本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阿齊沙坦片及其制備方法，本發(fā)明提供了一種安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉，給藥頻率少，患者順應(yīng)性增強，可平穩(wěn)降血壓的控釋制劑。
背景技術(shù)：
阿齊沙坦，化學名為2-乙氧基-1-{[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-羧酸，結(jié)構(gòu)式為：
分子式：c25h20n4o5
分子量：456.45
阿齊沙坦（azilsartan）是新一代選擇性at1亞型血管緊張素ii受體拮抗劑（arbs）類抗高血壓藥，由日本武田藥品工業(yè)株式會社開發(fā)，2012年1月阿齊沙坦已經(jīng)獲得在日本的上市批準。阿齊沙坦屬血管緊縮素ⅱ受體抑制劑，通過阻斷血管緊縮素ii受體的活動而達到降低血壓的效果。對于很多患者，已上市的多個arbs中，僅抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)（ras）活性并不能很好的控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。而新一代選擇性at1亞型血管緊張素ⅱ受體拮抗劑阿齊沙坦與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)類降壓藥物相比，具有平穩(wěn)降壓、不會引起干咳的優(yōu)點。目前已經(jīng)上市的阿齊沙坦有兩種形式，一種為阿齊沙坦片，在日本上市；一種為阿齊沙坦酯片，在歐美上市，上市公司同為日本武田藥品工業(yè)株式會社。
血管緊張素ⅱ受體拮抗劑是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(aeci)后又一類抗高血壓藥物，主要通過阻斷at1受體起作用，其不但具有強大而持久的降壓效果，還具有靶器官保護作用。自1994年第一個沙坦類藥物氯沙坦在瑞典上市以來，國際上已先后上市了此類藥物的8個單方和5個復方產(chǎn)品。此類藥物尤其適用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動預(yù)防、糖尿病腎病、代謝綜合癥、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受acei的患者。
阿齊沙坦對高血壓模型動物同樣顯示有強力降壓效果，其降壓效果與坎地沙坦酯及奧美沙坦酯相比較，在24小時后則依然有持續(xù)穩(wěn)定的降壓效果，因此可以確認本劑的降壓效果有良好的持續(xù)性。另外，由于比奧美沙坦酯更好改善了對胰島素抵抗性和比坎地沙坦更強的抑制尿中蛋白排泄作用，因此認為阿齊沙坦有強力臟器保護作用。目前，阿齊沙坦已上市制劑存在片劑、滴丸、注射液及透皮貼等，相對于這些來說，阿齊沙坦緩釋片的效果會更好，緩釋是指通過延緩藥物從該劑型中的釋藥速率，降低藥物進入機體的吸收速率，從而起到更加穩(wěn)定的治療效果。
目前已知的阿齊沙坦緩釋劑制備方法，cn104721147a涉及一種阿齊沙坦固體分散體及其制備方法、藥物組合物，通過研磨得到混懸液，再將混懸液干燥粉碎而得到固體分散體；cn105030711a、cn104523632a、cn103933000a、cn104306344a、cn104490835a涉及一種阿齊沙坦片劑的制備方法，均為普通制片方法；以上方法基本采用控制粒度、直接壓片等方法加速溶出，目前尚無阿齊沙坦緩釋制劑，現(xiàn)有的方法與本發(fā)明相比，本發(fā)明為緩釋片劑，可降低給藥頻率，增強患者順應(yīng)性，緩慢釋放藥物，且工藝簡單，生產(chǎn)條件易滿足，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明藥物可緩慢、勻速釋放，達到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效時降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用，且制備工藝簡單，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉，給藥頻率少，患者順應(yīng)性增強，可平穩(wěn)降血壓的控釋制劑。
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有阿齊沙坦制劑服用不便、生物利用度低的缺點，發(fā)明了阿齊沙坦片，減少服藥次數(shù)，減慢吸收速率，延長生物半衰期，使血藥濃度控制在有效血藥濃度范圍內(nèi)，從而減少副作用，提高患者的順應(yīng)性。
申請人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)將阿齊沙坦結(jié)合特定的輔料制備成控釋片劑，具有穩(wěn)定性高、控釋效果好和生物利用度高的優(yōu)點。
本申請?zhí)峁┮环N阿齊沙坦片，其中包括：
優(yōu)選地處方為（按重量計）：
在本申請中，選用特定輔料制備阿齊沙坦片。填充劑為可壓性淀粉或微晶纖維素中的至少一種；所述滲透壓活性物質(zhì)為氯化鈉或氯化鉀中的至少一種；所述控釋材料為乙基醋酸纖維素或乙基纖維素中的至少一種或兩種；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯中的至少一種；所述致孔劑為糊精或聚維酮中的至少一種。
進一步優(yōu)選的，所述控釋材料為乙基醋酸纖維素和乙基纖維素，二者重量比為1:1；優(yōu)選的填充劑為可壓性淀粉；優(yōu)選的滲透壓活性物質(zhì)為氯化鉀；優(yōu)選的增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯；優(yōu)選的致孔劑為糊精。
阿齊沙坦片的制備方法包括以下步驟：
(1)按重量份數(shù)比取阿齊沙坦、填充劑與滲透壓活性物質(zhì)混合均勻，以5%羥丙基纖維素水溶液為粘合劑，制成軟材，20～24目篩制粒，干燥后壓片，得到含藥片芯；
(2)用5%羥丙基纖維素水溶液溶解控釋材料、增塑劑和致孔劑，制成控釋包衣液；
(3)將配好的控釋包衣液均勻噴灑在步驟(1)制備好的含藥片芯表面，干燥后得到阿齊沙坦片。
本發(fā)明涉及的阿齊沙坦片具有以下有益效果：
(1)藥物釋放均勻，可達到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效時降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用；
(2)所選輔料常見，制備工藝簡單，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
具體實施方式
發(fā)明人采用如下方法篩選處方，將各處方制成片劑，制成1000片：
(1)按重量份數(shù)比取阿齊沙坦、填充劑與滲透壓活性物質(zhì)混合均勻，以5%羥丙基纖維素水溶液為粘合劑，制成軟材，20～24目篩制粒，干燥后壓片，得到含藥片芯；
(2)用5%羥丙基纖維素水溶液溶解控釋材料、增塑劑和致孔劑，制成控釋包衣液；
(3)將配好的控釋包衣液均勻噴灑在步驟(1)制備好的含藥片芯表面，干燥后得到阿齊沙坦片。
實施例1-6阿齊沙坦片的制備
按下表的原輔料，按上述制備方法，制得兩規(guī)格各5個實施例的阿齊沙坦片，其中“/”代表未使用。
表1實施例1-5
實施例7-12阿齊沙坦緩釋片的制備：
表2實施例6-10
試驗例1實施例1-5所得阿齊沙坦片的體外釋放度測定
按照溶出度與釋放度測定法（參照中國藥典2015年版四部通則特性檢查法0931）測定釋放度，以蒸餾水為溶出介質(zhì)，分別在1、2、4、6、8、12h取樣，測定吸光度，根據(jù)標準曲線計算累計釋放度。測定實施例1-5所制得的阿齊沙坦片在12小時內(nèi)的阿齊沙坦溶出度。測試結(jié)果見表3。
表3實施例1-5體外釋放度考察表（溶出介質(zhì)：蒸餾水）
試驗例2實施例6-10所得的阿齊沙坦片體外釋放度測定
測定方法同試驗例1。測定結(jié)果見表4。
表4實施例6-10體外釋放度考察表（溶出介質(zhì)：蒸餾水）
從表3、表4可以看出，實施例1和實施例6的片在12小時內(nèi)釋放均勻，可恒速、均勻釋放，說明當醋酸纖維素和乙烯丙基共聚物的重量比為1：2時，所制得的阿齊沙坦片的控釋效果最好，可維持較長時間的藥物有效血藥濃度，減少服藥次數(shù)；可提高生物利用度。
阿齊沙坦片劑穩(wěn)定性試驗
對實施例1-10的緩釋片劑的外觀、含量進行了影響因素考察。
（1）高溫試驗：取實施例1-10樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于60℃的恒溫箱中放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結(jié)果見表3。
（2）高濕試驗：取實施例1-10樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，于25℃相對濕度rh70%±5%的條件下放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結(jié)果見表3。
（3）強光照射試驗，取實施例1-10樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于光櫥中在4500lx±500lx的條件光照10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結(jié)果見表5。
表5各實施例緩釋片劑高溫高濕及強光下穩(wěn)定性
實施例2-5及實施例7-10中改變了兩種緩釋材料的比例，由溶出度試驗和穩(wěn)定性試驗結(jié)果可以看出，兩種緩釋材料比例發(fā)生了改變，制備得到的阿齊沙坦緩釋片劑的穩(wěn)定性相對于實施例1和實施例6顯著降低。