本發(fā)明屬有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到合成(1R,2S)-貝達(dá)喹啉的手性誘導(dǎo)劑。

技術(shù)背景

耐多藥結(jié)核?。╩ulti-drug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是一種由細(xì)菌引起的，對(duì)異煙肼和利福平耐藥，以及任何氟喹諾酮類(lèi)藥和任何二線(xiàn)抗結(jié)核注射藥物（阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素）都有抗藥性的結(jié)核病。治療這些形式的結(jié)核病，標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月一線(xiàn)抗結(jié)核藥物不起作用，并可能需要長(zhǎng)達(dá)兩年或更長(zhǎng)的治療時(shí)間，而這些藥物藥效小、毒性大，使用一個(gè)療程標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核病藥物的成本約為20美元，而耐多藥結(jié)核病藥物的成本可以高達(dá)5000美元，甚至更高。全球范圍內(nèi)，接受治療的病人當(dāng)中，治愈率達(dá)50%。調(diào)查發(fā)現(xiàn)對(duì)MDR-TB療法失敗的病人3年內(nèi)100%死亡，臨床迫切需要更好療效的藥物。

2012年12月美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了強(qiáng)生公司(Johnson & Johnson)用于治療耐藥性結(jié)核病的藥物富馬酸的（1R,2S）-貝達(dá)喹啉，結(jié)構(gòu)式為：，

(1R,2S)-富馬酸貝達(dá)喹啉通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌（M.tb）的ATP合成酶來(lái)殺死結(jié)核分枝桿菌。該藥成為近40多年來(lái)首個(gè)具有全新作用機(jī)制的抗TB藥物，同時(shí)也是有史以來(lái)首個(gè)明確用于MDR-TB的抗TB藥物。其50%治愈率的時(shí)間為13周（原聯(lián)合用藥2年），其80%治愈率的時(shí)間為6個(gè)月。與聯(lián)合用藥（2-4種藥物）相比，該藥物的治愈率大幅提高，治療周期大幅縮短。

貝達(dá)喹啉有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，只有(1R,2S)構(gòu)型有效作為藥用。原研（1R,2S）-貝達(dá)喹啉的合成專(zhuān)利（授權(quán)公告號(hào)：CN1286371C；CN101180302B）公開(kāi)了一步合成法，如圖1：由6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉在低溫下（-72~-78℃），由二（異丙基）鋰銨（LDA）脫芐基的質(zhì)子后，與3-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮加成生成貝達(dá)喹啉的4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體混合物（A為目標(biāo)產(chǎn)物），反應(yīng)物料濃縮, 再以乙醇處理得到主導(dǎo)為A與A’的外消旋產(chǎn)物，其中含有少量的B與B’，再經(jīng)用手性拆分劑(R)-聯(lián)萘酚磷酸酯的拆分，得到（1R,2S）-貝達(dá)喹啉（A），總收率很低，僅7~9%（以6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉計(jì)）。

另外有研究報(bào)道，如Shibasaki（Saga Y et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of R207910. J. Am Chem. Soc.2010, 132: 7905-7907）和Chandrasekhar（Chandrasekhar S et al. Practical Syntheses of (2S)-R207910 and (2R)-R207910. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2057-2061）分別報(bào)道了以不對(duì)稱(chēng)催化的方法構(gòu)建第一個(gè)碳手性，再以不對(duì)稱(chēng)合成構(gòu)建第二個(gè)碳手性。這條路線(xiàn)存在反應(yīng)步驟多、或收率極低、或使用昂貴的試劑、手性配體、貴金屬催化劑等各種問(wèn)題，其制造成本很高。

國(guó)內(nèi)也有相關(guān)制備專(zhuān)利的申請(qǐng)，專(zhuān)利1（申請(qǐng)?zhí)朇N105175329A）：以-3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉為原料，先與鎂制備成格式試劑，再與1-萘甲醛加成等，也是多步驟的反應(yīng)，關(guān)鍵的是合成產(chǎn)物中4個(gè)異構(gòu)體的比例也未提及；專(zhuān)利2（申請(qǐng)?zhí)朇N105085396A）：為避免3-二甲氨基-1-萘基-1-丙酮在反應(yīng)中烯醇化而導(dǎo)致加成產(chǎn)物的收率下降，將1-萘乙酮與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮酮反應(yīng)生成3-二甲氨基-2-（1-萘基）-丙-2-烯-1-酮，如圖2。

雖然此萘酮中間體與6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉在LDA存在下的加成收率有所提高，但增加了高壓氫化步驟，且目標(biāo)光學(xué)異構(gòu)體的比例未有改善；專(zhuān)利3（申請(qǐng)?zhí)朇N105198808A）：則是將拆分后光學(xué)異構(gòu)體廢料分解成最初的2個(gè)原料，再重復(fù)利用。

以上的各種合成方法都各存在不足之處，在原研專(zhuān)利中4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體混合物的總收率也接近40%，但拆分后（1R,2S）-貝達(dá)喹啉的收率仍很低。因此有必要開(kāi)發(fā)更高效的方法來(lái)合成（1R,2S）-貝達(dá)喹啉。

LDA在手性的鄰氨基醇鋰存在下，誘導(dǎo)脫質(zhì)子形成手性碳負(fù)離子，或與手性誘導(dǎo)劑形成手性復(fù)合物，該負(fù)離子參加各種反應(yīng)，可形成某一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體占主導(dǎo)的產(chǎn)物（Collum, D.B. et al.J. Am. Chem. Soc.2001,123: 9135–9143; M. Hasegawa et al, Tetrahedron, 2000, 56:10153-10158；H. Pellissier, Tetrahedron, 2007, 63:9267-9331）。在本發(fā)明中加入了特定的手性鄰氨基醇鋰，成功誘導(dǎo)生成了目標(biāo)對(duì)映異構(gòu)體—（1S,2R）-貝達(dá)喹啉作主導(dǎo)的產(chǎn)物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了合成(1R,2S)-貝達(dá)喹啉的手性誘導(dǎo)劑，該手性誘導(dǎo)可顯著提高反應(yīng)產(chǎn)物中的(1R,2S)-貝達(dá)喹啉光學(xué)異構(gòu)體的比例。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

首先制備醇鋰，通常在低溫-72~-78℃下，于手性鄰氨基醇的四氫呋喃溶液中加入正丁基鋰得到相應(yīng)的醇鋰，再加入二（異丙基）鋰銨（LDA），慢慢滴加6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉的四氫呋喃溶液，得到相應(yīng)的芐基鋰，最后在低溫下-72~-78℃加入3-N,N-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮的四氫呋喃溶液，生成產(chǎn)物為4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的混合物（A與A’；B與B’），反應(yīng)式如圖3。

向反應(yīng)物料中加飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)，充分沉淀，過(guò)濾去除沉淀（主要為B與B’），反應(yīng)物料濃縮后，以乙醇打漿加熱，再冷卻得到（1R,2S）-貝達(dá)喹啉粗品，該粗品于異丙醇中重結(jié)晶得光學(xué)純度與化學(xué)純度高的（1R,2S）-貝達(dá)喹啉，其可用于制備富馬酸貝達(dá)喹啉。

其中，在LDA脫6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉的芐位質(zhì)子前，采用了手性鄰氨基醇鋰作手性誘導(dǎo)劑。該手性鄰氨基醇鋰由正丁基鋰在四氫呋喃溶液中制備，正丁基鋰的用量與手性鄰氨基醇等當(dāng)量，稀釋手性鄰氨基醇的四氫呋喃用量為3ml/g。其它的反應(yīng)條件、操作及反應(yīng)后處理方法均參照原研專(zhuān)利（CN101180302B）。

其中，手性鄰氨基醇的用量為6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉的1.0至2.0當(dāng)量，優(yōu)選1.10倍當(dāng)量。

本發(fā)明篩選出了一個(gè)實(shí)用的手性誘導(dǎo)劑及其優(yōu)選的用量。我們考察了三個(gè)常見(jiàn)的、價(jià)格較低的手性鄰氨基醇：N-甲基-L-脯氨醇（如圖4中的1結(jié)構(gòu)式）、N-芐基-L-脯氨醇（如圖4中的2結(jié)構(gòu)式）及（1R,2S）-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇（如圖4中的3結(jié)構(gòu)式）的手性誘導(dǎo)效果：

文獻(xiàn)（Collum, D. B. et al.J. Am. Chem. Soc.2001,123: 9135–9143）中手性誘導(dǎo)劑用量，最佳為2.2倍當(dāng)量，當(dāng)本發(fā)明中底物為6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉時(shí)，其2位甲氧基的氧孤對(duì)電子可與鋰配位（圖5中的1結(jié)構(gòu)式）形成5元環(huán)，因此可能減少了手性配基的用量，至1.10當(dāng)量：

本發(fā)明反應(yīng)中參照原專(zhuān)利方法（CN1286371C），采用高效液相法（HPLC）測(cè)定了反應(yīng)物料中各光學(xué)異構(gòu)體之間的比例。在沒(méi)有手性誘導(dǎo)劑存在下，兩對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的量A=A’，B=B’；而采用手性鄰氨基醇3（圖4中的3結(jié)構(gòu)式）誘導(dǎo)后的結(jié)果為A/A’ = 92:8，比文獻(xiàn)案例（Collum, D.B.; et al.）的效果(50:1)差，或許是因?yàn)楸景钢?-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉的芐位鋰鹽（圖5中的1結(jié)構(gòu)式），其空間位阻遠(yuǎn)大于2-環(huán)丙基-1-丙炔鋰 (圖5中的2結(jié)構(gòu)式)，因此手性誘導(dǎo)效果下降；采用手性鄰氨基醇2（圖4中的2結(jié)構(gòu)式）誘導(dǎo)結(jié)果為A/A’=82:18；采用手性鄰氨基醇結(jié)構(gòu)2的誘導(dǎo)結(jié)果較差，為A/A’ = 64:36；雖然手性鄰氨基醇3的效果最優(yōu)，但考慮到手性鄰氨基醇2的來(lái)源更方便，因此手性鄰氨基醇2更具有應(yīng)用價(jià)值。

本發(fā)明的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)：

在沒(méi)有手性誘導(dǎo)劑存在下，兩對(duì)非對(duì)映體的比例（A+A’）/（B+B’）為4:1。而在本案中，（A+A’）/（B+B’）略有提高，為4.8-5:1。

本發(fā)明中無(wú)需化學(xué)拆分劑，從濃縮后反應(yīng)物料中直接結(jié)晶得到（1R,2S）-貝達(dá)喹啉粗品，其中僅含少量的對(duì)映體A’（有時(shí)也會(huì)含有極少量B與B’）。采用N-芐基-L-脯氨醇作手性誘導(dǎo)劑，（1R,2S）貝達(dá)喹啉粗品的ee值可達(dá)90%。該粗品經(jīng)異丙醇重結(jié)晶得到的（1R,2S）-貝達(dá)喹啉，光學(xué)純度ee值99.2%，及化學(xué)純度99.6wt%，（1R,2S）-貝達(dá)喹啉達(dá)到收率15.6wt%（以6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉計(jì)），其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)到達(dá)進(jìn)一步制備藥物—（1R,2S）-貝達(dá)喹啉富馬酸的要求。本發(fā)明割除了復(fù)雜的化學(xué)拆分法及昂貴的拆分劑，收率也大幅提高（從7%~9%提高到15.6%）。

參照原研專(zhuān)利（公開(kāi)號(hào)101547904A），（1R,2S）-貝達(dá)喹啉與富馬酸成鹽結(jié)晶，可制備抗結(jié)核耐多藥的藥物—富馬酸貝達(dá)喹啉。

附圖說(shuō)明

圖1為原研專(zhuān)利中（1R,2S）-貝達(dá)喹啉的合成反應(yīng)過(guò)程圖；

圖2為 3-二甲氨基-2-（1-萘基）-丙-2-烯-1-酮的合成反應(yīng)過(guò)程圖；

圖3為（1R,2S）-貝達(dá)喹啉的手性誘導(dǎo)反應(yīng)圖；

圖4為三個(gè)手性鄰氨基醇的結(jié)構(gòu)式；

圖5為鋰鹽結(jié)構(gòu)式。

具體實(shí)施方式

為進(jìn)一步公開(kāi)而不是限制本發(fā)明，以下結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。

（1R,2S）-貝達(dá)喹啉的制備

實(shí)施例1

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的500mL四口玻璃反應(yīng)瓶中, 加入THF 45ml和N-芐基-L-脯氨醇15.4g（80.5mmol, 1.10eq），將反應(yīng)瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基鋰的正己烷溶液 32ml（80.5mmol），接著加入2.0M LDA (庚烷-乙苯-四氫呋喃的混合溶劑) 44.0 ml（88.0mmol）、THF 21 ml。將6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉24.0 g（73.2mmol, 1.0eq）溶于THF 30 ml中，緩慢滴入至上述四口瓶中，在70 min內(nèi)滴加完畢，加料過(guò)程保持內(nèi)溫為-72~-78℃，加畢繼續(xù)攪拌3 h。在隨后的160 min內(nèi)，緩慢滴加入3-N,N-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮17.4 g（76.9mmol）與THF 50 ml配成的溶液，滴加過(guò)程保持內(nèi)溫-72~-78℃，加畢，繼續(xù)反應(yīng)3h。反應(yīng)物料的HPLC檢測(cè)結(jié)果：對(duì)映體A/A’=82:18（ee：64%）；非對(duì)映體(A+A’)/(B+B’) = 4.8。在沒(méi)有手性誘導(dǎo)劑存在下，兩對(duì)非對(duì)映體的比例（A+A’）/（B+B’）為4:1。

在上述反應(yīng)物中緩慢加入飽和氯化銨水溶液30 mL，保持?jǐn)嚢杈徛潦覝睾螅胖?2 h，析出沉淀，抽濾，用乙酸乙酯25 mL 澆洗濾餅，濾餅中絕大部分為非對(duì)映體(B,B’)。濾液分離出有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，殘余物中加入乙醇120mL，加熱至80℃打漿并攪拌2 h。停止加熱后自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌2 h。抽濾，用乙醇25 mL 澆洗濾餅。在室溫下真空干燥，得貝達(dá)喹啉（1R,2S）粗品：類(lèi)白色固體，10.4g，HPLC檢測(cè)結(jié)果：A/A’=95:5（ee：90%），含2.3wt%的（B+B’）。

上述（1R,2S）-貝達(dá)喹啉粗品9.8g，加異丙醇250ml，加熱溶解，冷卻至0℃結(jié)晶，過(guò)濾，少量冷異丙醇洗滌，真空干燥得到白色結(jié)晶：（1R,2S）-貝達(dá)喹啉6.40g，收率15.6wt%（以6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉計(jì)），光學(xué)純度ee：99.2%，化學(xué)純度99.6%（不含B與B’）。

實(shí)施例2

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的500mL四口玻璃反應(yīng)瓶中，加入THF 67ml和N-芐基-L-脯氨醇22.4g（117mmol, 1.50eq），將反應(yīng)瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基鋰的正己烷溶液 46.5ml（117mmol），其它步驟操作及物料用量同實(shí)施例1，所得的反應(yīng)物料HPLC檢測(cè)結(jié)果：對(duì)映體A/A’=81:19；非對(duì)映體(A+A’)/(B+B’) = 5:1。

實(shí)施例3

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的500mL四口玻璃反應(yīng)瓶中，加入THF 90ml和N-芐基-L-脯氨醇30.8g（161mmol，2.0eq），將反應(yīng)瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基鋰的正己烷溶液 64ml（161mmol），其它步驟及物料用量同實(shí)施例1，所得的反應(yīng)物料HPLC檢測(cè)結(jié)果：對(duì)映體A/A’=82:18；非對(duì)映體(A+A’)/(B+B’) = 5.1:1。

實(shí)施例4

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的500mL四口玻璃反應(yīng)瓶中，加入THF 28ml和N-甲基-L-脯氨醇9.26g（80.5mmol，1.10eq），將反應(yīng)瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基鋰的正己烷溶液 32ml（80.5mmol），其它步驟及物料用量同實(shí)施例1，所得的反應(yīng)物料HPLC檢測(cè)結(jié)果：對(duì)映體A/A’=64:36；非對(duì)映體(A+A’)/(B+B’) = 5:1。

實(shí)施例5

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的500mL四口玻璃反應(yīng)瓶中，加入THF 49ml和（1R,2S）-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇16.5g（80.5mmol，1.10eq），將反應(yīng)瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基鋰的正己烷溶液 32ml（80.5mmol），其它步驟及物料用量同實(shí)施例1，所得的反應(yīng)物料HPLC檢測(cè)結(jié)果：對(duì)映體A/A’=92:8; 非對(duì)映體(A+A’)/(B+B’) = 5:1。

后處理過(guò)程同實(shí)施例1，得到（1R,2S）-貝達(dá)喹啉6.81g，收率18.1%（以6-溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉計(jì)），光學(xué)純度ee：99.5%，化學(xué)純度99.7%（不含B與B’）。

實(shí)施例6

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在干燥的500mL四口玻璃反應(yīng)瓶中，加入THF 49ml和（1R,2S）-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇33.0g（161mmol，2.0eq），將反應(yīng)瓶置于冷阱中（-72~ -78℃），再加入2.5M正丁基鋰的正己烷溶液 32ml（80.5mmol），其它步驟及物料用量同實(shí)施例1，所得的反應(yīng)物料HPLC檢測(cè)結(jié)果：對(duì)映體A/A’=92:8；非對(duì)映體(A+A’)/(B+B’) = 4.9:1。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，凡依本發(fā)明申請(qǐng)專(zhuān)利范圍所做的均等變化與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。