本發(fā)明涉及一種多取代喹啉并吡咯衍生物的制備方法,屬于有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
喹啉并吡咯衍生物是一類非常重要的結(jié)構(gòu)單元,廣泛存在于具有生物活性的化合物和天然產(chǎn)物中。例如,Aplidiopsamine A由海鞘狀動(dòng)物體內(nèi)提取而得,可用于瘧疾的治療(J. Org. Chem.2010, 75, 8291-8294)。5-HTRs Ligands-1(J. Med. Chem. 2012, 55, 9446-9466)和5-HTRs Ligands-2 (US 2006/0014778 A1)可作為5-羥色胺受體的調(diào)節(jié)劑,用于多種疾病的治療,例如:代謝疾病,其包括但不限于肥胖癥,糖尿病,糖尿病并發(fā)癥,動(dòng)脈粥樣硬化,負(fù)擔(dān)葡萄糖耐量和血脂異常; 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括但不限于焦慮,抑郁癥,強(qiáng)迫癥,恐慌癥,精神病,精神分裂癥,睡眠障礙,性障礙和社會(huì)恐怖癥頭痛; 偏頭痛和胃腸道疾病。Cryptolepine是從灌木植物中提取且已被證實(shí)具有抗菌、抗高血壓、抗蕈毒堿等生物活性的天然物質(zhì)(Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 7519-7525)。
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Roberto Di Santo,Roberta Costi等人以3-鄰硝基苯基丙烯酸乙酯和對(duì)甲基苯磺酰甲基異腈為起始原料,首先在氫化鈉作用下制得4-鄰硝基苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯;所得中間體4-鄰硝基苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯中硝基在鐵粉和醋酸85℃條件下還原為氨基,隨后發(fā)生關(guān)環(huán)得到2H-吡咯[3,4,c]并喹啉-4(5H)-酮;然后以氫化鋰鋁將羰基還原為亞甲基,最后經(jīng)過消除反應(yīng)得到喹啉并吡咯化合物。該合成經(jīng)過四步反應(yīng)完成,由于需要用到強(qiáng)堿性的氫化鈉和較高的反應(yīng)溫度,因此,其應(yīng)用受到限制(ARKIVOC. v, 2004, 181-195)。
劉冬,郭婷婷,王偉平等報(bào)道另一條合成路線,該路線從2-吡咯烷酮出發(fā),首先將氨基進(jìn)行保護(hù),然后通過DIBAL-H將羰基還原為羥基,隨后經(jīng)過消除反應(yīng)得到N-保護(hù)的2,3-二氫吡咯;將制備所得的N-保護(hù)2,3-二氫吡咯和對(duì)硝基苯胺、乙醛酸乙酯經(jīng)過串聯(lián)反應(yīng)后再用DDQ氧化可得喹啉并吡咯化合物。此法反應(yīng)條件苛刻,而且需保護(hù)/脫保護(hù)步驟,合成路線長,增加了合成成本(Acta Pharmaceutica Sinica, 51, 2016, 762-769)。
為了克服上述缺陷,本發(fā)明目的在于公開一種基于Michael/Mannich串聯(lián)環(huán)化反應(yīng),高非對(duì)映選擇性的合成多取代喹啉并吡咯衍生物的方法。該法原料廉價(jià)易得,路線短,簡(jiǎn)化處理過程,僅需一次提純,操作簡(jiǎn)單安全,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明能彌補(bǔ)現(xiàn)有合成方法的缺點(diǎn),高效合成喹啉并吡咯衍生物。本發(fā)明的目的在于公開一種多取代喹啉并吡咯衍生物的合成方法,該方法原料易得,制備路線短,操作簡(jiǎn)單,成本低,易于工業(yè)化。本發(fā)明采用一鍋煮方法,通過查爾酮亞胺和甘氨酸酯亞胺發(fā)生Michael和Mannich串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建喹啉環(huán),經(jīng)酸液水解得到如式(Ⅰ)所示的喹啉并吡咯衍生物。本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單、高效的多取代喹啉并吡咯衍生物的制備方法。
本發(fā)明公開了一種高非對(duì)映選擇性的多取代喹啉并吡咯衍生物的制備方法,以簡(jiǎn)單原料醛、氨基查爾酮以及甘氨酸酯亞胺為原料經(jīng)串聯(lián)Michael和Mannich反應(yīng),酸處理后得到如式(Ⅰ)所示的喹啉并吡咯衍生物,其中,R1為芳香族基團(tuán)、烷基,R2為芳香族基團(tuán)、烷基,R3為芳香族基團(tuán)、烷基、氫,R4為芳香族基團(tuán)、烷基、氫,R5為芳香族基團(tuán)、烷基。
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本發(fā)明喹啉并吡咯衍生物的制備方法,其反應(yīng)過程式(Ⅱ)所示:。
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本發(fā)明中,“高非對(duì)映選擇性的合成多取代喹啉并吡咯衍生物”是指具有四個(gè)手性中心的喹啉并吡咯衍生物,其非對(duì)映選擇性大于20:1。
其中,R1為苯基、烷基及帶有取代基的苯基,R2為芳香族基團(tuán)、烷基,R3為芳香族基團(tuán)、烷基、氫,R4為芳香族基團(tuán)、烷基、氫,R5為芳香族基團(tuán)、烷基,化合物2為N-二苯亞甲基-甘氨酸酯。
本發(fā)明制備方法包括:將氨基查爾酮、芳香醛、硫酸鎂和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中,在室溫下攪拌反應(yīng);其中,有機(jī)溶劑加入量為2-5mL/mmol氨基查爾酮。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯、三乙胺和有機(jī)溶劑,室溫下反應(yīng);其中,有機(jī)溶劑加入量為10-20mL/mmol氨基查爾酮。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng),旋蒸去除溶劑得到粗產(chǎn)品,經(jīng)柱層析,得到所述喹啉并吡咯衍生物;其中有機(jī)溶劑加入量為5-20mL/mmol氨基查爾酮,檸檬酸溶液加入量為4.5mL/mmol氨基查爾酮。
其中,所述氨基查爾酮是E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮,該化合物可由鄰硝基苯甲醛和苯乙酮反應(yīng)再由鐵粉還原的方法制備。(請(qǐng)參閱J. Org. Chem. 2014, 79, 8440-8446)
本發(fā)明中,N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯可由二苯甲酮亞胺和氯乙酸叔丁酯制備。(請(qǐng)參閱Journal of Fluorine Chemistry. 2007, 128,78-83)。
其中,第一步中,氨基查爾酮與芳香醛的摩爾比為1:1;第二步中,查爾酮亞胺與N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯的比例為1:1。
本發(fā)明中,所述芳香醛是對(duì)甲氧基苯甲醛,胡椒醛,間氟苯甲醛,間甲基苯甲醛,對(duì)溴苯甲醛,對(duì)氯苯甲醛,對(duì)三氟甲基苯甲醛,鄰溴苯甲醛,鄰氯苯甲醛,間甲氧基苯甲醛,對(duì)氟苯甲醛以及苯甲醛。上述化合物均由市場(chǎng)購得。
其中,所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃。
本發(fā)明所用苯甲醛,苯乙酮,含取代基的苯甲醛,二苯甲酮亞胺,氯乙酸叔丁酯,檸檬酸,鐵粉和有機(jī)溶劑均可市場(chǎng)購得。
本發(fā)明目的在于提供一種原料易得,制備路線短,操作簡(jiǎn)單,原子經(jīng)濟(jì)高且綠色環(huán)保的多取代喹啉并吡咯衍生物的合成方法。為了實(shí)現(xiàn)該目的,本發(fā)明采用一鍋法,通過簡(jiǎn)單的三步反應(yīng),生成多取代喹啉并吡咯衍生物。前兩步不需純化,經(jīng)過簡(jiǎn)單的分離,連續(xù)加料,三步反應(yīng)只需對(duì)最終產(chǎn)物進(jìn)行一次提純,大大縮短合成周期,簡(jiǎn)化操作。由于減少了多步純化操作所需的試劑和溶劑等能源物資的消耗,該方法綠色環(huán)保,高效節(jié)能。此外,本發(fā)明還具有很好的立體選擇性,可高非對(duì)映選擇性的得到具有四個(gè)手性中心的化合物1(dr > 20:1)。
具體實(shí)施方式
結(jié)合以下具體實(shí)施例,對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明,本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限于以下實(shí)施例。 在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下,本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中,并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。 實(shí)施本發(fā)明的過程、條件、試劑、實(shí)驗(yàn)方法等,除以下專門提及的內(nèi)容之外,均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí),本發(fā)明沒有特別限制內(nèi)容。
本發(fā)明制備方法的具體步驟包括:稱取氨基查爾酮與醛的摩爾比為1:1加入反應(yīng)瓶中,加入硫酸鎂的量為1.176g/mmol,加入有機(jī)溶劑量為2-5mL/mmol,在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入1當(dāng)量N-二苯亞甲基-甘氨酸酯,1當(dāng)量三乙胺,有機(jī)溶劑加入量為10-20mL/mmol,室溫下反應(yīng)24小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品用體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10的溶液中柱層析,得到所述多取代喹啉并吡咯衍生物純品。
實(shí)例1 制備叔丁基3,4-二苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑10mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物A,收率 82%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 – 7.04 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.73 – 3.67 (m, 1H), 1.60 (s, 9H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.51, 171.79, 144.22, 141.15, 133.81, 129.88, 129.73, 128.32, 128.09, 127.66, 127.63, 127.53, 120.98, 118.56, 114.73, 81.90, 81.60, 77.24, 77.02, 76.81, 56.86, 52.54, 43.92, 28.21; HRMS: 計(jì)算值: C28H28N2O2, [M+Na]+ 447.2043; 測(cè)量值: 447.2042。
實(shí)例2 制備叔丁基4-對(duì)氟苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),對(duì)氟苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑10mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物B,收率 57%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 – 7.10 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 3H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.21, 171.69, 163.29, 161.66, 144.07, 136.95, 133.83, 130.03, 129.74, 129.24, 129.19, 128.06, 127.70, 127.54, 121.02, 118.80, 115.17, 115.03, 114.80, 81.93, 81.69, 56.28, 52.76, 43.81, 28.19; HRMS: 計(jì)算值: C28H27FN2O2, [M+Na]+ 465.1949; 測(cè)量值: 465.1952。
實(shí)例3 制備叔丁基4-間甲氧基苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯 。
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稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),間甲氧基苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑10mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物C,收率 67%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.53 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.39, 171.74, 159.61, 144.15, 142.76, 133.99, 129.91, 129.72, 129.43, 128.03, 127.61, 127.52, 121.00, 119.79, 118.59, 114.74, 114.22, 113.06, 81.86, 81.63, 56.91, 55.17, 52.55, 43.89, 28.20; HRMS: 計(jì)算值: C29H30N2O3, [M+Na]+ 477.2148; 測(cè)量值: 477.2154。
實(shí)例4 制備叔丁基4-鄰氯苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),鄰氯苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑10mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物D,收率 74%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J =8.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.93 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 176.80, 171.85, 144.23, 138.81, 133.72, 133.42, 129.95, 129.66, 129.29, 128.98, 128.60, 128.20, 127.52, 127.42, 127.18, 121.38, 118.92, 114.99, 81.85, 81.75, 52.27, 51.69, 44.08, 28.20; HRMS: 計(jì)算值: C28H27ClN2O2, [M+Na]+ 481.1653; 測(cè)量值: 481.1656。
實(shí)例5 制備叔丁基4-鄰溴苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),鄰溴苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑10mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物E,收率 50%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 – 7.02 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 176.82, 171.55, 145.13, 143.79, 133.71, 130.54, 130.32, 130.11, 129.73, 128.02, 127.91, 127.76, 127.61, 125.16, 125.14, 124.62, 121.08, 119.09, 114.95, 82.01, 81.78, 56.70, 52.79, 43.61, 28.19; HRMS: 計(jì)算值: C28H27BrN2O2, [M+Na]+ 525.1148; 測(cè)量值: 525.1149。
實(shí)例6 制備叔丁基4-對(duì)三氟甲基苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),對(duì)三氟甲基苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑10mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物F,收率 55%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 176.82, 171.55, 145.13, 143.79, 133.71, 130.54, 130.32, 130.11, 129.73, 128.02, 127.91, 127.76, 127.61, 125.16, 125.14, 124.62, 121.08, 119.09, 114.95, 82.01, 81.78, 56.70, 52.79, 43.61, 28.19; HRMS: 計(jì)算值: C29H27F3N2O2, [M+Na]+515.1917; 測(cè)量值: 515.1918。
實(shí)例7 制備叔丁基4-對(duì)氯苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
。
稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),對(duì)氯苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑17mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物G,收率 77%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.11 – 7.08 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.10, 171.65, 143.98, 139.69, 133.82, 133.77, 130.05, 129.71, 128.94, 128.38, 128.07, 127.75, 127.57, 121.08, 118.88, 114.89, 81.95, 81.73, 56.37, 52.77, 43.72, 28.20; HRMS: 計(jì)算值: C28H27ClN2O2, [M+Na]+ 481.1653; 測(cè)量值: 481.1652。
實(shí)例8 制備叔丁基4-對(duì)溴苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
。
稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),對(duì)溴苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑17mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物H,收率 67%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.07, 171.63, 143.94, 140.21, 133.74, 131.35, 130.04, 129.71, 129.26, 128.06, 127.77, 127.57, 121.89, 121.10, 118.91, 114.89, 81.95, 81.74, 56.43, 52.78, 43.68, 28.19; HRMS: 計(jì)算值: C28H27BrN2O2, [M+Na]+ 525.1148; 測(cè)量值: 525.1146。
實(shí)例9 制備叔丁基4-間甲苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
。
稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),間甲基苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑10mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物I,收率 69%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.96 – 3.88 (m, 2H), 3.70 – 3.61 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.55, 171.82, 144.30, 140.97, 137.93, 134.04, 129.82, 129.75, 128.80, 128.67, 128.32, 128.02, 127.50, 124.29, 121.00, 118.50, 114.72, 81.83, 81.65, 56.85, 52.62, 43.93, 28.21, 21.00; HRMS: 計(jì)算值: C29H30N2O2, [M+Na]+ 461.2199; 測(cè)量值: 461.2200。
實(shí)例10 制備叔丁基4-間氟苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯 。
。
稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),間氟苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑20mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物J,收率 62%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 – 6.94 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 – 6.78 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.99 – 3.94 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =12.9, 4.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.11, 171.64, 163.61, 161.98, 143.93, 143.79, 143.74, 133.88, 130.09, 129.81, 129.75, 129.71, 127.96, 127.75, 127.58, 123.50, 123.48, 121.04, 118.88, 114.98, 114.89, 114.84, 114.55, 114.41, 81.94, 81.73, 56.52, 52.57, 43.76, 28.20; HRMS: 計(jì)算值: C28H27FN2O2, [M+Na]+ 465.1949; 測(cè)量值: 465.1948。
實(shí)例11 制備叔丁基4-(1,3-(亞甲二氧基)-5-苯基)-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
。
稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),胡椒醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑10mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物K,收率 40%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.94 – 3.89 (m, 1H), 3.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.45, 171.77, 147.63, 147.29, 144.22, 134.97, 134.10, 129.86, 129.74, 128.09, 127.62, 127.50, 121.23, 121.03, 118.64, 114.78, 107.87, 107.85, 100.89, 81.87, 81.66, 56.68, 52.86, 43.88, 28.20; HRMS: 計(jì)算值: C29H28N2O4, [M+Na]+ 491.1941; 測(cè)量值: 491.1944。
實(shí)例12 制備叔丁基4-對(duì)甲氧基苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯 。
。
稱取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(1.0mmol),對(duì)甲基苯甲醛(1.0mmol),硫酸鎂(1.176g),加入圓底燒瓶中,加入有機(jī)溶劑2mL,室溫?cái)嚢柽^夜。接著,過濾后濃縮濾液,加入N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(1.0mmol),三乙胺(1.0mmol),加入有機(jī)溶劑12mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮濾液,加入有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)物,調(diào)節(jié)pH至中性,加入10%檸檬酸水溶液,室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí),旋蒸去除溶劑,再通過柱層析(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離出得到喹啉并吡咯衍生物L(fēng),收率 43%,dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 3H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.92 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.67 – 3.61 (m, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.58, 171.83, 159.53, 144.35, 133.96, 133.30, 129.79, 129.74, 128.67, 128.19, 127.61, 127.49, 121.06, 118.51, 114.73, 113.80, 81.85, 81.66, 56.28, 55.36, 52.82, 43.94, 28.22; HRMS: 計(jì)算值: C29H30N2O3, [M+Na]+ 477.2148; 測(cè)量值: 477.2152。
最后說明的是,以上優(yōu)選實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制,盡管通過上述優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述,但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解,可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其做出各種各樣的改變,而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。