本實用新型涉及化工生產(chǎn)設(shè)備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種制備阿齊沙坦的生產(chǎn)系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

阿齊沙坦酯（英語：Azilsartan medoxomil）（INN）是一款正處于研發(fā)中的治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體拮抗劑（沙坦類）藥物。阿齊沙坦酯對于降低血壓有著較為顯著的療效，一項1291位病人參與、長達(dá)六星期的實驗比較40毫克、80毫克的阿齊沙坦酯和40毫克的奧美沙坦酯（Benicar&reg；由第一制藥三共株式會社研發(fā)）或320毫克的纈沙坦的效果，結(jié)果40毫克的阿齊沙坦酯可降低13.4mmHg的血壓、80毫克的阿齊沙坦酯則是14.5mmHg、40毫克的Benicar是12mmHg、320公克的纈沙坦則是10.2mmHg。另有一項為期六周的實驗，將20毫克、40毫克、80毫克的阿齊沙坦酯和40毫克的奧美沙坦酯進(jìn)行了比較，共有1272位病人參與。結(jié)果顯示，20毫克的阿齊沙坦酯能降血壓10.8mmHg、40毫克的阿齊沙坦酯則是12.1mmHg、80毫克的阿齊沙坦酯是13.2mmHg、40毫克的奧美沙坦酯則為11.2mmHg。

現(xiàn)有技術(shù)中，可以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯為起始物，經(jīng)過5步反應(yīng)得到阿齊沙坦，本申請?zhí)峁┝瞬捎蒙鲜龇椒ㄖ苽浒R沙坦的生產(chǎn)系統(tǒng)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本實用新型實施例提供了一種制備阿齊沙坦的生產(chǎn)系統(tǒng)，該系統(tǒng)各結(jié)構(gòu)設(shè)置合理，能回收反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑等各種有機(jī)溶劑，且外排少。所述技術(shù)方案如下：

本實用新型實施例提供了一種制備阿齊沙坦的生產(chǎn)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括環(huán)合及羧胺工段、成環(huán)及水解工段和純化工段。

其中，環(huán)合及羧胺工段包括環(huán)合反應(yīng)釜、冰醋酸儲罐、環(huán)合離心機(jī)、環(huán)合母液緩沖罐、乙醇蒸餾釜、乙醇冷凝器、清洗緩沖罐、乙醇儲罐、羧胺反應(yīng)釜、羧胺壓濾機(jī)、乙酸乙酯蒸餾釜、乙酸乙酯冷凝器、乙酸乙酯回收罐、羧胺離心機(jī)和羧胺母液緩沖罐，所述環(huán)合反應(yīng)釜、環(huán)合離心機(jī)、環(huán)合母液緩沖罐、乙醇蒸餾釜和乙醇冷凝器通過管路依次連接，所述乙醇蒸餾釜的蒸餾液出口、冰醋酸儲罐和環(huán)合反應(yīng)釜通過管路依次連接，所述乙醇冷凝器的出料口通過管路分別與清洗緩沖罐的進(jìn)口和乙醇儲罐的進(jìn)口連接，所述清洗緩沖罐的出口通過管路與環(huán)合離心機(jī)連接，所述乙醇儲罐的出口通過管路與乙酸乙酯蒸餾釜的進(jìn)料口連接，所述羧胺反應(yīng)釜、羧胺壓濾機(jī)、乙酸乙酯蒸餾釜、羧胺離心機(jī)、羧胺母液緩沖罐和乙醇蒸餾釜的進(jìn)料口通過管路依次連接，所述乙酸乙酯蒸餾釜的出氣口、乙酸乙酯冷凝器、乙酸乙酯回收罐和羧胺反應(yīng)釜的進(jìn)料口通過管路依次連接。

其中，成環(huán)及水解工段包括成環(huán)反應(yīng)釜、水解反應(yīng)釜、水解離心機(jī)、成環(huán)溶劑回收結(jié)構(gòu)和丙酮回收結(jié)構(gòu)，所述成環(huán)反應(yīng)釜、水解反應(yīng)釜、水解離心機(jī)和丙酮回收結(jié)構(gòu)通過管路依次連接，所述成環(huán)溶劑回收結(jié)構(gòu)和丙酮回收結(jié)構(gòu)均通過管路與成環(huán)反應(yīng)釜連接。

其中，純化工段包括通過管路依次連接的溶解罐、純化壓濾機(jī)、中和反應(yīng)釜、純化離心機(jī)和純化溶劑回收結(jié)構(gòu)。

本實用新型實施例提供的技術(shù)方案的有益效果為：實用新型實施例提供了一種制備阿齊沙坦的生產(chǎn)系統(tǒng)，該系統(tǒng)各結(jié)構(gòu)設(shè)置合理，能回收反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑等有機(jī)溶劑，且外排少。

附圖說明

為了更清楚地說明本實用新型實施例中的技術(shù)方案，下面將對實施例描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本實用新型的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1是本實用新型實施例提供的環(huán)合及羧胺工段的結(jié)構(gòu)框圖；

圖2是本實用新型實施例提供的成環(huán)及水解工段的結(jié)構(gòu)框圖；

圖3是本實用新型實施例提供的純化工段的結(jié)構(gòu)框圖。

具體實施方式

為使本實用新型的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結(jié)合附圖對本實用新型實施方式作進(jìn)一步地詳細(xì)描述。

參見圖1-3，本實用新型實施例提供了一種制備阿齊沙坦的生產(chǎn)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括環(huán)合及羧胺工段、成環(huán)及水解工段和純化工段。

其中，參見圖1，本實施例中的環(huán)合及羧胺工段包括環(huán)合冷凝器、環(huán)合反應(yīng)釜、冰醋酸儲罐、環(huán)合離心機(jī)、環(huán)合母液緩沖罐、乙醇蒸餾釜、乙醇冷凝器、清洗緩沖罐、乙醇儲罐、羧胺反應(yīng)釜、羧胺壓濾機(jī)、乙酸乙酯蒸餾釜、乙酸乙酯冷凝器、乙酸乙酯回收罐、羧胺離心機(jī)和羧胺母液緩沖罐等。其中，環(huán)合反應(yīng)釜、環(huán)合離心機(jī)（通入新鮮乙醇和回收乙醇進(jìn)行清洗）、環(huán)合母液緩沖罐、乙醇蒸餾釜和乙醇冷凝器通過管路依次連接，環(huán)合反應(yīng)釜上設(shè)有環(huán)合冷凝器構(gòu)成閉環(huán)系統(tǒng)。乙醇蒸餾釜的蒸餾液出口、冰醋酸儲罐和環(huán)合反應(yīng)釜通過管路依次連接用于回收冰醋酸（蒸餾殘液），乙醇冷凝器的出料口通過管路和三通管分別與清洗緩沖罐的進(jìn)口和乙醇儲罐的進(jìn)口連接，清洗緩沖罐的出口通過管路與環(huán)合離心機(jī)連接（用于對離心固體進(jìn)行清洗），乙醇儲罐的出口通過管路與乙酸乙酯蒸餾釜的進(jìn)料口連接。羧胺反應(yīng)釜、羧胺壓濾機(jī)、乙酸乙酯蒸餾釜、羧胺離心機(jī)、羧胺母液緩沖罐和乙醇蒸餾釜的進(jìn)料口通過管路依次連接用于實現(xiàn)羧胺反應(yīng)和回收利用乙醇與乙酸乙酯，乙酸乙酯蒸餾釜的出氣口、乙酸乙酯冷凝器、乙酸乙酯回收罐和羧胺反應(yīng)釜的進(jìn)料口通過管路依次連接用于回收利用乙酸乙酯。

優(yōu)選地，羧胺反應(yīng)釜上設(shè)有羧胺冷凝器和羧胺氣液分離器與羧胺反應(yīng)釜構(gòu)成閉環(huán)系統(tǒng)。其中，環(huán)合反應(yīng)釜、乙醇蒸餾釜、羧胺反應(yīng)釜和乙酸乙酯蒸餾釜均設(shè)有夾套和攪拌。

其中，參見圖2，本實施例中的成環(huán)及水解工段包括成環(huán)反應(yīng)釜、水解反應(yīng)釜、水解離心機(jī)、成環(huán)溶劑（乙酸乙酯）回收結(jié)構(gòu)和丙酮回收結(jié)構(gòu)等。其中，成環(huán)反應(yīng)釜、水解反應(yīng)釜、水解離心機(jī)和丙酮回收結(jié)構(gòu)通過管路依次連接，成環(huán)溶劑回收結(jié)構(gòu)和丙酮回收結(jié)構(gòu)均通過管路與成環(huán)反應(yīng)釜連接分別用于回收乙酸乙酯和丙酮。其中，成環(huán)溶劑回收結(jié)構(gòu)包括成環(huán)溶劑回收罐和成環(huán)冷凝器，成環(huán)反應(yīng)釜、成環(huán)冷凝器和成環(huán)溶劑回收罐通過管路首尾依次連接構(gòu)成閉環(huán)結(jié)構(gòu)；其中，丙酮回收結(jié)構(gòu)包括水解母液緩沖罐、丙酮蒸餾釜、丙酮冷凝器和丙酮回收罐，水解離心機(jī)、水解母液緩沖罐、丙酮蒸餾釜、丙酮冷凝器、丙酮回收罐和成環(huán)反應(yīng)釜通過管路依次連接。

其中，成環(huán)反應(yīng)釜、水解反應(yīng)釜和丙酮蒸餾釜均設(shè)有夾套和攪拌。

其中，參見圖3，本實施例中的純化工段包括通過管路依次連接的溶解罐、純化壓濾機(jī)、中和反應(yīng)釜、純化離心機(jī)（產(chǎn)品）和純化溶劑（冰醋酸）回收結(jié)構(gòu)，純化溶劑回收結(jié)構(gòu)包括蒸餾釜和冷凝器等結(jié)構(gòu)，當(dāng)然，也可以直接一緩沖罐，該緩沖罐再通過管路與環(huán)合及羧胺工段的乙醇蒸餾釜連接。

上述結(jié)構(gòu)中，各管路上根據(jù)需要設(shè)置閥門、泵和/或流量計等結(jié)構(gòu)。

下面結(jié)合圖1-3對本實用新型提供的系統(tǒng)的工作過程進(jìn)行說明：

(1)環(huán)合反應(yīng)：將計量好的冰醋酸、原甲酸四乙酯和還原物C5（3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯）依次加入到環(huán)合反應(yīng)釜中，升溫至80-110℃使固體全部溶后繼續(xù)保溫反應(yīng)3-10小時，環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)生廢氣經(jīng)冷凝后排放。將環(huán)合反應(yīng)液冷卻至20℃以下結(jié)晶1-4小時后，送環(huán)合離心機(jī)離心分離，分離固體用乙醇（新鮮乙醇和來自清洗緩沖罐罐）洗滌后進(jìn)入干燥工序，洗滌廢液和分離母液經(jīng)乙醇蒸餾釜精餾后回用，精餾廢氣高空排放，精餾產(chǎn)物回收套用。項目離心機(jī)為密閉式離心機(jī)。將洗滌后的固體放入真空干燥機(jī)中，加熱溫度為60-70℃下干燥2-8小時，干燥廢氣高空排放，干燥固體進(jìn)入羥胺反應(yīng)。環(huán)合反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為74%。

(2)羥胺反應(yīng)：將計量好的乙酸乙酯、步驟(1)得到的干燥固體、碳酸氫鈉和鹽酸羥胺依次加入羧胺反應(yīng)釜中，升溫至回流反應(yīng)1-4小時，回流未凝氣經(jīng)活性炭吸附后高空排放。將反應(yīng)后的液體送羧胺壓濾機(jī)過濾，過濾固體經(jīng)乙酸乙酯洗滌后為危險廢物。過濾液體送乙酸乙酯蒸餾釜經(jīng)水洗后再蒸餾回收乙酸乙酯，水洗廢水，進(jìn)入公司污水處理站。蒸餾未凝氣經(jīng)活性炭吸附后高空排放，項目活性炭為活性炭顆粒，不考慮活性炭添加時的粉塵量。向回收乙酸乙酯后的母液加入適量乙醇（來自乙醇儲罐），加熱回流溶解固體，回流未凝氣高空排放，回流1-5小時后冷卻降溫至10-20℃下結(jié)晶1-4小時，離心分離出白色固體在溫度70-80℃下真空干燥4-10小時，得到羥胺物進(jìn)入成環(huán)工序（步驟(3)），干燥廢氣高空排放，離心分離母液送乙醇蒸餾釜蒸餾回收乙醇，回收套用，未凝氣高空排放。蒸餾釜底殘液為危險廢物，委托有資質(zhì)單位安全處置。羥胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為70.96%。

(3)成環(huán)反應(yīng)：將計量好的乙酸乙酯、羥胺物、羰基二咪唑和三乙胺依次投入成環(huán)反應(yīng)釜中，升溫至30-60℃，并保溫反應(yīng)1-8小時，反應(yīng)完畢后升溫，在55-65℃下減壓蒸餾回收乙酸乙酯和三乙胺，未凝氣高空排放，成環(huán)反應(yīng)釜底物進(jìn)入水解反應(yīng)。成環(huán)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為85%。

(4)水解反應(yīng)：于水解反應(yīng)釜中向成環(huán)反應(yīng)物依次加入丙酮、5%的氫氧化鈉溶液，升溫至30-50℃反應(yīng)2-5小時，反應(yīng)完畢后，調(diào)節(jié)pH至5-6，此時會析出大量固體，將反應(yīng)液冷卻至10-25℃靜置0.5-3小時后送水解離心機(jī)中進(jìn)行離心分離，所得固體經(jīng)水洗后轉(zhuǎn)入溶解罐中，離心分離母液進(jìn)入丙酮蒸餾釜中精餾出丙酮，丙酮回用，廢水排入公司污水處理站，未凝氣高空排放，蒸餾釜底物為危險廢物，委托有資質(zhì)單位安全處置。離心機(jī)為密封式離心機(jī)，離心時可不考慮溶劑揮發(fā)。

(5)中和純化：向溶解罐中加入5%的氫氧化鈉溶液，再加入步驟(4)得到的固體，使之充分溶解，送純化壓濾機(jī)進(jìn)行過濾，過濾不溶物為危險廢物，委托有資質(zhì)單位安全處置，濾液轉(zhuǎn)入中和反應(yīng)釜中，慢慢加入冰乙酸調(diào)節(jié)pH至5-6，有大量白色固體生成。反應(yīng)完成后送純化離心機(jī)進(jìn)行離心分離，固體經(jīng)水洗后60-100℃真空干燥5-10小時得阿齊沙坦白色純品。水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為95%。阿齊沙坦生產(chǎn)工藝總收率為41.19%。

實用新型實施例提供了一種制備阿齊沙坦的生產(chǎn)系統(tǒng)，該系統(tǒng)各結(jié)構(gòu)設(shè)置合理，能回收反應(yīng)溶劑和結(jié)晶溶劑等有機(jī)溶劑，且外排少。

以上所述本實用新型的具體實施方式，并不構(gòu)成對本實用新型保護(hù)范圍的限定。任何根據(jù)本實用新型的技術(shù)構(gòu)思所做出的各種其他相應(yīng)的改變與變形，均應(yīng)包含在本實用新型權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。