本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體的，涉及一種晶型A阿齊沙坦的精制方法。

背景技術(shù)：

阿齊沙坦(英文名稱Azilsartan)是一種正處于研發(fā)中的治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。

晶型A阿齊沙坦的專利報道有CN1040755C，EP0520423，US5243054，CN102766139A，CN92105152C，CN 103930419 A等。其中，中國專利CN92105152C(優(yōu)先權(quán)專利JP1991157194)的實施例1公開了阿齊沙坦的制備方法。阿齊沙坦甲酯在甲醇/LiOH中皂化，酸處理后得到阿齊沙坦粗品，然后在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色菱形晶體，所得化合物為溶劑合物，含0.5分子乙酸乙酯與0.2分子水，熔點為156-157℃。此精制方式缺點是酸堿處理以后阿齊沙坦會部分分解，產(chǎn)生其他降解雜質(zhì)。在專利CN1040755C說明書第60頁公開了一種阿齊沙坦的制備方法，其中涉及其晶型的析出方法，即將產(chǎn)物在水和氯仿中分配之后，用水洗有機層，蒸干溶劑后再用乙酸乙酯重結(jié)晶。真空干燥12h(45℃～50℃，真空度≤-0.08Mpa)

WO2012107814A1公開了阿齊沙坦的制備方法，但也沒有闡明是結(jié)晶型或溶劑化物。中國專利CN102827153A公開了用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶的方法得到的晶型(以下稱為晶型A)，PXRD的特征峰以2θ(±0.2°)表示為9.01°、12.60°、18.21°；優(yōu)選為9.01°、12.60°、18.21°、19.21°、21.37°、24.42°、25.25°、26.58°。中國專利CN102766139A也公開了多種重結(jié)晶方法來制備阿齊沙坦的晶型，比較PXRD圖譜和其他數(shù)據(jù)，得到的均是晶型A。此精制方式的缺點在于使用無水乙醇精制所需溶劑量是其粗品的20倍體積，且需要加熱至回流狀態(tài)，成品干燥需要12h以上，商業(yè)化生產(chǎn)成本高。

文獻(xiàn)J.Med.Chem.1996,39,5228-5235及中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2010,41(12)881-883報道在最后一步可用無水乙醇對阿齊沙坦進(jìn)行重結(jié)晶得到白色固體的阿齊沙坦，熔點為190℃～191℃。

以上工藝主要存在的問題有：1、精制溶劑體系混亂或純化工藝復(fù)雜，致使阿齊沙坦原料晶型復(fù)雜。由于阿齊沙坦原料存在無定型及多晶型現(xiàn)象，不同的溶劑體系可以得到不同晶型的阿齊沙坦；2、干燥時間較長，后處理工藝重現(xiàn)性差。阿齊沙坦在高溫下很容易分解。干燥溫度較低，干燥時間很長。3、干燥溫度控制不強，容易使阿齊沙坦形成溶劑化物，或阿齊沙坦由于顆粒過粗或過細(xì)，使顆粒內(nèi)部水分或溶劑無法干燥完全，致使有關(guān)物質(zhì)增加，有機溶劑殘留。4、精制溶劑量大，得到晶型A使用的有機溶劑質(zhì)量比約為20～25倍，不利于商業(yè)化生產(chǎn)的成本控制。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)問題，提供一種晶型A阿齊沙坦的精制方法，本方法的產(chǎn)率和純度更高，大大減少了精制所需有機溶劑的用量，降低生產(chǎn)成本，產(chǎn)品晶型穩(wěn)定，工藝簡單，時間短，有效地降低了有關(guān)物質(zhì)和溶劑殘留的含量，確保了臨床應(yīng)用上的安全性和有效性。

本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種晶型A阿齊沙坦的精制方法，包括以下步驟：

S1.將質(zhì)量比為1:2～4的乙酸乙酯和無水乙醇混合，加熱至50～60℃后加入阿齊沙坦粗品，攪拌溶清后進(jìn)行壓濾；

S2.將S1中的濾液在溫度20～25℃攪拌結(jié)晶，過濾，濾渣經(jīng)24目篩整粒；采用沸騰干燥和梯度升溫的方式對原料進(jìn)行干燥；在常溫條件下干燥50～70min，再升溫40±2℃下干燥50～70min，粒度控制D(90)：300～400μm；然后升溫至50±2℃干燥2～3h，粒度控制D(90)：100～200μm，冷卻后得阿齊沙坦成品。

優(yōu)選地，S1中所述乙酸乙酯和無水乙醇的質(zhì)量之和為阿齊沙坦粗品的3～3.5倍。

優(yōu)選地，S1中所述乙酸乙酯和無水乙醇的質(zhì)量比值為1:3。

優(yōu)選地，S2中沸騰干燥進(jìn)風(fēng)量2800～3000m³/h。

優(yōu)選地，S2中在常溫條件下干燥60min，再升溫40℃下干燥60min，粒度控制D(90)：300～400μm；然后升溫至50℃干燥2h，粒度控制D(90)：100～200μm。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明選用質(zhì)量比的1:2～4的乙酸乙酯和無水乙醇作為溶劑，溶劑體積僅為粗品的3～3.5倍，大大減少了精制時所需有機溶劑的用量，降低生產(chǎn)成本。在50～60℃溶解阿齊沙坦粗品，降低了精制溶解溫度，避免長時間溫度過高對阿齊沙坦產(chǎn)生分解。

采用沸騰干燥和梯度升溫方式進(jìn)行原料的干燥，得到穩(wěn)定的晶型A阿齊沙坦，獲得了高達(dá)90％以上的精制收率，純度達(dá)99.7％以上，溶劑殘留(乙醇)小于0.3％，而且干燥時間由原先大于12h縮短至3～6h。

本發(fā)制得的產(chǎn)品晶型穩(wěn)定，工藝簡單，適合商業(yè)化大生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為實施例3所得阿齊沙坦成品的晶型檢測圖；

圖2為實施例3所得阿齊沙坦成品的有關(guān)物質(zhì)圖譜；

圖3為實施例3所得阿齊沙坦成品的溶劑殘留圖譜。

其中，圖2中保留時間4.557min時的峰面積4.8，峰高0.3；保留時間5.154min時的峰面積9.9，峰高0.9；保留時間9.470min時的峰面積13.7，峰高1.3；保留時間14.572min時的峰面積2.5，峰高0.2；保留時間16.446min時的峰面積為21069.2，峰高為2787.2；保留時間16.985min時的峰面積2.6，峰高0.2；保留時間20.726min時的峰面積2.3，峰高0.3；保留時間24.221min時的峰面積9.0，峰高1.0；保留時間31.357min時的峰面積4.1，峰高0.3。

圖3中保留時間6.188min時的峰面積54.8，峰高14.4；保留時間16.564min時的峰面積為68580.5，峰高6881.4。

具體實施方式

本發(fā)明可以結(jié)合以下具體實施例進(jìn)一步解釋和闡明，但具體實施例并不對本發(fā)明有任何形式的限定。若未特別指明，實施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品。

實施例1

在玻璃反應(yīng)釜中內(nèi)投入1kg乙酸乙酯和3kg無水乙醇混合，加熱溫度至50～55℃后，投入阿齊沙坦粗品1.3kg，控制溫度在50～55℃攪拌至溶液澄清。

迅速降溫至20～25℃，并維持此溫度攪拌結(jié)晶。抽濾，濾渣通過搖擺式顆粒機過篩整粒，篩網(wǎng)為24目，然后投入沸騰干燥機內(nèi)，關(guān)閉投料口。設(shè)置沸騰干燥機的進(jìn)風(fēng)量2800～3000m³/h，常溫下干燥50min后梯度升溫38℃干燥70min，粒度控制D(90)：300～400μm，50℃干燥2～3h，粒度控制D(90)：100～200μm，物料冷卻至20±5℃，得阿齊沙坦成品1.25kg，收率96％，晶型為A晶型，純度99.81％，溶劑殘留(乙醇)0.16％。

實施例2

在精制罐內(nèi)投入10kg乙酸乙酯和40kg無水乙醇混合，加熱溫度至50～55℃。投入阿齊沙坦粗品14.29kg，控制溫度在50～55℃攪拌至溶液澄清。

壓濾至結(jié)晶罐，壓濾完畢后，迅速降溫至20～25℃，并維持此溫度攪拌結(jié)晶。過濾，濾渣通過搖擺式顆粒機過篩整粒，篩網(wǎng)為24目，投入沸騰干燥機內(nèi)，關(guān)閉投料口。設(shè)置進(jìn)風(fēng)量2800～3000m³/h，常溫下干燥60min后梯度升溫42℃干燥50min，粒度控制D(90)：300～400μm，50℃干燥2～3h，粒度控制D(90)：100～200μm，物料冷卻至20±5℃，得阿齊沙坦成品13.29kg，收率93％，晶型為A晶型，純度99.82％，溶劑殘留(乙醇)0.20％。

實施例3

在精制罐內(nèi)投入100kg乙酸乙酯和200kg無水乙醇混合，加熱溫度至50～55℃。投入阿齊沙坦粗品90.9kg，控制溫度在50～55℃攪拌至溶液澄清。

壓濾至結(jié)晶罐，壓濾完畢后，迅速降溫至20～25℃，并維持此溫度攪拌結(jié)晶。過濾，濾渣通過搖擺式顆粒機過篩整粒，篩網(wǎng)為24目，投入沸騰干燥機內(nèi)，關(guān)閉投料口。設(shè)置進(jìn)風(fēng)量2800～3000m³/h，常溫下干燥60min后梯度升溫40℃干燥60min，粒度控制D(90)：300～400μm，50℃干燥2～3h，粒度控制D(90)：100～200μm，物料冷卻至20±5℃，得阿齊沙坦成品85.45kg，收率94％，晶型為A晶型，純度99.77％(即有關(guān)物質(zhì)含量)，溶劑殘留(乙醇)0.08％。

所得阿齊沙坦成品的晶型檢測結(jié)果見圖1～圖3。圖1中具體信息見表1。

表1

對比例1

在玻璃反應(yīng)釜中內(nèi)投入18kg無水乙醇，加熱溫度至50～55℃。投入阿齊沙坦粗品1.0kg，控制溫度在50～55℃攪拌至溶液澄清。

迅速降溫至20～25℃，并維持此溫度攪拌結(jié)晶。抽濾、真空減壓干燥(45～50℃，12h)，得阿齊沙坦成品0.67kg，收率67％，晶型為A晶型，純度99.74％，溶劑殘留(乙醇)0.6％。

對比例2

在玻璃反應(yīng)釜中內(nèi)投入2kg乙酸乙酯，加熱溫度至50～55℃。投入阿齊沙坦粗品1.0kg，控制溫度在45～50℃攪拌至溶液澄清。迅速降溫至20～25℃，并維持此溫度攪拌結(jié)晶。抽濾、真空減壓干燥(45～50℃，8h)，得阿齊沙坦成品0.34kg，收率34％，晶型為A晶型>90％，純度99.65％，溶劑殘留(乙酸乙酯)0.62％。

對比例3

在玻璃反應(yīng)釜中內(nèi)投入1kg乙酸乙酯和3kg無水乙醇，加熱溫度至50～55℃。投入阿齊沙坦粗品1.3kg，控制溫度在50～55℃攪拌至溶液澄清。迅速降溫至20～25℃，并維持此溫度攪拌結(jié)晶。抽濾、真空干燥4h，得阿齊沙坦成品1.25kg，收率96％，晶型為A晶型，純度99.82％，溶劑殘留(乙醇)1.07％。繼續(xù)真空干燥8h，得阿齊沙坦成品1.25kg，收率96％，晶型為A晶型，純度99.82％，溶劑殘留(乙醇)0.48％。