本發(fā)明屬于化工制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法。

背景技術(shù)：

血小板(PLT)是哺乳動物血液中的有形成分之一，是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)裂解脫落下來的具有生物活性的小塊胞質(zhì)。血小板具有特定的形態(tài)結(jié)構(gòu)和生化組成，在正常血液中有較恒定的數(shù)量，在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有重要作用。血液中的血小板數(shù)低于10萬/μ1(100×10^9/L)為視為血小板減少癥，低于5萬/μL(50×10^9/L)則有出血危險，重則危及生命。

血少板減少的成因有許多，如肝臟疾病導(dǎo)致血小板生成減少、惡性腫瘤的化學(xué)治療或放射治療等造成的造血障礙、骨骼發(fā)育不良綜合征和脾臟功能亢進(jìn)導(dǎo)致的血小板滯留在脾臟過多等。在臨床上，除了假性血小板減少可自行恢復(fù)外，其他原因造成的血小板減少均需采用一定的手段進(jìn)行治療。目前，比較常用的治療方法為服用激素和血小板輸注。盡管服用后血小板一般可升高，但大多數(shù)病人的療效不夠滿意，減少激素劑量后即復(fù)發(fā)，并且激素副作用大，可能引起嚴(yán)重副作用。而血小板反復(fù)輸注會產(chǎn)生同種血小板抗體，造成療效的降低，因而要間歇性使用以預(yù)防上述抗體產(chǎn)生.若血小板減少是由于血小板消耗，則血小板輸注應(yīng)保留于治療致命性或中樞神經(jīng)系出血.若由于骨髓衰竭引起的血小板減少，則血小板輸注需保留至治療急性出血或嚴(yán)重性血小板減少。此外輸注血小板存在病毒感染、和移植物抗宿主病等問題。因此，開發(fā)一種能緩解、治療血小板減少癥，促進(jìn)血小板數(shù)目恢復(fù)的藥物具有重要意義。

最近，一類新型化學(xué)結(jié)構(gòu)得到了一定的發(fā)展。中國專利CN1639157公開了一類2-?；被邕蜓苌?，通過激活血小板生成素受體(TPO受體)，促進(jìn)血少板的生成。特別是avatrombopag(1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)已基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸)，在移植了人的造血干細(xì)胞的小鼠的研究中顯示，具有增加血小板的活性。avatrombopag的馬來酸鹽在臨床實驗中顯示出優(yōu)異的前景。而avatrombopag及其馬來酸鹽可以通過上述專利公開方法進(jìn)行制備。avatrombopag及其馬來酸鹽的結(jié)構(gòu)式如下所示：

日本專利JP2014144916公開了avatrombopag馬來酸鹽的A、B、C三種晶型。其中，晶型A、B溶解度差、生物利用度低；晶型C與A、B相比，溶解度提高與穩(wěn)定性均大大提高，十分適合在醫(yī)藥領(lǐng)域中使用。

雖然該化合物在晶型上取得了一定進(jìn)步，但其制備方法過于繁瑣，需要使用水、丙酮和二甲基亞砜的三相混合溶劑，后處理去除溶劑困難，產(chǎn)率較低，不適用于制藥業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明正是為了簡化avatrombopag馬來酸鹽晶型C的生產(chǎn)流程，降低成本，提高收率，一方面，本發(fā)明提供了一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，該方法操作簡單，成本降低，后處理去除溶劑方便，且在合適的條件下收率和純度較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：

1)將avatrombopag馬來酸鹽溶解在DMF中，加入avatrombopag馬來酸鹽的不良溶劑，在小于60℃下攪拌，其中，所述不良溶劑為乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的至少一種；

2)控制溫度在小于40℃條件下，攪拌析晶，過濾，得白色固體；

3)干燥所述白色固體，即得avatrombopag馬來酸鹽晶型C。

溶劑的選擇對制備avatrombopag馬來酸鹽晶型C至關(guān)重要，由于avatrombopag馬來酸鹽難溶于一般常見有機溶劑。經(jīng)過多次試驗，發(fā)現(xiàn)其易溶于DMF、DMSO及其類似物。DMF與DMSO相比擁有較低熔點，低溫下不會凝固，適用于溫度較低的結(jié)晶條件；并且DMF可采用蒸餾方式回收溶劑，減少工業(yè)成本。本發(fā)明創(chuàng)造性地選擇了DMF作為avatrombopag馬來酸鹽的溶解溶劑，結(jié)合avatrombopag馬來酸鹽的不良溶劑，可實現(xiàn)avatrombopag馬來酸鹽晶型C的快速、簡便制備，且該方法成本較低，后處理去除溶劑方便，通過選擇合適的條件可實現(xiàn)較高的收率和純度，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

所述步驟1)中，不良溶劑可選自：醇類、酯類、醚類、腈類、酮類、酸類、鹵代烴、純化水。作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，不良溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、甲酸、乙酸、二氯甲烷、純水中的至少一種；優(yōu)選地，不良溶劑為乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的至少一種；更優(yōu)選地，不良溶劑為二氯甲烷。試驗證明，不良溶劑的種類對avatrombopag馬來酸鹽晶型C的收率影響較大，相比于其他的不良溶劑，使用二氯甲烷時，avatrombopag馬來酸鹽晶型C的收率最高(可達(dá)95％以上)，且能滿足較高的純度。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟1)中，avatrombopag馬來酸鹽的重量(g)與DMF的體積(mL)之比為10：40～75，優(yōu)選為10：50～60，更優(yōu)選為10:50。10克的avatrombopag馬來酸鹽基本需要40毫升的DMF才能完全溶清，若低于此溶劑量，繼續(xù)加熱情況下也很難完全溶清，而當(dāng)DMF的用量過多時則會降低avatrombopag馬來酸鹽晶型C的收率，而且純度基本沒有明顯提高。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟1)中，DMF與二氯甲烷的體積比為1:(0.5以上)，優(yōu)選為1:(1以上)，更優(yōu)選為1:1～3，最優(yōu)選為1:2。過少的二氯甲烷的用量會降低avatrombopag馬來酸鹽晶型C的收率。當(dāng)DMF與二氯甲烷的體積比為1:1以上時，avatrombopag馬來酸鹽晶型C的收率可達(dá)82％以上；當(dāng)此比例為1:1.5以上時，avatrombopag馬來酸鹽晶型C的收率可達(dá)87％以上。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟1)中，在20℃～40℃下攪拌。優(yōu)選地，在30℃下攪拌。攪拌的溫度對avatrombopag馬來酸鹽晶型C的純度影響較大，當(dāng)攪拌的溫度在60℃以下時，可以保證avatrombopag馬來酸鹽晶型C的純度，且其收率可達(dá)90％以上，尤其以30℃為最佳。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟2)中，控制溫度為-5℃～40℃，攪拌析晶；優(yōu)選地，控制溫度為0℃～10℃，攪拌析晶。當(dāng)溫度控制在40℃以下，可在維持avatrombopag馬來酸鹽晶型C良好的純度的條件下，實現(xiàn)收率達(dá)75％以上；特別是當(dāng)降溫至0℃～10℃時，avatrombopag馬來酸鹽晶型C的收率可達(dá)92％以上。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟1)中，攪拌時間為至少為1h，優(yōu)選為1h～5h，更優(yōu)選為3h；所述步驟2)中，攪拌時間至少為1h，優(yōu)選為1h～5h，更優(yōu)選為3h。攪拌時間影響avatrombopag馬來酸鹽晶型C的收率，攪拌時間過短則析晶不完全。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟3)中，干燥溫度為80℃以下，優(yōu)選為40～60℃，更優(yōu)選為50℃；干燥時間為5h以上，優(yōu)選為5h～24h，更優(yōu)選為10h～24h。

所述avatrombopag馬來酸鹽可通過現(xiàn)有的方法制備，例如中國專利CN1639157中公開的方法，成鹽的合成路線如下：

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述avatrombopag馬來酸鹽通過以下步驟制得：將avatrombopag溶解在四氫呋喃中，加入馬來酸，在45～55℃下攪拌，析出大量白色固體，降溫至室溫下，過濾得濾餅，洗滌、干燥所述濾餅，即得所述avatrombopag馬來酸鹽。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述avatrombopag的重量(g)與四氫呋喃的體積(mL)之比為1:9～11，優(yōu)選為1:10。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述avatrombopag與馬來酸的摩爾比為1:1～1.5，優(yōu)選為1:1.3。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，將avatrombopag在50℃下溶解在四氫呋喃中。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，在50℃下攪拌3h，析出大量白色固體。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，在50℃下對濾餅干燥10h。

作為對上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述avatrombopag馬來酸鹽通過以下步驟制得：取65克(0.10mol)avatrombopag，加入650毫升四氫呋喃加熱至T＝50℃溶清，加入15克(0.13mol)馬來酸，保持T＝50℃，攪拌3h，析出大量白色固體，降溫至室溫下，過濾，濾餅用100毫升四氫呋喃洗滌，濾餅放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，稱重70.4克。制得的avatrombopag馬來酸鹽的摩爾收率為92％。

另一方面，本發(fā)明還提供了所述的avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法制得的avatrombopag馬來酸鹽晶型C。

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明的avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法操作簡單，成本較低，后處理去除溶劑方便，且在合適的條件下制得的avatrombopag馬來酸鹽晶型C的收率和純度較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1顯示了結(jié)晶溶劑種類與avatrombopag馬來酸鹽晶型C結(jié)晶收率的關(guān)系；

圖2顯示了DMF與二氯甲烷的體積比對avatrombopag馬來酸鹽晶型C結(jié)晶收率的影響；

圖3顯示了攪拌結(jié)晶溫度對avatrombopag馬來酸鹽晶型C純度的影響；

圖4顯示了析晶溫度對avatrombopag馬來酸鹽晶型C收率的影響；

圖5顯示了析晶攪拌時間對avatrombopag馬來酸鹽晶型C收率的影響；

圖6顯示了干燥溫度對avatrombopag馬來酸鹽晶型C純度的影響；

圖7顯示了干燥時間對avatrombopag馬來酸鹽晶型C純度的影響。

具體實施方式

為更好的說明本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點，下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。

以下實施例中的avatrombopag馬來酸鹽通過以下方法制備：取65克(0.10mol)avatrombopag，加入650毫升四氫呋喃加熱至T＝50℃溶清，加入15克(0.13mol)馬來酸，保持T＝50℃，攪拌3h，析出大量白色固體，降溫至室溫下，過濾，濾餅用100毫升四氫呋喃洗滌，濾餅放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，稱重70.4克(摩爾收率92％)。

實施例1

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下基本能溶清，加入200毫升乙醇，析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃，攪拌3h結(jié)晶，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.5克固體(HPLC：99.2％)，收率85％。

實施例2

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升四氫呋喃、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到5.5克固體(HPLC：99.4％)，收率55％。

實施例3

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升乙酸乙酯、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.2克固體(HPLC：99.4％)，收率82％。

實施例4

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升乙腈、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.8克固體(HPLC：99.1％)，收率88％。

實施例5

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升二氯甲烷、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.5克固體(HPLC：99.2％)，收率95％。

實施例6

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入75毫升的DMF在30℃下溶清，加入200毫升二氯甲烷、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.5克固體(HPLC：99.3％)，收率85％。

實施例7

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入75毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.0克固體(HPLC：99.3％)，收率80％。

實施例8

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入150毫升二氯甲烷、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.4克固體(HPLC：99.2％)，收率94％。

實施例9

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固體(HPLC：99.3％)，收率92％。

實施例10

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入75毫升二氯甲烷、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.7克固體(HPLC：99.3％)，收率87％。

實施例11

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入50毫升二氯甲烷、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.2克固體(HPLC：99.4％)，收率82％。

實施例12

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入25毫升二氯甲烷、析出白色固體，攪拌3h，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到6.5克固體(HPLC：99.5％)，收率65％。

實施例13

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、降溫至20℃，攪拌3h析出白色固體，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固體(HPLC：99.3％)，收率92％。

實施例14

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至40℃，攪拌3h析出白色固體，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固體(HPLC：99.3％)，收率92％。

實施例15

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，降溫至T＝-5℃-0℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.4克固體(HPLC：99.1％)，收率94％。

實施例16

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，降溫至T＝10℃-20℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.6克固體(HPLC：99.3％)，收率86％。

實施例17

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，降溫至T＝20℃-30℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.0克固體(HPLC：99.4％)，收率80％。

實施例18

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，維持溫度至T＝30℃-40℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到7.5克固體(HPLC：99.4％)，收率75％。

實施例19

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，維持溫度至T＝0℃-10℃攪拌析晶1h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到8.8克固體(HPLC：99.4％)，收率88％。

實施例20

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，維持溫度至T＝0℃-10℃攪拌析晶2h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.1克固體(HPLC：99.4％)，收率91％。

實施例21

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，維持溫度至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固體(HPLC：99.4％)，收率92％。

實施例22

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，維持溫度至T＝0℃-10℃攪拌析晶4h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.1克固體(HPLC：99.4％)，收率91％。

實施例23

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，維持溫度至T＝0℃-10℃攪拌析晶4h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.2克固體(HPLC：99.4％)，收率92％。

實施例24

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，均分為五份，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(40℃)10h，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h；放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(60℃)10h；放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(70℃)10h；放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(80℃)10h；得到HPLC分別為99.3％，99.3％、99.3％、99.0％、98.5％。

實施例25

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至35℃，攪拌3h析出白色固體，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，均分為四份，放入鼓風(fēng)干燥箱(50℃)干燥5h、7.5h、10h、15h、24h，36h檢測得到HPLC結(jié)果分別為：99.3％、99.3％、99.2％、99.3％、99.2％，99.3％。

實施例26

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至50℃，攪拌3h析出白色固體，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.0克固體(HPLC：98.6％)，收率90％。

實施例27

一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：取10克avatrombopag馬來酸鹽(HPLC：99.3％)，加入50毫升的DMF在30℃下溶清，加入100毫升二氯甲烷、升溫至60℃，攪拌3h析出白色固體，降溫至T＝0℃-10℃攪拌析晶3h，過濾得到白色固體，放入鼓風(fēng)干燥箱干燥(50℃)10h，得到9.0克固體(HPLC：98.0％)，收率90％。

實施例1～5中分別使用不同的結(jié)晶溶劑，圖1顯示了結(jié)晶溶劑種類與收率的關(guān)系，從圖中可知，當(dāng)不良溶劑選用二氯甲烷的情況下，收率最高，且結(jié)晶前后HPLC值無明顯變化。其對應(yīng)所得的粉末衍射，故DMF/二氯甲烷可作為晶型制備的最優(yōu)溶劑組合。而當(dāng)選擇四氫呋喃時，收率僅有55％。

根據(jù)實施例6～7可以看出，加大DMF的溶劑量，收率會有所降低，而純度基本沒有明顯提高。

圖2顯示了DMF與二氯甲烷的體積比對結(jié)晶收率的影響，根據(jù)實施例8～12可以看出，減小二氯甲烷溶劑體積，收率會進(jìn)一步降低，而純度有稍微提高。綜合選擇DMF與二氯甲烷的體積比例為1:2為最佳。

圖3顯示了攪拌結(jié)晶溫度對avatrombopag馬來酸鹽晶型C純度的影響，根據(jù)實施例13～14和實施例26～27可以看出，高于40℃情況下加熱重結(jié)晶，結(jié)晶物的純度會下降。所以優(yōu)先選擇此溫度在30℃-40℃之間。

圖4顯示了析晶溫度對avatrombopag馬來酸鹽晶型C收率的影響，根據(jù)實施例15～18可以看出，析晶溫度越低其對應(yīng)收率越高，但純度會下降。綜合選擇在0-10℃析晶更為合適。

圖5顯示了攪拌時間對avatrombopag馬來酸鹽晶型C收率的影響，根據(jù)實施例19～23可以看出，析晶時間太短情況下，收率會略低，2h后收率維持91％-92％，綜合考慮選擇為3h更為合適。

圖6顯示了干燥溫度對avatrombopag馬來酸鹽晶型C純度的影響，根據(jù)實施例24可以看出，隨溫度升高純度有降低趨勢，綜合選擇50℃更為合適。

圖7顯示了干燥時間對avatrombopag馬來酸鹽晶型C純度的影響，根據(jù)實施例25可以看出，隨時間變化在分析誤差允許范圍內(nèi)，純度基本無變化，綜合考慮選取10h-24h更佳。

最后所應(yīng)當(dāng)說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。