本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一系列含氮雜環(huán)類化合物，尤其是喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
：：喹啉類化合物被報道具有廣泛的生物活性，比如著名的抗瘧疾藥物“硫酸奎寧”中就含有喹啉環(huán)。特別是一類2位有雜原子取代的喹啉化合物，如喹啉-2-亞胺衍生物等，這些分子因其較高的活性，在化學(xué)、生物、制藥等廣泛的領(lǐng)域都得到了應(yīng)用。如下所述，已經(jīng)報道了喹啉-2-亞胺化合物在不同領(lǐng)域中的應(yīng)用?！癆bsorptionandemissionstudiesonpureandmixedJ-aggregatesofpseudoisocyanine.Chem.Phys.2007,341,158”中記載了芳基取代的喹啉-2-亞胺類化合物可以用作熒光材料?！癉ihydroimidazophenanthridinium(DIP)-BasedDNABindingAgentswithTuneableStructuresandBiologicalActivity.Chembiochem2006,7,1757；HighlyStablePhenanthridiniumFrameworksasaNewClassofTunableDNABindingAgentswithCytotoxicProperties.J.Med.Chem.2005,48,4504.”都記載了喹啉-2-亞胺類衍生物的生物活性，其可以與DNA發(fā)生作用。“Synthesis,andCytotoxicActivityofSomeNovelIndolo[2,3-b]quinolineDerivatives:DNATopoisomeraseIIInhibitors.Bioorg.Med.Chem.1999,7,2457.”記載了含有喹啉-2-亞胺的稠環(huán)骨架可以用作生物抑制劑。另外，“SynthesisRoutesTowardstheFarnesylProteinTransferaseInhibitorZARNESTRA,Eur.J.Org.Chem.2004,479.”記載了2-喹啉酮類化合物對一些蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制作用，“4-Aryl-3-(hydroxyalkyl)quinolin-2-ones:NovelMaxi-KChannelOpeningRelaxantsofCorporalSmoothMuscleTargetedforErectileDysfunction.J.Med.Chem.2003,46,2819.”記載了2-喹啉酮類化合物可以刺激動物肌肉發(fā)生響應(yīng)，而2-喹啉酮類化合物可以由喹啉-2-亞胺衍生物一步制得，較為方便。目前的國內(nèi)外文獻(xiàn)提供的此類含氮雜環(huán)類化合物的合成方法都具有其局限性。諸如原料復(fù)雜不易得，反應(yīng)時間長，產(chǎn)率較低，官能團(tuán)容忍性不好等等。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對上述問題，本發(fā)明提供一種喹啉衍生物，尤其是2位被亞氨基取代的喹啉衍生物，即，喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法。該合成方法從易得的一般化工原料合成碳二亞胺、碘鎓離子、炔烴等出發(fā)，成本低，效率高，與已有的方法相比具有較大的優(yōu)勢。本發(fā)明所述的喹啉-2-亞胺衍生物的合成方法，包括以下步驟：a)將二芳基碘鎓離子、銅催化劑和炔烴加入有機(jī)溶劑中溶解；b)向步驟a)得到的反應(yīng)物中加入碳二亞胺，在60-120℃下攪拌反應(yīng)6-10h小時；c)將步驟b)的反應(yīng)液經(jīng)后處理得到喹啉-2-亞胺衍生物。上述反應(yīng)過程的基本反應(yīng)式如下：其中，式I表示二芳基碘鎓離子，R1表示氫原子，取代或非取代的C1-12烴基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7雜環(huán)基或在雜環(huán)上被取代的C3-7雜環(huán)基；式II表示碳二亞胺，R2、R3相同或不同，分別表示取代或非取代的C1-12烴基，取代或非取代的C1-12烷氧基；式III表示炔烴，R4、R5相同或不同，分別表示取代或非取代的C1-12烴基，取代或非取代的C1-12烷氧基，取代或非取代的C2-12烷氧基羰基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7雜環(huán)基或在雜環(huán)上被取代的C3-7雜環(huán)基；式IV表示喹啉-2-亞胺衍生物。進(jìn)一步地，用于取代的取代基選自氫原子，鹵素，擬鹵素，硝基，胺基，硅基，三氟甲基，羰基，酯基或酰胺基。優(yōu)選地，R1為烷基，芐基，或取代的苯基、吡啶、吡咯等雜環(huán)基，鹵素，擬鹵素，烷氧基，硝基，胺基，硅基，三氟甲基；R2和R3為烷基或芐基；R4和R5為取代的烷基、芐基，或取代的苯基、吡啶、吡咯等雜環(huán)基；用于取代的取代基包括氫原子，羥基，烷氧基，硝基，鹵素等官能團(tuán)。本發(fā)明的合成方法可在空氣中進(jìn)行。本發(fā)明合成方法，步驟a)在室溫下溶解即可，室溫優(yōu)選25℃，可以有15℃的波動，即10-40℃。步驟a)中的銅催化劑包括三氟甲磺酸銅，三氟甲磺酸亞銅，氯化亞銅或溴化亞銅，優(yōu)選三氟甲磺酸亞銅。步驟a)中的有機(jī)溶劑，包括二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯或氯苯，優(yōu)選無水二氯乙烷。步驟b)優(yōu)選在100℃下反應(yīng)10h。該步驟中可采用油浴(例如硅油，石蠟油等)或其他方式加熱，只要維持反應(yīng)溫度在100℃左右即可。本發(fā)明的各種反應(yīng)原料或試劑的摩爾比優(yōu)選范圍如表1所示：表1.各種反應(yīng)原料或試劑的優(yōu)選摩爾比本發(fā)明方法對碳二亞胺化合物與有機(jī)溶劑的比例沒有特別限制，只要能使反應(yīng)液均勻攪拌即可，優(yōu)選1mmol的碳二亞胺化合物溶于體積大于3-10mL的有機(jī)溶劑。本發(fā)明中，后處理包括：先加入過量三乙胺中和反應(yīng)生成的三氟甲磺酸，再進(jìn)行過濾并濃縮反應(yīng)液，反應(yīng)液濃縮過程可采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。對濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行純化，所述純化過程可用一定極性的溶劑作洗脫劑，色譜柱分離即可。所選洗脫劑根據(jù)產(chǎn)物的不同極性有一定差異。一般情況下，洗脫劑選用體積比為石油醚:乙酸乙酯＝4:1混合溶劑。所使用色譜柱如實驗室常用硅膠柱或高效液相色譜等。本發(fā)明化合物喹啉-2-亞胺在有機(jī)合成領(lǐng)域具有較為廣泛的用途，可用于合成各類氧代、硫代等喹啉衍生物，用于合成具有生物活性的分子，用于合成其它已知和未知的化合物，用于藥物篩選、合成和開發(fā)，用于合成生物活性分子，以及用于合成已知和未知的新型材料等。本發(fā)明利用二芳基碘鎓離子、碳二亞胺、炔烴、銅催化劑制備喹啉-2-亞胺衍生物，產(chǎn)率較高，合成方法科學(xué)合理，從而提供了一條通過三組分反應(yīng)一鍋法合成具有多種取代基的喹啉-2-亞胺衍生物的通用方法。該方法原料便宜易得，催化劑廉價，適用范圍廣，分離產(chǎn)率高，實驗設(shè)備及操作簡單易行，便于進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用。具體實施方式下面結(jié)合實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1——制備式IVa所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝Ph)：室溫25℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.00mmol二苯基碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.20mmol的二苯乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亞銅，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二異丙基碳二亞胺，100℃反應(yīng)10小時。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVa)281mg(純度>98％，黃色油狀液體)，分離產(chǎn)率74％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.70(d,J＝6.0Hz,6H,CH3),1.76(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),3.05-3.11(m,1H,CH),4.55-4.62(m,1H,CH),6.63-6.67(m,1H,CH),6.88-6.99(m,8H,CH),7.11-7.16(m,4H,CH),7.20-7.24(m,1H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ20.03,24.22,47.12,50.50,112.11,127.62,121.87,126.15,126.71,127.44,127.76,127.83,128.45,128.95,129.89,130.06,137.11,139.52,141.73,141.97,167.44.實施例2——制備式IVb所示化合物(R1＝Me，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝Ph)：室溫10℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.00mmol二(對甲苯基)碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.20mmol的二苯乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亞銅，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二異丙基碳二亞胺，100℃反應(yīng)10小時。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVa)233mg(純度>98％，橙色固體)，分離產(chǎn)率59％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.76(d,J＝6.0Hz,6H,CH3),1.74(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),2.15(s,3H,CH3),3.10-3.16(m,1H,CH),4.62-4.69(m,1H,CH),6.76(s,1H,CH),6.95-7.05(m,7H,CH),7.11(s,2H,CH),7.19-7.23(m,3H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ19.96,20.44,24.28,47.01,50.31,99.96,112.15,121.73,126.07,126.64,127.39,127.72,127.77,129.88,129.93,130.10,137.19,139.67,139.90,141.62,146.60,164.51.實施例3——制備式IVc所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝4-MeOC6H4)：室溫25℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.10mmol二苯基碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.20mmol的二(對甲氧基苯基)乙炔和0.15mmol三氟甲磺酸亞銅，加入3mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二異丙基碳二亞胺，100℃反應(yīng)10小時。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVc)365mg(純度>98％，橙色固體)，分離產(chǎn)率82％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.71(d,J＝6.1Hz,6H,CH3),1.67(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),3.07-3.13(m,1H,CH),3.62(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3),4.52-4.58(m,1H,CH),6.55(d,J＝8.7Hz,2H,CH),6.62-6.66(m,1H,CH),6.70-6.72(m,2H,CH),6.80-6.86(m,4H,CH),6.90(dd,J＝7.9Hz,J＝1.3Hz,1H,CH),7.09(d,J＝8.4Hz,1H,CH),7.17-7.22(m,1H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ20.02,24.34,47.09,50.37,55.02,55.11,112.00,112.93,113.30,117.51,122.38,127.71,128.40,128.71,129.47,130.92,131.13,131.93,141.18,141.90,147.01,157.72,158.16.實施例4——制備式IVd所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝3-BrC6H4)：室溫25℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.00mmol二苯基碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.20mmol的二(間溴苯基)乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亞銅，加入10mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二異丙基碳二亞胺，60℃反應(yīng)10小時。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVd)325mg(純度>98％，紅色固體)，分離產(chǎn)率61％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.82(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),1.17(d,J＝6.9Hz,6H,CH3),4.39-4.46(m,1H,CH),5.30-5.37(m,1H,CH),6.46-6.51(m,1H,CH),6.61(d,J＝8.4Hz,1H,CH),6.99-7.03(m,2H,CH),7.14-7.16(m,2H,CH),7.19-7.26(m,3H,CH),7.32-7.36(m,3H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ20.01,21.59,46.66,51.36,109.21,113.13,116.07,119.77,126.29,126.55,128.40,128.95,129.11,129.63,131.18,131.60,141.40,144.14,154.56,158.46,161.34.實施例5——制備式IVe所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝4-NO2C6H4,R5＝4-MeOC6H4)：室溫25℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.00mmol二苯基碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.00mmol的1-對硝基苯基-2-對甲氧基苯基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亞銅，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二異丙基碳二亞胺，100℃反應(yīng)10小時。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVe)272mg(純度>98％，紅色固體)，分離產(chǎn)率60％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(d,J＝7.1Hz,3H,CH3),1.38(d,J＝6.9Hz,3H,CH3),1.48(d,J＝6.7Hz,3H,CH3),1.61(d,J＝6.6Hz,3H,CH3),3.23-3.31(m,1H,CH),3.73(s,3H,CH3),4.48-4.55(m,1H,CH),6.66-6.73(m,3H,CH),6.80(t,J＝7.5Hz,1H,CH),6.86-6.89(m,2H,CH),6.91-6.96(m,3H,CH),6.15-6.19(m,1H,CH),6.44-6.49(m,1H,CH),7.73(d,J＝7.2Hz,1H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ19.17,20.24,20.74,21.09,47.12,53.25,55.38,85.48,110.98,114.18,114.49,118.97,119.40,120.15,121.36,124.67,125.05,128.16,129.51,131.39,138.68,139.00,152.13,158.28,160.34,199.17.實施例6——制備式IVf所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝Ph,R5＝Cy)：室溫40℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.00mmol二苯基碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.20mmol的苯基-環(huán)己基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亞銅，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二異丙基碳二亞胺，100℃反應(yīng)10小時。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVf)301mg(純度>98％，黃色固體)，分離產(chǎn)率78％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.92(d,J＝6.5Hz,3H,CH3),0.97(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),1.12(d,J＝6.0Hz,6H,CH3),1.32-1.34(m,5H,CH2),1.52-1.56(m,3H,CH2),2.21-2.29(m,2H,CH2),3.58-3.70(m,2H,CH),4.13(brs,1H,CH),6.55(d,J＝7.4Hz,1H,CH),6.71-6.75(m,1H,CH),6.99-7.03(m,1H,CH),7.10(d,J＝6.9Hz,2H,CH),7.29-7.36(m,4H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3,Me4Si):δ21.61,22.54,23.31,24.38,26.15,27.03,30.90,42.28,43.01,46.10,48.35,58.01,118.81,120.76,126.32,126.98,127.20,128.14,128.20,128.94,129.44,129.50,131.27,138.87,144.89.實施例7——制備式IVg所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝Ph,R5＝TMS)：室溫25℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.00mmol二苯基碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.20mmol的苯基-三甲基硅基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亞銅，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二異丙基碳二亞胺，120℃反應(yīng)6小時。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVg)278mg(純度>98％，黃色固體)，分離產(chǎn)率74％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.42(s,9H,CH3),1.22(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),1.32(d,J＝6.7Hz,6H,CH3),4.08-4.14(m,1H,CH),5.03-5.10(m,1H,CH),7.09(dd,J＝8.2Hz,J＝1.2Hz,2H,CH),7.30-7.34(m,3H,CH),7.43-7.51(m,4H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3,Me4Si):δ19.40,20.62,20.86,46.26,52.62,103.17,121.76,126.88,127.69,127.90,128.14,128.16,128.86,131.79,131.81,141.61,142.59,161.97.實施例8——制備式IVh所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝Cy，R4＝R5＝Ph)：室溫25℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.00mmol二苯基碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.20mmol的二苯基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亞銅，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，100℃反應(yīng)10小時。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVh)345mg(純度>98％，黃色固體)，分離產(chǎn)率75％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):0.88-1.09(m,5H,CH2),1.21-1.26(m,3H,CH2),1.42-1.81(m,10H,CH2),2.04-2.07(m,2H,CH2),4.32-4.38(m,1H,CH),4.94-5.00(m,1H,CH),6.51(t,J＝7.2Hz,1H,CH),6.61(d,J＝7.9Hz,1H,CH),7.07-7.09(m,2H,CH),7.21(d,J＝7.2Hz,2H,CH),7.28-7.32(m,5H,CH),7.39-7.43(m,3H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3,Me4Si):δ25.57,25.75,25.91,26.26,30.90,32.24,55.01,58.09,112.94,119.63,124.29,126.25,126.83,128.50,128.60,128.71,129.03,129.13,130.10,131.10,131.53,143.96,154.62,158.53,161.24.實施例9——制備式IVi所示化合物(R1＝Cl，R2＝R3＝Cy，R4＝R5＝Ph)：室溫25℃下，向25mL的反應(yīng)管中加入1.00mmol二(對氯苯基)碘鎓離子六氟磷酸鹽、1.20mmol的二苯基乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸銅，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，100℃反應(yīng)8小時。反應(yīng)體系為深紅色懸濁液。過濾并濃縮反應(yīng)液，硅膠柱脫色分離，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶劑做洗脫劑，得到喹啉-2-亞胺衍生物(IVh)299mg(純度>98％，黃色固體)，分離產(chǎn)率61％。該化合物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):0.91-1.09(m,2H,CH2),1.18-1.28(m,5H,CH2),1.46-1.80(m,11H,CH2),2.01-2.07(m,2H,CH2),4.33-4.38(m,1H,CH),4.95-5.01(m,1H,CH),6.49-6.50m,1H,CH),6.72(d,J＝7.9Hz,1H,CH),7.10-7.16(m,2H,CH),7.33(d,J＝7.2Hz,2H,CH),7.36-7.45(m,4H,CH),7.56-7.59(m,3H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3,Me4Si):δ25.77,25.79,25.91,26.28,30.86,32.24,54.88,57.89,115.42,119.63,124.29,126.36,126.87,128.25,128.62,128.98,129.03,129.42,131.10,132.14,141.33,144.22,151.15,158.49,161.04.當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3