本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種阿齊沙坦的制備方法。
背景技術(shù)：
阿齊沙坦(azilsartan)的化學(xué)名為：2-乙氧基-1-[[2′-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，分子式：c25h20n4o5，分子量：456.45，結(jié)構(gòu)式為：
阿齊沙坦由日本武田公司開發(fā)和生產(chǎn)，2012年1月首次在日本上市。阿齊沙坦是一種血管緊張素ⅱ受體拮抗劑的沙坦類藥物，用于治療成人高血壓的臨床療效顯著，由日本武田制藥公司(takeda)研發(fā)，于2012年在日本上市，可單獨(dú)使用或與其它降血壓藥物一起使用，被視作坎地沙坦酯的下一代產(chǎn)品。優(yōu)于同類產(chǎn)品氯沙坦和奧美沙坦酯的臨床效果。
現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于阿齊沙坦合成，主要有以下兩種：
wo2012139536中采用首家采用化合物2在n,n-羰基二咪唑(cdi)存在下，與?；噭┕鈿饣蛉鈿?即雙(三氯甲基)碳酸酯)直接進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制備得到阿齊沙坦乙酯，再經(jīng)過堿催化水解得到阿齊沙坦，路線如下：
wo2012139535中報道了化合物1與鹽酸羥胺反應(yīng)得到化合物2，然后與氯甲酸酯反應(yīng)得到o-?；a(chǎn)物3，在二甲苯中回流環(huán)化得到阿齊沙坦酯，經(jīng)過堿解得到阿齊沙坦，路線如下：
上述兩種方法中主要缺陷在于關(guān)環(huán)反應(yīng)中生成的脫乙基雜質(zhì)較多，通過精制很難降至0.1％以下，而且這樣通過多次精制得到合格的阿齊沙坦也收率極低，過程繁瑣，成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。此外在整個合成中使用了多種大量的有機(jī)溶劑，不利于環(huán)保。因此，針對以上問題，本發(fā)明提供了一種環(huán)境友好、高收率的阿齊沙坦制備方法，且所得的阿齊沙坦具有極佳的收率和極高的純度。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種工藝簡單，環(huán)境友好，高收率的工業(yè)化生產(chǎn)的阿齊沙坦合成方法，所得阿齊沙坦純度達(dá)99.8％以上，反應(yīng)路線如下所示：
本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種阿齊沙坦的制備方法，其特征是，包括以下步驟：
(1)分別將化合物2(r為甲基或乙基)的有機(jī)溶劑溶液和的二氧化碳?xì)怏w通入微反應(yīng)器中，在溫度90-120℃，壓力0.8-1.2mpa下混合反應(yīng)48-480秒，出微反應(yīng)器，進(jìn)入氣液分離器分離得阿齊沙坦酯料液；
(2)將阿齊沙坦酯料液加入氫氧化鈉水溶液中，控溫10-40℃下攪拌反應(yīng)1-3h，然后加入單一非水溶性溶劑，用鹽酸調(diào)節(jié)水相ph2-6，靜置分液得阿齊沙坦的有機(jī)相；
(3)減蒸去除步驟(2)中所得阿齊沙坦有機(jī)相中溶劑，加入析晶溶劑，降溫析晶，過濾干燥得阿齊沙坦。
本發(fā)明中所用化合物2可直接從市場上采購得到。
本發(fā)明所用的微反應(yīng)器包括控溫單元和反應(yīng)單元依次連接。化合物2溶液和二氧化碳分別進(jìn)入微反應(yīng)器控溫單元，均控溫至90-120℃，然后進(jìn)入反應(yīng)單元混合反應(yīng)48-480s，出微反應(yīng)器進(jìn)行下一步操作。本發(fā)明的微反應(yīng)器采用康寧(上海)管理有限公司生產(chǎn)的康寧低流量微通道反應(yīng)器lfr。
所述步驟(1)中化合物2的有機(jī)溶液中有機(jī)溶劑可為n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等一種或兩種，優(yōu)選二甲基亞砜。
所述步驟(1)中化合物2的有機(jī)溶液中有機(jī)溶劑與化合物2的體積質(zhì)量比為5-10ml/g，優(yōu)選8ml/g。
所述步驟(1)中化合物2的有機(jī)溶液進(jìn)微反應(yīng)器的流速為10-100ml/min，優(yōu)選40-80ml/min。所述二氧化碳進(jìn)微反應(yīng)器的流量為0.8-1.5l/min，優(yōu)選1-1.2l/min。
所述步驟(1)的壓力優(yōu)選1.0mpa。
所述步驟(2)中氫氧化鈉水溶液濃度為0.5-2mol/l，優(yōu)選1mol/l；所述氫氧化鈉水溶液與化合物2的體積質(zhì)量比為8-12ml/g，優(yōu)選10ml/g。
所述步驟(2)中優(yōu)選ph＝3-5。單一非水溶性溶劑為甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲苯甲基叔丁基醚中一種，優(yōu)選甲苯和二氯甲烷。其中單一非水溶性溶劑與阿齊沙坦酯料液的體積質(zhì)量比為8-12ml/g，優(yōu)選10ml/g。
所述步驟(3)中析晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中一種或多種，優(yōu)選乙醇。
本發(fā)明的有益效果為：
1.采用微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)每個反應(yīng)單元反應(yīng)物料的充分混合和對反應(yīng)的精確控制，大大減少副反應(yīng)的發(fā)生，從而獲得高收率和高純度產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過程的連續(xù)性和自動化，相比傳統(tǒng)反應(yīng)方式，具有時間短，安全易控，生產(chǎn)效率高等優(yōu)點(diǎn)。
2.本發(fā)明的合成方法中所用到的原料易得，操作簡單，各步反應(yīng)副產(chǎn)物少，收率高，所得產(chǎn)品純度極好，且各步反應(yīng)產(chǎn)品易于分離提純，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
附圖說明
圖1為本發(fā)明微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此：
實(shí)施例1
如圖1所示，本發(fā)明的微反應(yīng)器包括控溫單元和反應(yīng)單元如圖1連接安裝。化合物2溶液和二氧化碳先分別進(jìn)入微反應(yīng)器的控溫單元，控溫90-120℃，然后控制壓力在0.8-1.2mpa下，兩種溶液在反應(yīng)單元混合反應(yīng)48-480s后，出微反應(yīng)器進(jìn)行下一步操作。
實(shí)施例2阿齊沙坦的制備
將45g(0.1mol)化合物2(甲酯)溶于450ml二甲基亞砜中，與二氧化碳分別控制流速40ml/min和流量1l/min進(jìn)入微反應(yīng)器中，經(jīng)控溫單元控制溫度90-100℃后于反應(yīng)單元中90-100℃下，保持1.0mpa壓力反應(yīng)120秒。出微反應(yīng)器經(jīng)氣液分離器得到阿齊沙坦甲酯溶液，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液450ml中，控溫20-30℃下攪拌反應(yīng)2h，加入甲苯450ml，用鹽酸調(diào)節(jié)ph＝3-5，分液，減蒸去除甲苯后加入乙醇400ml，溶解后降溫析晶，過濾，干燥得白色固體42.6g，收率93.4％，hplc檢測純度大于99.8％。
esi(+)ms＝457.1。
1hnmr(cd3od)δ11.001(d,1h),8.132(brs,1h),8.004(d,1h),8.001(d,1h),7.712-7.365(m,4h),7.475(brs,1h),7.396-7.321(m,2h),7.129-7.014(m,2h),4.982-4.863(m,2h),3.982-3.862(m,2h),1.469-1.331(s,6h)。
實(shí)施例3阿齊沙坦的制備
將45g(0.1mol)化合物2(甲酯)溶于450mln,n-二甲基甲酰胺中，與二氧化碳分別控制流速40ml/min和流量1l/min進(jìn)入微反應(yīng)器中，經(jīng)控溫單元后于反應(yīng)單元中90-100℃下，保持1.0mpa壓力反應(yīng)120秒。出微反應(yīng)器經(jīng)氣液分離器得到阿齊沙坦甲酯溶液，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液450ml中，控溫20-30℃下攪拌反應(yīng)2h，加入甲苯450ml，用鹽酸調(diào)節(jié)ph＝3-5，分液，減蒸去除甲苯后加入乙醇400ml，溶解后降溫析晶，過濾，干燥得白色固體42.2g，收率92.5％，hplc檢測純度大于99.8％。esi(+)ms＝457.1。
實(shí)施例4阿齊沙坦的制備
將45g(0.1mol)化合物2(甲酯)溶于450ml二甲基亞砜中，與二氧化碳分別控制流速80ml/min和流量1.2l/min進(jìn)入微反應(yīng)器中，經(jīng)控溫單元后于反應(yīng)單元中90-100℃下，保持1.0mpa壓力反應(yīng)60秒。出微反應(yīng)器經(jīng)氣液分離器得到阿齊沙坦甲酯溶液，加入1mol/l氫氧化鈉水溶液450ml中，控溫20-30℃下攪拌反應(yīng)2h，加入甲苯450ml，用鹽酸調(diào)節(jié)ph＝3-5，分液，減蒸去除甲苯后加入乙醇400ml，溶解后降溫析晶，過濾，干燥得白色固體43.6g，收率95.6％，hplc檢測純度大于99.8％。esi(+)ms＝457.1。