本發(fā)明涉及化學(xué)藥物純化
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種阿齊沙坦的精制方法。
背景技術(shù)：
：阿齊沙坦(azilsartan)，化學(xué)名為2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1h-苯并[d]咪唑-7-羧酸，其分子式為c25h20n4o5，分子量為456.45，cas號(hào)為147403-03-0，其為白色或微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于n,n-二甲基乙酰胺，微溶于乙醇，難溶于甲醇和水，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：阿齊沙坦是一種血管緊張素ⅱ受體拮抗劑，由日本武田公司開發(fā)，2012年5月在日本上市，主要用于高血壓的治療。阿齊沙坦中所含的雜質(zhì)與其合成工藝及結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。阿齊沙坦中含有的雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3不易去除，其中，雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3均為工藝雜質(zhì)，且雜質(zhì)1和雜質(zhì)3也為降解雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式分別為：阿齊沙坦中的精制方法較多，但是對(duì)于雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3的清除效果并不好，精制后的阿齊沙坦純度較低，且收率低，原料浪費(fèi)嚴(yán)重。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：基于
背景技術(shù)：
存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種阿齊沙坦的精制方法，本發(fā)明操作簡(jiǎn)捷，成本低，產(chǎn)品純度高，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提出的一種阿齊沙坦的精制方法，包括如下步驟：s1、將阿齊沙坦粗品加入n，n-二甲基甲酰胺中溶解，加入氧化鋁混勻，升溫，攪拌，過濾除去氧化鋁，向?yàn)V液中滴加水混勻，降溫，攪拌，過濾，洗滌濾餅，干燥得到半成品；s2、將丙酮、乙醇和s1中得到的半成品混勻，回流，降溫，攪拌，過濾取濾餅，干燥得到阿齊沙坦。優(yōu)選地，在s1中，將阿齊沙坦粗品加入n，n-二甲基甲酰胺中溶解，加入氧化鋁混勻，升溫至70-95℃，攪拌2-4h，過濾除去氧化鋁，向?yàn)V液中滴加水混勻，降溫至2-6℃，攪拌1-2h，過濾，洗滌濾餅，干燥得到半成品。優(yōu)選地，在s1中，以1.5-2ml/s的速度向?yàn)V液中滴加水混勻。優(yōu)選地，在s1中，氧化鋁為活性氧化鋁，其為200-400目。優(yōu)選地，在s1中，用水或/和甲醇洗滌濾餅。優(yōu)選地，在s1中，干燥的具體步驟為：升溫至60-70℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.09至-0.1mpa，干燥18-22h得到半成品。優(yōu)選地，在s1中，阿齊沙坦粗品和n，n-二甲基甲酰胺的重量體積(g/ml)比為1：3-5。優(yōu)選地，在s1中，阿齊沙坦粗品和n，n-二甲基甲酰胺的重量體積(g/ml)比可以為1：3.1、1：3.2、1：3.3、1：3.4、1：3.5、1：3.6、1：3.7、1：3.8、1：3.9、1：4、1：4.1、1：4.2、1：4.3、1：4.4、1：4.5、1：4.6、1：4.7、1：4.8或1：4.9。優(yōu)選地，在s1中，阿齊沙坦粗品和氧化鋁的重量比為1：0.1-0.3。優(yōu)選地，在s1中，阿齊沙坦粗品和氧化鋁的重量比可以為1：0.11、1：0.12、1：0.13、1：0.14、1：0.15、1：0.16、1：0.17、1：0.18、1：0.19、1：0.2、1：0.21、1：0.22、1：0.23、1：0.24、1：0.25、1：0.26、1：0.27、1：0.28或1：0.29。優(yōu)選地，在s1中，n，n-二甲基甲酰胺和水體積比為1：1.2-1.4。優(yōu)選地，在s1中，n，n-二甲基甲酰胺和水體積比可以為1：1.21、1：1.22、1：1.23、1：1.24、1：1.25、1：1.26、1：1.27、1：1.28、1：1.29、1：1.3、1：1.31、1：1.32、1：1.33、1：1.34、1：1.35、1：1.36、1：1.37、1：1.38或1：1.39。優(yōu)選地，在s2中，將丙酮、乙醇和s1中得到的半成品混勻，回流2-3h，降溫至5-15℃，攪拌2-9h，離心過濾取濾餅，干燥得到阿齊沙坦。優(yōu)選地，在s2中，干燥的具體步驟為：升溫至45-50℃，干燥4-6h得到阿齊沙坦。優(yōu)選地，在s2中，半成品和丙酮的重量體積(g/ml)比為1：4-6。優(yōu)選地，在s2中，半成品和丙酮的重量體積(g/ml)比可以為1：4.1、1：4.2、1：4.3、1：4.4、1：4.5、1：4.6、1：4.7、1：4.8、1：4.9、1：5、1：5.1、1：5.2、1：5.3、1：5.4、1：5.5、1：5.6、1：5.7、1：5.8或1：5.9。優(yōu)選地，在s2中，丙酮和乙醇的體積比為1：0.8-1.2。優(yōu)選地，在s2中，丙酮和乙醇的體積比可以為1：0.85、1：0.9、1：0.95、1：1、1：1.05、1：1.1或1：1.15。上述s1中，不規(guī)定洗滌濾餅的水或甲醇的用量，根據(jù)具體操作確定其用量。上述s2中，不規(guī)定回流的具體溫度，能保持回流狀態(tài)即可。上述水為純化水。本發(fā)明根據(jù)雜質(zhì)1-3的結(jié)構(gòu)特性，利用活性氧化鋁的選擇吸附性，與n，n-二甲基甲酰胺、水按合適比例，相互配合，大量去除雜質(zhì)2，并去除一部分雜質(zhì)1和雜質(zhì)3；再選用丙酮和乙醇按合適比例配比，進(jìn)一步去除剩余的雜質(zhì)1、雜質(zhì)2和雜質(zhì)3，從而提高阿齊沙坦的純度；并且本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，利于工業(yè)放大生產(chǎn)；能耗低，能降低成本，適合工業(yè)生產(chǎn)，且收率高。本發(fā)明人通過建立合適的高效液相色譜分析方法，用于跟蹤檢測(cè)精制過程中雜質(zhì)殘留的情況。所用高效液相色譜分析方法為：色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(250mm×4.6mm，5μm)；以ph＝2.2磷酸水溶液為流動(dòng)相a，以ph＝2.2磷酸水溶液和乙腈體積比12：88為流動(dòng)相b，進(jìn)行梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm；樣品溶液的濃度為1mg/ml(溶劑為甲醇)；流速為1ml/min；柱溫為35℃；進(jìn)樣量為10μl。對(duì)雜質(zhì)1、2、3和阿齊沙坦進(jìn)行峰定位，結(jié)果見表1和圖1：表1各雜質(zhì)峰定位結(jié)果峰名稱保留時(shí)間(min)相對(duì)保留時(shí)間雜質(zhì)114.173120.617雜質(zhì)216.848650.733阿齊沙坦22.976331雜質(zhì)340.449021.760附圖說明圖1為阿齊沙坦粗品的hplc圖譜。圖2為本發(fā)明精制所得半成品的hplc圖譜。圖3為本發(fā)明精制所得阿齊沙坦的hplc圖譜。具體實(shí)施方式下面，通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例1一種阿齊沙坦的精制方法，包括如下步驟：s1、將阿齊沙坦粗品加入n，n-二甲基甲酰胺中溶解，加入氧化鋁混勻，升溫，攪拌，過濾除去氧化鋁，向?yàn)V液中滴加水混勻，降溫，攪拌，過濾，洗滌濾餅，干燥得到半成品；s2、將丙酮、乙醇和s1中得到的半成品混勻，回流，降溫，攪拌，過濾取濾餅，干燥得到阿齊沙坦。實(shí)施例2一種阿齊沙坦的精制方法，包括如下步驟：s1、將5kg阿齊沙坦粗品加入20l的n，n-二甲基甲酰胺中溶解，加入200目活性氧化鋁1kg混勻，升溫至90℃，攪拌3h，過濾除去氧化鋁，以1.7ml/s的速度向?yàn)V液中滴加水25l混勻，降溫至4℃，攪拌1.5h，過濾，用水洗滌濾餅，升溫至65℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.095mpa，干燥20h得到4.75kg半成品；s2、將23.75l丙酮、23.75l乙醇和s1中得到的半成品4.75kg混勻，回流2.5h，降溫至10℃，攪拌3h，離心過濾取濾餅，升溫至47℃，干燥5h得到4.275kg阿齊沙坦。對(duì)阿齊沙坦粗品、半成品和阿齊沙坦進(jìn)行高效液相色譜檢測(cè)，結(jié)果見圖1-3，圖1為阿齊沙坦粗品的hplc圖譜；圖2為本發(fā)明精制所得半成品的hplc圖譜；圖3為本發(fā)明精制所得阿齊沙坦的hplc圖譜。實(shí)施例3一種阿齊沙坦的精制方法，包括如下步驟：s1、將5kg阿齊沙坦粗品加入15l的n，n-二甲基甲酰胺中溶解，加入400目活性氧化鋁1.5kg混勻，升溫至70℃，攪拌4h，過濾除去氧化鋁，以1.5ml/s的速度向?yàn)V液中滴加水18l混勻，降溫至6℃，攪拌1h，過濾，用甲醇洗滌濾餅，升溫至70℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.09mpa，干燥22h得到4.515kg半成品；s2、將18.06l丙酮、21.672l乙醇和s1中得到的半成品4.515kg混勻，回流2h，降溫至15℃，攪拌2h，離心過濾取濾餅，升溫至50℃，干燥4h得到4.041kg阿齊沙坦。實(shí)施例4一種阿齊沙坦的精制方法，包括如下步驟：s1、將5kg阿齊沙坦粗品加入25l的n，n-二甲基甲酰胺中溶解，加入200目活性氧化鋁0.5kg混勻，升溫至95℃，攪拌2h，過濾除去氧化鋁，以2ml/s的速度向?yàn)V液中滴加水35l混勻，降溫至2℃，攪拌2h，過濾，用水和甲醇洗滌濾餅，升溫至60℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.1mpa，干燥18h得到4.705kg半成品；s2、將28.23l丙酮、22.584l乙醇和s1中得到的半成品4.705kg混勻，回流3h，降溫至5℃，攪拌9h，離心過濾取濾餅，升溫至45℃，干燥6h得到4.192kg阿齊沙坦。實(shí)施例5一種阿齊沙坦的精制方法，包括如下步驟：s1、將5kg阿齊沙坦粗品加入17.5l的n，n-二甲基甲酰胺中溶解，加入270目活性氧化鋁1.25kg混勻，升溫至85℃，攪拌2.5h，過濾除去氧化鋁，以1.8ml/s的速度向?yàn)V液中滴加水22.75l混勻，降溫至3℃，攪拌1.8h，過濾，用水洗滌濾餅，升溫至63℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.098mpa，干燥19h得到4.58kg半成品；s2、將20.61l丙酮、22.671l乙醇和s1中得到的半成品4.58kg混勻，回流2.8h，降溫至8℃，攪拌8h，離心過濾取濾餅，升溫至46℃，干燥5.5h得到4.062kg阿齊沙坦。實(shí)施例6一種阿齊沙坦的精制方法，包括如下步驟：s1、將5kg阿齊沙坦粗品加入22.5l的n，n-二甲基甲酰胺中溶解，加入325目活性氧化鋁0.75kg混勻，升溫至75℃，攪拌3.5h，過濾除去氧化鋁，以1.6ml/s的速度向?yàn)V液中滴加水30.375l混勻，降溫至5℃，攪拌1.2h，過濾，用甲醇洗滌濾餅，升溫至67℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.092mpa，干燥21h得到4.65kg半成品；s2、將25.575l丙酮、23.018l乙醇和s1中得到的半成品4.65kg混勻，回流2.2h，降溫至12℃，攪拌6h，離心過濾取濾餅，升溫至48℃，干燥4.5h得到4.101kg阿齊沙坦。試驗(yàn)例1對(duì)實(shí)施例2-6的收率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2：表2實(shí)施例2-6的收率結(jié)果由表2可以看出，本發(fā)明的收率均在80％以上，收率高。試驗(yàn)例2對(duì)實(shí)施例2-6的阿齊沙坦粗品、半成品和阿齊沙坦進(jìn)行純度檢測(cè)，結(jié)果見表3。表3產(chǎn)品的純度檢測(cè)結(jié)果由表3可見，本發(fā)明精制得到的阿齊沙坦純度高，本發(fā)明能有效去除雜質(zhì)1-3。以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12