金屬粉末如鐵粉，鋅粉還原硝基，該方法簡(jiǎn)單適用，但生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生大量金屬鹽的固體廢渣而逐漸被淘汰。

另一經(jīng)典的還原方法是用貴金屬如鉑，鈀負(fù)載在活性碳上作為催化劑，通過(guò)催化氫化還原硝基，該方法清潔環(huán)保，但由于底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的苯環(huán)上有氯原子，反應(yīng)同時(shí)會(huì)脫除氯原子而影響產(chǎn)物質(zhì)量；最近威海普瑞森醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司公開(kāi)了一種利用低價(jià)硫化合物如保險(xiǎn)粉作還原劑還原硝基的方法(李光躍，李偉，孫超，CN104447597A，2015-03-25)，該方法報(bào)道收率可達(dá)80.7％，由于該反應(yīng)需用20％的NaOH溶液高溫回流反應(yīng)，可能引起底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的腈基水解而變成羧酸鈉鹽，而降低收率。

目前，清潔綠色選擇性地還原芳香硝基化合物為芳香氨基化合物一直是合成化學(xué)家孜孜以求的任務(wù)，研究的重點(diǎn)在于利用非貴金屬做催化劑，選用合適還原劑(含氫或儲(chǔ)氫原料)在溫和條件下實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)。美國(guó)加州大學(xué)Fabrice G教授利用納米技術(shù)將ppm級(jí)金屬鈀負(fù)載于納米鐵上制成催化劑，選用鈉硼氫為還原劑實(shí)現(xiàn)室溫水溶液中將芳香硝基化合物還原為氨基化合物(Jie F，Sachin H，F(xiàn)abrice G，Bruce H L，Angew Chem Int Ed，2016，55(31)，8979-8983。)(Christopher M G，Michael P，Christian R，Marian L，Sachin H，Bruce H.L，F(xiàn)abrice G，Org Process Res&Dev，2017,21(2),247-252.)。水合肼也是優(yōu)秀的儲(chǔ)氫原料，其熱分解產(chǎn)物主要是氨氣和氮?dú)?，氫氣較少，中科院大連化學(xué)物理研究所張濤研究員發(fā)現(xiàn)鐵基催化劑可實(shí)現(xiàn)水合肼高選擇性裂解為氮?dú)夂蜌錃?Zheng M,Cheng R,Chen X,Li N,Li L,Wang X,Zhang T.International Journal of Hydrogen Energy,2005,30:1081-1089.)(Zheng M，Chen X，Cheng R,Li N,Sun J,Wang X,Zhang T,Catal Commun，2006，7，187-191)。日本富士膠卷公司科學(xué)家Hiroshi，Y利用三氯化鐵負(fù)載的活性炭為催化劑，水合肼為還原劑實(shí)現(xiàn)了含巰基的芳香硝基化合物還原反應(yīng)(Hiroshi Y，Hideto M，US20050283024A1，2005，12，22)。國(guó)內(nèi)也有利用水合肼還原芳香硝基化合物的報(bào)道(呂榮文等，染料與染色，2005，42(3)，43)。

因此，為解決上述技術(shù)問(wèn)題，確有必要提供一種創(chuàng)新的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中的所述缺陷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法，其利用三氯化鐵負(fù)載于活性炭為催化劑，80％水合肼為還原劑，將(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈通過(guò)還原反應(yīng)合成(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈。

為實(shí)現(xiàn)上述第一目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法，其以(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈為底物，選用活性炭負(fù)載的鐵基催化劑，水合肼為還原劑；將底物在溶劑中溶解，加入鐵基催化劑，加熱至適當(dāng)反應(yīng)溫度，滴加水合肼為還原劑，加完后保溫一段時(shí)間，經(jīng)后處理后得到(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈，其反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法進(jìn)一步為：所述鐵基催化劑指三價(jià)鐵的強(qiáng)酸鹽及其水合物負(fù)載于活性炭，為無(wú)水氯化鐵，六水合氯化鐵，九水合硝酸鐵，無(wú)水硫酸鐵或七水合硫酸鐵的一種。

本發(fā)明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法進(jìn)一步為：所述鐵基催化劑具體為無(wú)水氯化鐵，其用量為底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈質(zhì)量百分比的1％到5％，優(yōu)選用量為質(zhì)量百分比2.5％。

本發(fā)明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法進(jìn)一步為：所述水合肼為普通市售80％水合肼，其用量為底物(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈摩爾百分比的200％到500％，由于反應(yīng)中水合肼并非完全裂解為氮?dú)夂蜌錃?，?yōu)選用量為摩爾百分比300％。

本發(fā)明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法進(jìn)一步為：所述適當(dāng)溶劑為甲醇，95％乙醇，無(wú)水乙醇，甲苯，氯仿，乙酸乙酯或乙酸異丙酯，由于產(chǎn)物在甲苯，甲醇，95％乙醇，氯仿中溶解性較差，后處理不方便，或廢水中有機(jī)物含量高，乙酸乙酯在高溫時(shí)易于水合肼反應(yīng)，優(yōu)選乙酸異丙酯。

本發(fā)明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法還為：所述反應(yīng)溫度為50℃至110℃，由于低溫反應(yīng)較慢，高溫水合肼裂解較快，用量較大，優(yōu)選75±5℃。

本發(fā)明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法進(jìn)一步為：所述保溫時(shí)間為4小時(shí)。

本發(fā)明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法進(jìn)一步為：所述后處理工藝包括：趁熱過(guò)濾除去活性碳及負(fù)載的催化劑，熱溶液洗滌，并減壓旋干至開(kāi)始出現(xiàn)固體，冷卻至0-5℃保溫1-2小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾，濾餅水洗后80℃左右減壓烘干，得目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法還為：所述后處理工藝包括：趁熱過(guò)濾除去活性碳及負(fù)載的催化劑，熱溶液洗滌、分液，并減壓旋干至開(kāi)始出現(xiàn)固體，冷卻至0-5℃保溫1-2小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾，濾餅水洗后80℃左右減壓烘干，得目標(biāo)產(chǎn)物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明的(2，6-二氯-4-胺基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈的還原方法與已有的鐵粉還原法比較，產(chǎn)品收率高，固廢少；與保險(xiǎn)粉還原法比較收率高，選擇性好。

本發(fā)明采用鐵基催化劑的水合肼還原法，具有常壓，安全，清潔，后處理簡(jiǎn)便，收率高的特點(diǎn)。

【具體實(shí)施方式】

實(shí)施例1：

500ml三口燒瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和甲苯(160ml),投入無(wú)水三氯化鐵(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，攪拌下加熱升溫至75±2℃，緩慢滴加80％水合肼(9.14克，146mmol),加完后保溫4小時(shí)，趁熱過(guò)濾除去活性碳及負(fù)載的催化劑，熱甲苯洗滌，熱水洗滌甲苯層，分液，甲苯層減壓旋干至開(kāi)始出現(xiàn)固體，冷卻至0-5℃保溫1-2小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾，濾餅水洗后80℃左右減壓烘干，得產(chǎn)物(16.1克，51.7mmol)，收率88.4％。

實(shí)施例2：

500ml三口燒瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和甲醇(160ml)，投入無(wú)水三氯化鐵(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，攪拌下浴溫升溫至80℃保持微沸回流，緩慢滴加80％水合肼(9.14克，146mmol)，加完后保溫4小時(shí)，趁熱過(guò)濾除去活性碳及負(fù)載的催化劑，熱甲醇洗滌，濾液減壓旋干至開(kāi)始出現(xiàn)固體，加入水(100ml)，冷卻至0-5℃保溫1-2小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾，濾餅水洗后80℃左右減壓烘干，得產(chǎn)物(15.8克，50.7mmol)，收率86.7％。

實(shí)施例3：

500ml三口燒瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和95％乙醇(160ml)，投入無(wú)水三氯化鐵(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，攪拌下浴溫升溫至80℃保持微沸回流，緩慢滴加80％水合肼(9.14克，146mmol)，加完后保溫4小時(shí)，趁熱過(guò)濾除去活性碳及負(fù)載的催化劑，熱95％乙醇洗滌，濾液減壓旋干至開(kāi)始出現(xiàn)固體，加入水(100ml)，冷卻至0-5℃保溫1-2小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾，濾餅水洗后80℃左右減壓烘干，得產(chǎn)物(16.0克，51.3mmol)，收率87.7％。

實(shí)施例4：

500ml三口燒瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和氯仿(160ml)，投入無(wú)水三氯化鐵(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，攪拌下浴溫升溫至80℃保持微沸回流，緩慢滴加80％水合肼(9.14克，146mmol)，加完后保溫4小時(shí)，趁熱過(guò)濾除去活性碳及負(fù)載的催化劑，熱氯仿溶液洗滌，熱水洗滌氯仿層，分液，氯仿層減壓旋干至開(kāi)始出現(xiàn)固體，冷卻至0-5℃保溫1-2小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾，濾餅水洗后80℃左右減壓烘干，得產(chǎn)物(16.2克，51.9mmol)，收率88.8％。

實(shí)施例5：

500ml三口燒瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(20.0克，58.5mmol)和乙酸異丙酯(160ml)，投入無(wú)水三氯化鐵(0.5克，3.1mmol)和活性碳(1.0克)，攪拌下加熱升溫至75±2℃，緩慢滴加80％水合肼(11.0克，174mmol)，加完后保溫4小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾除去活性碳及負(fù)載的催化劑，乙酸異丙酯洗滌，水洗乙酸異丙酯層，分液，乙酸異丙酯層減壓旋干，加入甲苯(100ml)，加熱溶解后減壓旋干至開(kāi)始出現(xiàn)固體，冷卻至0-5℃保溫1-2小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾，濾餅水洗后80℃左右減壓烘干，得產(chǎn)物(16.5克，52.9mmol)，收率90.5％。

實(shí)施例6：

2000ml三口燒瓶中加入(2，6-二氯-4-硝基)-a-(4’-氯苯基)苯乙腈(100克，293mmol)和乙酸異丙酯(800ml)，投入無(wú)水三氯化鐵(2.5克，15mmol)和活性碳(5.0克)，攪拌下加熱升溫至75±2℃，緩慢滴加80％水合肼(54.9克，870mmol)，加完后保溫4小時(shí)，HPLC檢查原料含量小于0.2％，產(chǎn)物含量大于97％。冷卻至室溫，過(guò)濾除去活性碳及負(fù)載的催化劑，乙酸異丙酯洗滌，水洗乙酸異丙酯層，分液，乙酸異丙酯層減壓旋干，加入甲苯(500ml)，加熱溶解后減壓旋干至開(kāi)始出現(xiàn)固體，冷卻至0-5℃保溫1-2小時(shí)，析出大量固體，過(guò)濾，濾餅水洗后80℃左右減壓烘干，得產(chǎn)物(84.8克，272mmol)，熔點(diǎn)：185.0-185.5℃，HPLC檢查含量為99.24％，收率92.9％。

以上的具體實(shí)施方式僅為本創(chuàng)作的較佳實(shí)施例，并不用以限制本創(chuàng)作，凡在本創(chuàng)作的精神及原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本創(chuàng)作的保護(hù)范圍之內(nèi)。