本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種磺酰胺衍生物、其藥物組合物，及其作為制備藥物的用途，特別是作為用于制備BCL-2家族蛋白拮抗劑的藥物的用途和用于治療癌癥的用途。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞凋亡(某些情況下又可稱為細(xì)胞程序性死亡)是一種去除衰老細(xì)胞或異常細(xì)胞的正常死亡機(jī)制，該機(jī)制的紊亂與多種疾病的發(fā)生有直接的關(guān)系。研究表明在多種腫瘤細(xì)胞中凋亡機(jī)制被抑制，腫瘤細(xì)胞因而得以過度增生。在與細(xì)胞凋亡有關(guān)的藥物靶點(diǎn)中，Bcl2(B-celllymphoma2)相關(guān)蛋白是研究較早的一類。該類蛋白可分為三個(gè)家族：Bcl-2家族，Bax家族和BH3-only家族。其中，Bcl-2家族成員包括：Bcl-2，Bcl-XL，Mcl-1,Bcl-w,等，起著抗細(xì)胞凋亡的作用，后兩個(gè)家族的成員起著促細(xì)胞凋亡的作用。目前人們認(rèn)為Bcl-2相關(guān)蛋白主要是在細(xì)胞凋亡的線粒體途徑中發(fā)揮作用。其中經(jīng)活化的Bax家族蛋白(Bax、Bak等)可以結(jié)合在線粒體膜上使得細(xì)胞色素C從線粒體中釋放出來從而最終導(dǎo)致凋亡的發(fā)生；而Bcl-2、Bcl-xL等抗凋亡蛋白則能夠與Bax和Bak相結(jié)合，使其不能發(fā)揮作用；另外，一些BH3-only家族成員(Bim,Bad,Bid,Bik等)又能夠與Bcl-2家族成員相結(jié)合，抑制其抗凋亡作用。因此，Bcl-2相關(guān)蛋白之間的平衡與否對細(xì)胞凋亡起著至關(guān)重要的調(diào)控作用。使用有機(jī)小分子拮抗這些蛋白的功能有望恢復(fù)腫瘤細(xì)胞中的凋亡機(jī)制，從而達(dá)到消除腫瘤的目的(Huan,Z.Curr.Opin.DrugDiscov.Discov.Devel.2000,3,565-574；Cory,S.；Adams,J.M.Nat.Rcv,Cancor2002,2,647-656).通過抑制腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的抗細(xì)胞凋亡成員的抗凋亡作用，恢復(fù)其正常的凋亡通路及增加其對化療放療的敏感性是治療腫瘤的新策略。Bcl-2家族蛋白的抑制劑已經(jīng)報(bào)道于WO2005049593和WO2005049594。近十年來，針對抗凋亡蛋白的小分子抑制劑不斷涌現(xiàn)，其中，venetoclax已經(jīng)上市，有些已進(jìn)入臨床研究階段，如AT-101、BCL-201。本發(fā)明的目的在于提供能夠選擇性抑制Bcl-2蛋白家族抗細(xì)胞凋亡成員(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞正常的凋亡通路的化合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種磺酰胺衍生物、或其藥物組合物，可以有效治療與BCL-2家族蛋白拮抗劑相關(guān)的癌癥。本發(fā)明化合物優(yōu)選地具有改善的藥理學(xué)特性；更優(yōu)選地具有更高的BCL2抑制活性和更好的選擇性；和/或優(yōu)選地具有以下優(yōu)勢和改善的特性，但不限于，藥學(xué)特性(如溶解度、滲透性和對持續(xù)釋放配方的適應(yīng)性)、劑量需求(如較低的劑量和/或一天一次的劑量)、降低以峰谷表征的血液濃度的因素(如清除率和/或分布體積)、增加活性藥物濃度的因素(如蛋白結(jié)合、分布體積)、降低臨床藥物間相互作用的傾向的因素(如細(xì)胞色素P450酶抑制或誘導(dǎo))、降低不利副作用的可能性的因素(如絲氨酸蛋白酶之外的藥理學(xué)選擇性、可能的化學(xué)或代謝反應(yīng)性、以及有限的CNS滲透性)和改善生產(chǎn)成本或者可行性的因素(如合成的難度、手性中心的數(shù)目、化學(xué)穩(wěn)定性以及操作的簡便性)。一方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為通式(I)化合物，或通式(I)化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，X為氟、氯或溴；R1為6-12元亞螺碳環(huán)基、6-12元亞螺雜環(huán)基、6-12元亞并碳環(huán)基、6-12元亞并雜環(huán)基、4-7元亞單雜環(huán)基(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-4-7元亞單雜環(huán)基、C2-6亞炔基、-C≡C-亞苯基-C≡C-；其中，6-12元亞螺碳環(huán)基、6-12元亞螺雜環(huán)基、6-12元亞并碳環(huán)基、6-12元亞并雜環(huán)基、4-7元亞單雜環(huán)基(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-4-7元亞單雜環(huán)基、C2-6亞炔基或-C≡C-亞苯基-C≡C-各自獨(dú)立任選地被氫、氘、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基或羧基中的1、2、3或4個(gè)相同或不同的取代基所取代；M為-(CH2)n-、-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-；其中，-(CH2)n-、-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-各自獨(dú)立任選地被氫、氘、烷基、烷氧基、氟、氯、溴、羥基、氰基或氨基中的1、2、3或4個(gè)相同或不同的取代基所取代；m為0、1、2或3；和各n獨(dú)立地為1、2或3。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其中，R1為4,7-二氮雜螺[2.5]亞辛烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]亞庚烷基、2-氮雜螺[3.3]亞庚烷基、螺[3.3]亞庚烷基、螺[3.4]亞辛烷基、2,6-二氮雜螺[3.4]亞辛烷基、3-氮雜螺[5.5]亞十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]亞十一辛烷基、4-氧雜螺[2.4]亞庚烷基、7-氧雜螺[4.5]亞癸烷基、2-氧雜螺[4.5]亞癸烷基、8-氮雜螺[4.5]亞癸烷基、2-氮雜螺[4.4]亞壬烷基、亞八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、亞八氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、亞哌嗪基-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-亞哌嗪基-、亞氮雜環(huán)丁烷基-O-、-O-亞氮雜環(huán)丁烷基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、1,3-二炔亞丁基或-C≡C-亞苯基-C≡C-；其中，4,7-二氮雜螺[2.5]亞辛烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]亞庚烷基、2-氮雜螺[3.3]亞庚烷基、螺[3.3]亞庚烷基、螺[3.4]亞辛烷基、2,6-二氮雜螺[3.4]亞辛烷基、3-氮雜螺[5.5]亞十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]亞十一辛烷基、4-氧雜螺[2.4]亞庚烷基、7-氧雜螺[4.5]亞癸烷基、2-氧雜螺[4.5]亞癸烷基、8-氮雜螺[4.5]亞癸烷基、2-氮雜螺[4.4]亞壬烷基、亞八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、亞八氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、亞哌嗪基-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-亞哌嗪基-、亞氮雜環(huán)丁烷基-O-、-O-亞氮雜環(huán)丁烷基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、1,3-二炔亞丁基和-C≡C-亞苯基-C≡C-各獨(dú)立任選地被氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基或羧基中的1、2、3或4個(gè)取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物為通式(II-1)化合物，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，p、r各自獨(dú)立為0或1；q為1、2、3或4；和n為0、1或2。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物為通式(II-2)化合物，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，p’和q’各自獨(dú)立為1或2；和n為0、1或2。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物為通式(II-3)化合物，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，p’和q’各自獨(dú)立為1或2；Q為CH或N；M1為-O-或共價(jià)鍵；和n為0、1或2。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物為通式(II-4)化合物，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，M2為共價(jià)健、-C≡C-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH(CH3)-C≡C-、-C≡C-CH(CH3)-、-亞苯基-C≡C-或-亞苯基-C≡C-。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物具有如下其中之一的結(jié)構(gòu)：或所述結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明包含本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用，用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品治療患者與BCL-2家族蛋白拮抗劑有關(guān)的疾病，包括那些本發(fā)明所描述的疾病。本發(fā)明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)所代表的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合所需的有效治療量。本發(fā)明同樣包含治療或減輕癌癥性疾病，或?qū)Υ瞬“Y敏感的方法，該方法包含使用式(I)所代表化合物的治療有效量對患者進(jìn)行治療。本發(fā)明所癌癥為膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范圍。具體地說，鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學(xué)或毒理學(xué)地，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動物有關(guān)。本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示化合物的中間體或式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示化合物分離的對映異構(gòu)體的鹽，但不一定是藥學(xué)上可接受的鹽。如果本發(fā)明的化合物是堿性的，則想得到的鹽可以通過文獻(xiàn)上提供的任何合適的方法制備得到，例如，使用無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有機(jī)酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。如果本發(fā)明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法制備得到，如，使用無機(jī)堿或有機(jī)堿，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但并不限于，從氨基酸得到的有機(jī)鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環(huán)狀氨，如哌啶，嗎啉和哌嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無機(jī)鹽。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物的制備、分離和純化的方法。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。具體實(shí)施方式定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請為準(zhǔn)。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實(shí)施方案中，“患者”是指人。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循：S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.本發(fā)明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)形式，包括但絕不限于，非對映體，對映異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發(fā)明的一部分。很多有機(jī)化合物都以光學(xué)活性形式存在，即它們有能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，(-)或l是指化合物是左旋的，前綴(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)是相同的，但是它們的立體結(jié)構(gòu)不一樣。特定的立體異構(gòu)體可以是對映體，異構(gòu)體的混合物通常稱為對映異構(gòu)體混合物。50:50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個(gè)對映異構(gòu)體的混合物，缺乏光學(xué)活性。術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，“任選的鍵”是指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。術(shù)語“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。術(shù)語“不飽和”或“不飽和的”表示部分含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子、子類和本發(fā)明所包含的一類化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個(gè)術(shù)語與“取代或未取代的”這個(gè)術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù)語“取代”或“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)任選的取代基團(tuán)可以在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氫、氘、烷基、烷氧基、氟、氯、溴、羥基、羧基、氰基或氨基，等。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨(dú)立地為”與“…各自獨(dú)立地為”和“…獨(dú)立地為”可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級組合。例如，術(shù)語“C1-6烷基”特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對該基團(tuán)所列舉的馬庫什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對該變量的馬庫什基團(tuán)定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。除非本發(fā)明另有定義，對于在本發(fā)明描述的任意取代基或化合物或任意通式結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)超過一次的任意變量，它每次出現(xiàn)時(shí)的定義與它在其他任何地方出現(xiàn)的定義是相互獨(dú)立的，互不影響。此外，取代基和/或變量的組合僅在此類組合形成穩(wěn)定化合物時(shí)是容許的。穩(wěn)定的化合物是從反應(yīng)混合物中能夠分離得到的具有一定有用純度的化合物。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示含有1至20個(gè)碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。在一些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。術(shù)語“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。術(shù)語“螺環(huán)基”，“螺環(huán)”，“螺雙環(huán)基”，“螺雙環(huán)”表示一個(gè)環(huán)起源于另一個(gè)環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如，像下面式y(tǒng)所描述的，一個(gè)飽和的橋環(huán)體系(環(huán)B和B')被稱為“稠合雙環(huán)”，反之環(huán)A’和環(huán)B在兩個(gè)飽和的環(huán)體系中共享一個(gè)碳原子，則被稱為“螺環(huán)”。螺環(huán)里面的每一個(gè)環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族，且環(huán)碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-，視結(jié)構(gòu)而定，“螺環(huán)基”，“螺環(huán)”，“螺雙環(huán)基”，“螺雙環(huán)”可為單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基團(tuán)，即在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，可以替代或做為亞螺雙環(huán)基使用?！奥莪h(huán)基”，“螺環(huán)”，“螺雙環(huán)基”或“螺雙環(huán)”體系可以在任何環(huán)雜原子或者環(huán)碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。在一些實(shí)施方案中，螺環(huán)基為6-12元的螺環(huán)基。這樣的實(shí)例包括，但并不限于，螺[2.4]庚烷-5-基，螺[4.4]壬烷基，4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基,2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基,2-氮雜螺[3.3]庚烷基,螺[3.3]庚烷基,螺[3.4]辛烷基,2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基,3-氮雜螺[5.5]十一烷基,3,9-二氮雜螺[5.5]十一辛烷基,4-氧雜螺[2.4]庚烷基,7-氧雜螺[4.5]癸烷基,2-氧雜螺[4.5]癸烷基,8-氮雜螺[4.5]癸烷基,2-氮雜螺[4.4]壬烷基等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基”表示一個(gè)環(huán)起源于另一個(gè)環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如，像上面式y(tǒng)所描述的，一個(gè)飽和的橋環(huán)體系(環(huán)B和B')被稱為“稠合雙環(huán)”，反之環(huán)A’和環(huán)B在兩個(gè)飽和的環(huán)體系中共享一個(gè)碳原子，則被稱為“螺環(huán)”。視結(jié)構(gòu)而定，“螺雜雙環(huán)基”可為單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基團(tuán)，即在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，可以替代或做為亞螺雜雙環(huán)基使用。且至少一個(gè)環(huán)體系包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中每一個(gè)環(huán)體系包含3-7個(gè)原子，即包含1-6個(gè)碳原子和選自N，O，P，S的1-3個(gè)雜原子，在此S或P任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團(tuán)，碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-；這樣的實(shí)例包括，但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，2-氮雜螺[4.5]癸烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氮雜螺[4.4]壬烷基，2-甲基-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷基，3-氮雜螺[5.4]癸烷基，4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷基,2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基,2-氮雜螺[3.3]庚烷基,2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基,3-氮雜螺[5.5]十一烷基,3,9-二氮雜螺[5.5]十一辛烷基,4-氧雜螺[2.4]庚烷基,7-氧雜螺[4.5]癸烷基,2-氧雜螺[4.5]癸烷基,8-氮雜螺[4.5]癸烷基,2-氮雜螺[4.4]壬烷基等。術(shù)語“亞螺環(huán)基”為“螺環(huán)”的二價(jià)基團(tuán)，即從螺環(huán)化合物上去掉兩個(gè)H原子形成的二價(jià)螺環(huán)基團(tuán)，螺環(huán)里面的每一個(gè)環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族，且環(huán)碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-，其中“螺環(huán)”具有本發(fā)明所述的定義?！皝喡莪h(huán)基”體系可以在任何環(huán)雜原子或者環(huán)碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。在一些實(shí)施方案中，亞螺環(huán)基為6-12元的螺環(huán)基。這樣的實(shí)例包括，但并不限于，螺[4.4]亞壬烷基，4,7-二氮雜螺[2.5]亞辛烷基,2,6-二氮雜螺[3.3]亞庚烷基,2-氮雜螺[3.3]亞庚烷基,螺[3.3]亞庚烷基,螺[3.4]亞辛烷基,2,6-二氮雜螺[3.4]亞辛烷基,3-氮雜螺[5.5]亞十一烷基,3,9-二氮雜螺[5.5]亞十一辛烷基,4-氧雜螺[2.4]亞庚烷基,7-氧雜螺[4.5]亞癸烷基,2-氧雜螺[4.5]亞癸烷基,8-氮雜螺[4.5]亞癸烷基,2-氮雜螺[4.4]亞壬烷基等。亞螺環(huán)基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“亞螺碳環(huán)基”為“螺碳環(huán)”的二價(jià)基團(tuán)，即從螺碳環(huán)化合物上去掉兩個(gè)H原子形成的二價(jià)螺碳環(huán)基團(tuán)，“螺碳環(huán)”是螺環(huán)體系里面的每一個(gè)環(huán)是碳環(huán)的情況，即螺環(huán)中每一個(gè)環(huán)原子是碳原子的情況，其中“螺環(huán)”具有本發(fā)明所述的定義。“亞螺碳環(huán)基”中的環(huán)碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-，且該體系可以在任何環(huán)碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。在一些實(shí)施方案中，亞螺碳環(huán)基為6-12元的亞螺碳環(huán)基。這樣的實(shí)例包括，但并不限于，螺[4.4]亞壬烷基，螺[3.3]亞庚烷基,螺[3.4]亞辛烷基,等。亞螺碳環(huán)基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“亞螺雜環(huán)基”為“螺雜環(huán)”的二價(jià)基團(tuán)，即從螺雜環(huán)化合物上去掉兩個(gè)H原子形成的二價(jià)螺雜環(huán)基團(tuán)，“螺雜環(huán)”是螺環(huán)體系里面至少有一個(gè)環(huán)是雜環(huán)的情況，即螺環(huán)中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子(氮、硫、氧或磷)的情況，其中“螺環(huán)”具有本發(fā)明所述的定義?！皝喡蓦s環(huán)基”中的環(huán)碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-，且環(huán)雜原子也可以被氧化，例如N、S原子可以任選被氧化成N-氧化合物或S-氧化物，且該體系可以在任何環(huán)原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。在一些實(shí)施方案中，亞螺雜環(huán)基為6-12元的亞螺雜環(huán)基。這樣的實(shí)例包括，但并不限于，4,7-二氮雜螺[2.5]亞辛烷基,2,6-二氮雜螺[3.3]亞庚烷基,2-氮雜螺[3.3]亞庚烷基,2,6-二氮雜螺[3.4]亞辛烷基,3-氮雜螺[5.5]亞十一烷基,3,9-二氮雜螺[5.5]亞十一辛烷基,4-氧雜螺[2.4]亞庚烷基,7-氧雜螺[4.5]亞癸烷基,2-氧雜螺[4.5]亞癸烷基,8-氮雜螺[4.5]亞癸烷基,2-氮雜螺[4.4]亞壬烷基等。亞螺雜環(huán)基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度，但絕不是芳香族類。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(O)-替代。視結(jié)構(gòu)而定，“雜環(huán)基”，“雜環(huán)”，“雜脂環(huán)族”可為單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基團(tuán)，即在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，可以替代或做為亞雜環(huán)基使用。雜環(huán)體系可以在任何環(huán)雜原子或者環(huán)碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。一個(gè)或多個(gè)環(huán)上的氫原子獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。其中一些實(shí)施例是，雜環(huán)基為3-8元的雜環(huán)基；另外一些實(shí)施例是，雜環(huán)基為4-7元的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，四氫吡喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫呋喃基、吡咯烷基、N-哌啶基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、N-吡咯烷基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、四氫呋喃基、惡唑烷基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(O)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、3-氧代-嗎啉-4-基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。雜環(huán)基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“雜單環(huán)基”和“雜單環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-7個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的的單環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度，但絕不是芳香族類。除非另外說明，雜單環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(O)-替代。視結(jié)構(gòu)而定，“單雜環(huán)基”或“單雜環(huán)”可為單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基團(tuán)，即在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，可以替代或做為亞單雜環(huán)基使用。雜單環(huán)體系可以在任何環(huán)雜原子或者環(huán)碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。環(huán)上的氫原子獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。其中一些實(shí)施例是，雜單環(huán)基為3-7元的雜環(huán)基；另外一些實(shí)施例是，雜單環(huán)基為4-7元的雜環(huán)基。雜單環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，四氫吡喃基、嗎啉基、哌啶基、四氫呋喃基、吡咯烷基、N-哌啶基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、N-吡咯烷基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、四氫呋喃基、惡唑烷基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基，等等。術(shù)語“亞雜單環(huán)基”為“雜單環(huán)”的二價(jià)基團(tuán)，即從雜單環(huán)化合物上去掉兩個(gè)H原子形成的二價(jià)雜單環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。環(huán)上的氫原子獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。其中一些實(shí)施例是，亞雜單環(huán)基為3-7元的雜環(huán)基；另外一些實(shí)施例是，亞雜單環(huán)基為4-7元的雜環(huán)基。亞雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，亞四氫吡喃基(四氫吡喃-2,4-二基、四氫吡喃-3,4-二基、四氫吡喃-2,3-二基、四氫吡喃-2,5-二基、四氫吡喃-2,6-二基、四氫吡喃-3,5-二基、四氫吡喃-3,6-二基)、亞嗎啉基、亞哌啶基、亞四氫呋喃基、亞吡咯烷基、亞哌啶基(哌啶-1,4-二基、哌啶-1,2-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-2,4-二基、哌啶-2,3-二基、哌啶-2,6-二基、哌啶-2,5-二基、哌啶-3,5-二基、哌啶-3,6-二基)、亞四氫呋喃基、亞惡唑烷基、亞環(huán)氧乙烷基、亞氮雜環(huán)丁基、亞氧雜環(huán)丁基、亞硫雜環(huán)丁基，等等。亞雜單環(huán)基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被本發(fā)明所述的取代基所取代。術(shù)語“并環(huán)基”或“并環(huán)”是指由至少兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個(gè)相鄰的原子連接起來形成的的飽和或不飽和的稠環(huán)基團(tuán)或稠環(huán)體系。像下面式y(tǒng)’所描述的，環(huán)B和環(huán)B'共用兩個(gè)相鄰的碳原子連接起來形成的稠合雙環(huán)體系，被稱為并環(huán)基或并環(huán)，視結(jié)構(gòu)而定，“并環(huán)基”可為單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基團(tuán)，即在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，可以替代或做為亞并環(huán)基使用。并環(huán)里面的每一個(gè)環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族，且環(huán)碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-。并環(huán)基或并環(huán)體系可以在任何環(huán)雜原子或者環(huán)碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。在一些實(shí)施方案中，并環(huán)基為6-12元的并環(huán)基。這樣的實(shí)例包括，但并不限于八氫并環(huán)戊二烯基、二環(huán)[3.2.0]庚烷基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，等。術(shù)語“亞并環(huán)基”為“并環(huán)”的二價(jià)基團(tuán)，即從并環(huán)化合物上去掉兩個(gè)H原子形成的二價(jià)并環(huán)基團(tuán)，亞并環(huán)里面的每一個(gè)環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族，且環(huán)碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-，其中“并環(huán)”具有本發(fā)明所述的定義?！皝啿h(huán)基”體系可以在任何環(huán)雜原子或者環(huán)碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。在一些實(shí)施方案中，亞并環(huán)基為6-12元的亞并環(huán)基。這樣的實(shí)例包括，但并不限于亞八氫并環(huán)戊二烯基、亞二環(huán)[3.2.0]庚烷基、亞八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、亞八氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，等。術(shù)語“亞并碳環(huán)基”為“并碳環(huán)”的二價(jià)基團(tuán)，即從并碳環(huán)化合物上去掉兩個(gè)H原子形成的二價(jià)并環(huán)基團(tuán)，“亞并碳環(huán)基”是亞并環(huán)基體系里面的每一個(gè)環(huán)是碳環(huán)的情況，即亞并環(huán)基中每一個(gè)環(huán)原子是碳原子的情況，其中“亞并環(huán)基”具有本發(fā)明所述的定義。亞并碳環(huán)基中任意環(huán)碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-，“亞并碳環(huán)基”體系可以在任何環(huán)碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。在一些實(shí)施方案中，亞并碳環(huán)基為6-12元的亞并環(huán)基。這樣的實(shí)例包括，但并不限于亞八氫并環(huán)戊二烯基、亞二環(huán)[3.2.0]庚烷基，等。術(shù)語“亞并雜環(huán)基”為“并雜環(huán)”的二價(jià)基團(tuán)，即從并雜環(huán)化合物上去掉兩個(gè)H原子形成的二價(jià)并環(huán)基團(tuán)，“亞并雜環(huán)基”是亞并環(huán)基體系里面至少有一個(gè)環(huán)為雜脂環(huán)族的情況，即亞并環(huán)基中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子(氮、硫、氧或磷)的情況，其中“亞并環(huán)基”具有本發(fā)明所述的定義。亞并碳環(huán)基中任意環(huán)碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-，“亞并碳環(huán)基”體系可以在任何環(huán)碳原子或環(huán)雜原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。在一些實(shí)施方案中，亞并雜環(huán)基為6-12元的亞并雜環(huán)基。這樣的實(shí)例包括，但并不限于亞八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、亞八氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，等。如本發(fā)明所描述的，環(huán)C上有兩個(gè)連接點(diǎn)可與分子其余部分相連，例如，如式j(luò)所示，表示既可以是E“端也可以是E’端與分子的其余部分相連，即兩端的連接方式可以互換。如本發(fā)明所描述，附著點(diǎn)可以在環(huán)上任何可連接的位置與分子其余部分連接。例如，式k代表D環(huán)或B環(huán)上任何可能被連接的位置均可作為連接的點(diǎn)。如本發(fā)明所描述的，除非另外詳細(xì)說明，環(huán)取代基可以在環(huán)上任何可連接的位置與分子其余部分相連。例如，哌啶基包含哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基；哌嗪基包含哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基；吡咯烷基包含吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基；嗎啉基包含嗎啉-2基、嗎啉-3基；四氫吡喃基包含四氫吡喃-2基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基；亞四氫吡喃基包含四氫吡喃-2,4-二基、四氫吡喃-3,4-二基、四氫吡喃-2,3-二基、四氫吡喃-2,5-二基、四氫吡喃-2,6-二基、四氫吡喃-3,5-二基、四氫吡喃-3,6-二基；2-氮雜螺[3.3]亞庚烷基包含2-氮雜螺[3.3]亞庚烷-2,6-二基、2-氮雜螺[3.3]亞庚烷-2,5-二基、2-氮雜螺[3.3]亞庚烷-1,2-二基、2-氮雜螺[3.3]亞庚烷-1,3-二基、2-氮雜螺[3.3]亞庚烷-1,5-二基、2-氮雜螺[3.3]亞庚烷-1,6-二基；亞八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基包含八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5-二基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,5-二基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2,3a-二基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3a-二基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-3a,6a-二基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,6-二基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,6a-二基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,2-二基；等。術(shù)語“雜環(huán)基(C＝O)-”表示雜環(huán)基與羰基(-(C＝O)-)相連的情況，即雜環(huán)化合物被一個(gè)羰基取代所得到的基團(tuán)。其中“雜環(huán)基”具有本發(fā)明所述的定義。術(shù)語“共價(jià)鍵”為“-”，即表示一個(gè)單鍵。術(shù)語“羥基”表示“-OH”。術(shù)語“氨基”表示“-NH2”。術(shù)語“氰基”表示“-CN”。術(shù)語“羧基”表示“-COOH”。本發(fā)明化合物的各種藥學(xué)上可接受的鹽形式都是有用的。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指那些鹽形式對于制藥化學(xué)家而言是顯而易見的，即它們基本上無毒并能提供所需的藥代動力學(xué)性質(zhì)、適口性、吸收、分布、代謝或排泄。其他因素，在性質(zhì)上更加實(shí)用，對于選擇也很重要，這些是：原材料的成本、結(jié)晶的容易、產(chǎn)率、穩(wěn)定性、吸濕性和結(jié)果原料藥的流動性。簡單地講，藥物組合物可以通過有效成分與藥學(xué)上可接受的載體制備得到。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，2-羥基丙酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺鹽，例如但不限于N,N’-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，膽堿，氨，二乙醇胺和其它羥烷基胺，乙二胺，N-甲基還原葡糖胺，普魯卡因，N-芐基苯乙胺，1-對-氯芐基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿土金屬鹽，例如但不限于鋇，鈣和鎂；過渡金屬鹽，例如但不限于鋅。本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,Selection,andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。另外，本發(fā)明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它們的結(jié)晶。本發(fā)明公開化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過設(shè)計(jì)形成溶劑化物；因此，本發(fā)明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換。可引入本發(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。在本說明書中，如果在化學(xué)名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)間存在任何差異，結(jié)構(gòu)是占優(yōu)的。本發(fā)明所使用的任何保護(hù)基團(tuán)、氨基酸和其它化合物的縮寫，除非另有說明，都以它們通常使用的、公認(rèn)的縮寫為準(zhǔn)，或參照IUPAC-IUBJiontCommissiononBiochemicalNomenclature(參見Biochem.1972，11：942-944)。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。術(shù)語“防止”或“預(yù)防”指獲病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)的減少(即：使疾病的至少一種臨床癥狀在主體內(nèi)停止發(fā)展，該主體可能面對或預(yù)先傾向面對這種疾病，但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病的癥狀)。藥物組合物、組合療法、制劑和給藥根據(jù)另一方面，本發(fā)明的藥物組合物的特點(diǎn)包括式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物，本發(fā)明所列出的化合物，或?qū)嵤├衔?，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的組合物中化合物的量能有效地治療或減輕患者的Bcl2蛋白相關(guān)的疾病。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑，這些像本發(fā)明所應(yīng)用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體粘合劑或潤滑劑，等等，適合于特有的目標(biāo)劑型。如以下文獻(xiàn)所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork,綜合此處文獻(xiàn)的內(nèi)容，表明不同的賦形劑可應(yīng)用于藥學(xué)上可接受的組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規(guī)的賦形劑與本發(fā)明的化合物不相容的范圍，例如所產(chǎn)生的任何不良的生物效應(yīng)或與藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產(chǎn)生的相互作用，它們的用途也是本發(fā)明所考慮的范圍。本發(fā)明的化合物或其藥物組合物還可用于制備治療下列疾病的藥物：膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌，等。另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療疾病的組合物，在該疾病期間，抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá)，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的具有式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的化合物和治療有效量的一種或多種額外治療劑?？梢越o予具有式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的化合物或其藥物組合物，例如，經(jīng)頰、眼部、口服、滲透、胃腸外(肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，胸骨內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下)、直腸、局部、透皮或陰道給予。本發(fā)明所述的“有效量”或“有效劑量”是指：對于治療或者減輕一種或多種前述的紊亂有效的量。根據(jù)本發(fā)明公開的化合物或者組合物，可以使用任何有效的數(shù)量和任何有效的給藥途徑治療治療或者減輕紊亂或者疾病的嚴(yán)重性。所需的確切量將根據(jù)不同的主題而不同，根據(jù)物種、年齡和主題的一般情況、感染的嚴(yán)重程度、特殊制劑、給藥方式等?；衔锘蚪M合物還可以與一種或多種其他藥物一起給予，如上所述。具有式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的化合物的治療有效量取決于所治療的接受者、所治療的病癥和其嚴(yán)重程度、含有化合物的組合物、給藥時(shí)間、給藥途徑、治療持續(xù)期間、化合物效能、其清除率和是否共同給予另一種藥物。用于制備以單劑量或分開劑量形式每日給對象施用的組合物的具有式(I)的本發(fā)明化合物的量是大約0.0001至大約1000mg/kg體重，或者大約0.01至大約500mg/kg體重，或者大約0.1至大約300mg/kg體重。單劑量組合物含有這些數(shù)量或其次多劑量的組合?？梢哉{(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳期望響應(yīng)(例如治療或預(yù)防響應(yīng))。例如，可以給予單次劑量(bolus),可以經(jīng)時(shí)間給予幾次分開的劑量或按照治療位置障礙表示的成比例地降低或升高劑量。特別有利的是為了容易給藥和劑量均勻而配制劑量單元形式的腸胃外組合物。本文使用的劑量單元形式是指適合作為單一劑量用于待治療的哺乳動物對象的物理離散單元；含有計(jì)算以產(chǎn)生需要的治療效果的預(yù)定量的活性化合物與需要的藥物載體一起的每個(gè)單元。通過并直接根據(jù)如下執(zhí)行本發(fā)明的劑量單元形式的說明書(a)活性化合物的獨(dú)特特征和待實(shí)現(xiàn)的特定治療或預(yù)防效果，和(b)配混用于治療個(gè)體的敏感性的此類活性化合物的領(lǐng)域中固有的限制。具有式(I)的化合物可以在有或者沒有賦形劑的條件下給予。賦形劑包括，例如，封入膠囊的物質(zhì)或添加劑，例如吸收促進(jìn)劑，抗氧化劑，粘合劑，緩沖劑，包覆劑，著色劑，稀釋劑，崩解劑，乳化劑，膨脹劑，填料，調(diào)味劑，保濕劑，潤滑劑，香料，防腐劑，推進(jìn)劑，防粘劑，殺菌劑，甜味劑，增溶劑，濕潤劑和其混合物。制備包含具有式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)化合物的、以固體劑型口服給予的組合物的賦形劑包括，例如，瓊脂，海藻酸，氫氧化鋁，苯甲醇，苯甲酸芐酯，1,3-丁二醇，卡波姆，蓖麻油，纖維素，醋酸纖維素，可可脂，玉米淀粉，玉米油，棉籽油，交聯(lián)聚維酮，甘油二酯，乙醇，乙基纖維素，月桂酸乙酯，油酸乙酯，脂肪酸酯，明膠，胚芽油，葡萄糖，甘油，花生油，羥基丙基甲基纖維素，異丙醇，等滲鹽水，乳糖，氫氧化鎂，硬脂酸鎂，麥芽，甘露糖醇，甘油一酯，橄欖油，花生油，磷酸鉀鹽，馬鈴薯淀粉，聚維酮，丙二醇，林格溶液，紅花油，芝麻油，羧甲基纖維素鈉，磷酸鈉鹽，月桂基磺酸鈉，山梨糖醇鈉，大豆油，硬脂酸，十八烷基富馬酸鹽，蔗糖，表面活性劑，滑石粉，黃芪膠，四氫糠醇，甘油三酯，水和其混合物。制備包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的、以液體劑型通過眼部或口服給予的組合物的賦形劑包括，例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉籽油，乙醇，脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，胚芽油，花生油，甘油，異丙醇，橄欖油，聚乙二醇類，丙二醇，芝麻油，水和其混合物。制備包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的、以滲透形式給藥的組合物的賦形劑包括，例如，氯氟代烴，乙醇，水和其混合物。制備包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的、胃腸外給藥的組合物的賦形劑包括，例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉籽油，右旋糖，胚芽油，花生油，脂質(zhì)體，油酸，橄欖油，花生油，林格溶液，紅花油，芝麻油，大豆油，U.S.P.或等滲氯化鈉溶液，水和其混合物。制備包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的、以直腸或陰道形式給藥的組合物的賦形劑包括，例如，可可脂，聚乙二醇，蠟和其混合物。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或者，如需要，與其它的活性化合物結(jié)合使用。當(dāng)與下列一起使用時(shí)，認(rèn)為具有式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的化合物是有效的：烷基化劑，血管生成抑制劑，抗體，代謝拮抗劑，抗有絲分裂劑，抗增殖劑，抗病毒劑，極光激酶抑制劑，其它細(xì)胞程序死亡促進(jìn)劑(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-1)抑制劑，死亡受體途徑的活化劑，Bcr-Abl激酶抑制劑，BiTE(Bi特異性T細(xì)胞接合器(Engager))抗體，抗體藥物共軛物，生物反應(yīng)改性劑，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑，細(xì)胞周期抑制劑，環(huán)加氧酶-2抑制劑，DVDs，白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑，生長因子抑制劑，熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑，組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑，激素療法，免疫，細(xì)胞程序死亡蛋白的抑制劑(IAPs)，插入抗生素，激酶抑制劑，驅(qū)動蛋白抑制劑，Jak2抑制劑，雷帕霉素抑制劑的溫血動物靶向，微小RNA，分裂素-活化的胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑，多價(jià)結(jié)合蛋白，非甾體抗炎癥的藥物(NSAIDs)，聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑，鉑化學(xué)治療，polo樣激酶(Plk)抑制劑，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑，蛋白體抑制劑，嘌呤類似物，嘧啶類似物，受體酪氨酸激酶抑制劑，酒石酸麥角胺生物堿(etinoids)/三棱(deltoids)植物生物堿，小的抑制性核醣核酸(siRNAs)，局部異構(gòu)酶抑制劑，泛素連接酶抑制劑，等，和一或多種這些藥劑的組合。在一些實(shí)施方案中，還提供聯(lián)合療法，其治療或預(yù)防與癌癥和癌癥相關(guān)的疾病的癥狀、或與癌癥和癌癥相關(guān)的疾病的并發(fā)癥，該療法包括向有此種需要的個(gè)體給予一種本發(fā)明所公開的化合物或組合物、或其藥學(xué)上可接受的衍生物，和一或多種其它活性藥物。預(yù)期由于本發(fā)明化合物結(jié)合至Bcl-2，它們還會用作與對Bcl-2具有緊密結(jié)構(gòu)同源性的抗細(xì)胞凋亡蛋白，例如抗細(xì)胞凋亡Bcl-XL,Bcl-w,Mcl-1和Bf1-1/Al蛋白的結(jié)合劑。本發(fā)明化合物的一般合成方法一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說明，其中取代基的定義如式(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)或所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應(yīng)商如凌凱醫(yī)藥，AldrichChemicalCompany,Inc.,ArcoChemicalCompany和AlfaChemicalCompany，使用時(shí)都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。實(shí)施例中無特殊說明，反應(yīng)溫度為室溫；室溫為最適應(yīng)的反應(yīng)溫度，為20℃-30℃。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDC13或DMSO-d6為溶劑(報(bào)導(dǎo)以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doubletofdoublets，雙二重峰)，dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)通過配備G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱溫保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G1315BDAD檢測器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)通過配備G1311A四元泵和G1316ATCC(柱溫保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G1315DDAD檢測器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。以上兩種光譜儀都配備了AgilentZorbaxSB-C18柱，規(guī)格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：表1化合物純化是通過Agilent1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價(jià)的，其中UV檢測在210nm和254nm處，ZorbaxSB-C18柱，規(guī)格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：PdCl2(PPh3)2：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)CuI：碘化亞銅EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺DMAP,4-DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶Na2SO4：硫酸鈉HClaq.：鹽酸水溶液HCl：鹽酸DMF：N,N-二甲基甲酰胺THF：四氫呋喃DMSO：二甲亞砜Boc,t-Boc：叔丁氧羰基PE：石油醚EA,EtOAc：乙酸乙酯DCM：二氯甲烷MeOH：甲醇Pd/C：鈀/碳min：分鐘eq：當(dāng)量g：克mmol：毫摩爾mL：毫升℃,℃：攝氏度TLC：薄層色譜法mg：毫克下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開化合物的步驟。合成方案1：式(I)化合物可以由合成方案1的描述得到，其中，R1、M和X具有本發(fā)明所述的定義。式(I-1)化合物與式(I-2)化合物在DMAP和EDCI的催化作用下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷)中進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式(I)化合物。合成方案2式(I)化合物可以由合成方案2的描述得到，其中，R1、M和X具有本發(fā)明所述的定義。式(I-1)化合物與式(I-3)化合物在三氯氧磷的作用下反應(yīng)得到式(I-4)化合物；式(I-4)化合物與4-甲胺四氫吡喃在堿(例如三乙胺)的作用下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)得到式(I)化合物。以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步說明。實(shí)施例實(shí)施例1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺步驟1：4'-氯-6-(碘甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1'-聯(lián)苯將(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲醇(2.0g，8mmol，1.0eq)加入到15mL乙腈和20mL乙醚中，0℃加入三苯基膦(4.2g,16.0mmol,2.0eq)和咪唑(1.2g,25mmol,2.2eq)，溶解后，分批加入單質(zhì)碘(4.5g,18mmol,2.2eq)，加完反應(yīng)10h。將反應(yīng)液倒入水中，用DCM萃取(15mL×3)，旋干，過柱，PE做洗脫劑，得淡黃色液體產(chǎn)品1.8g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.83(s,2H),2.41(t,J＝6.5Hz,2H),1.91(s,2H),1.55(t,J＝6.6Hz,2H),1.00(s,6H).步驟2：2-(芐氨基)乙酸乙酯將芐胺(20g,186.6mmol,1.0eq)和溴乙酸乙酯(26.5g,158.6mmol,0.85eq)加入到20mL三乙胺和20mLDCM中，室溫反應(yīng)2h。冷卻直接將反應(yīng)液倒入水中，DCM萃取(100mL×3)，旋干，柱分離，PE/EA(v/v)＝10/1做洗脫劑，得黃色油狀物19.0g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.30(m,5H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,2H),3.29(s,2H,),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).步驟3：2-(N-芐基-1-(((芐氧基)羰基)氨基)環(huán)丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯將2-(芐氨基)乙酸乙酯(15.0g,77.6mmol,1.0eq)和1-(((芐氧基)羰基)氨基)環(huán)丙烷甲酸(18.4g,78.4mmol,1.01eq),加入到200mLDCM中，加入EDCI(17.8g,93.1mmol,1.2eq).室溫反應(yīng)3h。將反應(yīng)液倒入水中，DCM萃取(80mL×3)，旋干，過柱PE/EA(v/v)＝5/1，得產(chǎn)品24.5g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19-7.314(m,10H),5.36(s,2H),4.9(s,2H),4.12(q,J＝7.4Hz,2H),3.91(s,2H),1.25(t,J＝5.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H),1.13(q,J＝4.7Hz,2H).步驟4：7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮將2-(N-芐基-1-(((芐氧基)羰基)氨基)環(huán)丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(13.0g,31.7mmol,1.0eq)加入到180mL甲醇中，再加入1.3g10％的Pd/C，氫氣氛圍下，室溫反應(yīng)6h。停止反應(yīng)，抽濾，濾液旋干，過柱，DCM/MeOH(v/v)＝10/1,得白色固體產(chǎn)品7.2g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(s,1H),7.25-7.37(m,5H),4.60(s,2H),3.91(s,2H),1.55-1.59(m,2H),0.93-1.0(m,2H).步驟5：7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷將7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-5,8-二酮(7.2g,31mmol,1.0eq)用300mLTHF溶解，0℃分批加入四氫鋁鋰(3.6g,94mmol,3.0eq)溶液中，滴加完后，室溫反應(yīng)3h。將反應(yīng)液倒入500mL水中，靜置分出有機(jī)相，水相再用EA萃取(100mL×3)，旋干，過柱，DCM/MeOH(v/v)＝20/1做洗脫劑，得橙紅色油狀產(chǎn)品1.5g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.22-7.32(m,5H),3.50(s,2H),2.97(t,J＝4.9Hz,2H),2.45(t,J＝4.6Hz,2H),2.22(s,2H),1.49(s,1H),0.57-0.60(m,2H),0.41-0.44(m,2H).步驟6：4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷將7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(0.5g,2.47mmol,1.0eq)用15mL甲醇溶解，加入0.1g，10％的鈀碳，再滴加一滴濃鹽酸，氫氣氛圍下室溫反應(yīng)18h。停止反應(yīng)，抽濾，濾液旋干得黃色油狀產(chǎn)品0.26g。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.71(s,1H),10.12(s,1H),3.89(d,J＝5.1Hz,2H),3.25(t,J＝5.4Hz,2H),3.16(s,2H),1.12-1.28(2H,m),0.95-1.05(2H,m).步驟7：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)苯甲酸甲酯將4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(200mg,1.78mmol,1.2eq)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(420mg,1.47mmol,1.0eq)加入到8mLDMSO中，再加入磷酸氫二鉀(700mg,4.4mmol,3.0eq)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下140℃反應(yīng)4h，將反應(yīng)液倒入水中，EA(10mL×3)萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干過柱，DCM/EtOH(v/v)＝3/1過柱，得橙黃色油狀物150mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.75(s,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.40–7.33(m,1H),6.53–6.44(m,2H),6.18(d,J＝2.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.11(s,2H),2.87–2.79(m,2H),2.70–2.63(m,2H),0.61(t,J＝5.2Hz,2H),0.44(q,J＝4.7Hz,2H)；MS-ESI,m/z:379.20[M+H]+。步驟8:2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)苯甲酸甲酯將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)苯甲酸甲酯(100mg,0.26mmol,1.0eq)和4'-氯-6-(碘甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1'-聯(lián)苯(104mg,0.29mmol,1.1eq)加入到5mLDMF和1mL三乙胺中，90℃反應(yīng)過夜。冷卻將反應(yīng)液倒入水中，EA萃取(8mL×3)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干過柱，PE/EA(v/v)＝3/1過柱，得橙黃色油狀物75mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.77(s,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.53–6.45(m,2H),6.18(d,J＝2.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.11(s,2H),2.87–2.79(m,2H),2.76(s,2H),2.70–2.64(m,2H),2.10(d,J＝6.4Hz,2H),1.97(s,2H),1.41(t,J＝6.4Hz,2H),0.95(s,6H),0.62(t,J＝5.2Hz,2H),0.44(q,J＝4.7Hz,2H)；MS-ESI,m/z:611.30[M+H]+.步驟9：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)苯甲酸將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)苯甲酸甲酯(70mg,0.114mmol,1.0eq)加入到3mLTHF中，再加入3mL甲醇，再加入3mL氫氧化鈉(10mg,0.23mmol,2eq)水溶液，45℃反應(yīng)3h。停止反應(yīng)，冷卻后倒入10mL水中，調(diào)節(jié)PH＝2，再用EA萃取(8mL×3)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干，得淡黃色固體產(chǎn)品70mg。MS-ESI,m/z:597.30[M+H]+.步驟10：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-N-((4-氟-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(40mg,0.184mmol,1.1eq)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)苯甲酸(100mg,0.167mmol,1.0eq)加入到6mL三氯氧磷中，85℃反應(yīng)2h。停止反應(yīng)，倒入20mL冰水中，用EA(10mL×3)萃取，分出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，旋干，過柱，PE/EA(v/v)＝2/1過出原料，DCM/EtOH(v/v)＝10/1過出產(chǎn)品，得白色粉末產(chǎn)品130mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.44(s,1H),8.76(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.45(s,1H),7.36(d,J＝9.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.22(s,1H),5.48(s,1H),3.12(s,2H),2.86–2.79(m,2H),2.76(s,2H),2.71–2.64(m,2H),2.10(d,J＝6.4Hz,2H),1.96(s,2H),1.41(t,J＝6.4Hz,2H),0.96(s,6H),0.61(t,J＝5.1Hz,2H),0.42(q,J＝4.7Hz,2H)；MS-ESI,m/z:799.30[M+H]+.步驟11：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-N-((4-氟-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(130mg,0.162mmol,1.0eq)和(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(22mg,0.195mmol,1.2eq)加入到8mLTHF和1mL三乙胺中，室溫反應(yīng)，TLC點(diǎn)板分析，原料反應(yīng)完全，直接處理，倒入水中，DCM萃取，旋干過柱，用PE/EA(v/v)＝1/1，得產(chǎn)品46mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.10(s,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),8.22(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.47(s,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,2H),6.60(s,1H),6.43(d,J＝9.0Hz,1H),5.88(s,1H),5.37(d,J＝5.0Hz,1H),4.05(d,J＝8.1Hz,2H),3.44(t,J＝11.4Hz,2H),3.34–3.23(m,2H),3.06(s,2H),2.83–2.72(m,2H),2.70(s,2H),2.56(s,2H),2.24(t,J＝6.0Hz,1H),2.05(dd,J＝14.9,6.0Hz,4H),1.95(s,2H),1.75(d,J＝12.5Hz,2H),1.41–1.38(m,2H),0.94(s,6H),0.59(d,J＝4.8Hz,2H),0.38(t,J＝5.1Hz,2H)；MS-ESI,m/z:894.40[M+H]+.實(shí)施例2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺步驟1：2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯將0.80mL發(fā)煙硝酸滴加到5mL濃硫酸中，攪拌5min后，再滴加2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.50g,8.71mmol,1.0eq)，再室溫反應(yīng)30min，倒入冰水中，析出白色固體，抽濾得白色固體產(chǎn)品，干燥，得白色固體產(chǎn)品1.8g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.82(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(t,J＝9.9Hz,1H),4.01(s,3H).步驟2：4-(7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯將2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(0.80g,3.7mmol,1.0eq)和7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(0.75g,3.7mmol,1.0eq)加入到20mL1,4-二氧六環(huán)和4mL三乙胺中，80℃反應(yīng)16h。將反應(yīng)液冷卻，倒入水中，DCM萃取，旋干，過柱，PE/EA(v/v)＝20/1做洗脫劑，得黃色油狀物400mg。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(dd,J＝21.5,7.7Hz,1H),7.31(dd,J＝28.6,6.5Hz,5H),6.89(d,J＝13.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.76–3.40(m,3H),3.16–2.68(m,3H),2.32–2.01(m,2H),0.93–0.83(m,4H).步驟3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)-5-硝基苯甲酸甲酯將4-(7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(60mg,0.15mmol,1.0eq)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(30mg,0.225mmol,1.5eq)加入到5mL二甘醇二甲醚中，再加入磷酸鉀(63mg,3.0mmol,2eq)，氮?dú)獗Ｗo(hù)120℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液旋干，再用DCM溶解，水洗，分出有機(jī)相，旋干，過柱，PE/EA(v/v)＝1/1做洗脫劑，得黃色固體產(chǎn)品50mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.27(s,1H),8.59(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.48–7.38(m,1H),7.26(dd,J＝11.5,8.0Hz,5H),6.58–6.50(m,1H),6.46(s,1H),3.91(s,3H),3.40(dd,J＝33.7,22.6Hz,4H),3.07–2.61(m,2H),2.34(s,2H),1.30(d,J＝17.4Hz,3H),0.89(dt,J＝14.7,6.5Hz,4H)。步驟4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲氧基)-5-氨基-4-(7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸甲酯將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0g,1.9mmol,1eq)和鐵粉(0.44g,7.8mmol,4.0eq)加入到50mL乙醇和10mL乙酸中，在80℃反應(yīng)5h。將反應(yīng)液加入30mL乙酸乙酯，再倒入50mL水中，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，旋干，過柱，PE/EA(v/v)＝3/2做洗脫劑，得橙色油狀物850mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.35(s,1H),8.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.28(m,6H),7.25(dd,J＝7.5,3.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.42(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.52(s,2H),3.35(s,2H),2.55(s,2H),2.37(s,2H),0.53(s,4H).步驟5：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸甲酯將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲氧基)-5-氨基-4-(7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸甲酯(280mg,0.58mmol,1.0eq)加入到10mL乙醇和5mL水中，再加濃硫酸(180mg,1.74mmol,3.0eq)，-5℃滴加3mL亞硝酸鈉溶液(0.2mmol/L)。加完反應(yīng)0.5h。加入次磷酸(300mg,2.3mmol,4.0eq)，回流反應(yīng)2h。停止反應(yīng)，倒入碳酸鈉溶液中，用EA萃取，分出有機(jī)相，旋干，過柱，PE/EA(v/v)＝3/2做洗脫劑，得產(chǎn)品0.16g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),7.26(d,J＝2.7Hz,5H),6.74(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.56–6.32(m,2H),3.79(s,3H),3.70–3.28(m,4H),2.59(s,2H),2.29–2.09(m,1H),1.96–1.74(m,1H),0.89–0.64(m,4H).步驟6：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸甲酯將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-芐基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸甲酯(160mg,0.34mmol,1.0eq)用15mL甲醇溶解，加入30mg，10％的鈀碳，再滴加一滴濃鹽酸，氫氣氛圍下反應(yīng)18h。抽濾，濾液旋干,再加2mL乙醇和10mLDCM溶解，再加入飽和碳酸鈉水溶液，游離出產(chǎn)品，分出有機(jī)相，水相用DCM萃取，旋干有機(jī)相，得產(chǎn)品117mg。MS-ESI,m/z:379.10[M+H]+.步驟7：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基l)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸甲酯將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸甲酯(117mg,0.26mmol,1eq)和4'-氯-6-(碘甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1'-聯(lián)苯(104mg,0.29mmol,1eq)加入到5mLDMF和1mL三乙胺中，90℃反應(yīng)15h。將反應(yīng)液倒入水中，EA萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干過柱，PE/EA(v/v)＝3/1過柱，得橙黃色油狀物103mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.29–7.24(m,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),6.70(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.46(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),6.41(d,J＝2.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.52(d,J＝60.3Hz,2H),2.70(s,2H),2.42(d,J＝64.8Hz,2H),2.22(d,J＝20.7Hz,2H),1.97(s,2H),1.88(s,2H),1.43(t,J＝6.4Hz,2H),0.95(s,6H),0.70(s,4H)；MS-ESI,m/z:611.25[M+H]+。步驟8：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基l)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸甲酯(100mg,0.163mmol,1.0eq)加入到甲醇(5mL)中，再加入3mL氫氧化鈉(130mg,0.23mmol,2eq)水溶液，60℃反應(yīng)4h。倒入水中，調(diào)節(jié)PH＝2，DCM萃取，旋干得產(chǎn)品100mg。MS-ESI,m/z:597.3[M+H]+.步驟9：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)-N-((4-氟-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(40mg,0.184mmol,1.1eq)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)苯甲酸(100mg,0.167mmol,1.0eq)加入到6mL三氯氧磷中，85℃反應(yīng)4h。倒入20mL水中，用EA(10mL×3)萃取，分出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，旋干，過柱，PE/EA(v/v)＝2/1過出原料，DCM/EtOH(v/v)＝10/1過出產(chǎn)品，得白色粉末產(chǎn)品114mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.43(s,1H),8.76(d,J＝5.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝9.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.22(s,1H),5.47(s,1H),3.55(s,2H),2.65(s,2H),2.26–2.12(m,4H),1.95(s,2H),1.74(s,2H),1.42(d,J＝6.3Hz,2H),0.93(s,6H),0.63(s,4H)；MS-ESI,m/z:799.2[M+H]+.步驟10：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)-N-((4-氟-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(110mg,0.14mmol,1.0eq)和(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(47mg,0.41mmol,3eq)加入到5mLTHF中，再加入1mL三乙胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)2h。TLC點(diǎn)板分析，原料基本反應(yīng)完全，直接倒入水中，DCM萃取，用無水硫酸鈉干燥，旋干，過柱，DCM/MeOH(v/v)＝20/1做洗脫劑，得黃色固體產(chǎn)品95mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.16(s,1H),9.38(s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(t,J＝5.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(d,J＝9.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),6.58(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),6.16(d,J＝1.7Hz,1H),4.06(dd,J＝11.5,3.7Hz,2H),3.64–3.37(m,4H),3.34–3.26(m,2H),2.65(s,2H),2.46(s,1H),2.16(s,3H),2.02(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),1.96(s,2H),1.77(d,J＝12.8Hz,2H),1.64(s,2H),1.50–1.38(m,4H),0.93(s,6H),0.65(d,J＝35.6Hz,4H)；MS-ESI,m/z:894.25[M+H]+.實(shí)施例3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺步驟1：3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯將4'-氯-6-(碘甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1'-聯(lián)苯(0.10g,0.58mmol,1.0eq)加入到8mLTHF中，再加入氫化鈉(28mg,0.69mmol,1.2eq)，室溫反應(yīng)5min，再加入3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.10g,0.58mmol,1.0eq)，室溫反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，倒入水中，DCM萃取，旋干過柱，PE/EA(v/v)＝10/1做洗脫劑，得無色液體產(chǎn)品210mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),4.06(dd,J＝10.6,4.3Hz,1H),4.01–3.93(m,2H),3.74(dd,J＝9.5,4.2Hz,2H),3.70(s,2H),2.26(t,J＝6.4Hz,2H),2.05(s,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,2H),1.46(d,J＝10.2Hz,9H),1.02(d,J＝21.7Hz,6H).步驟2：3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷將3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.49mmol，1.0eq)加入到8mLDCM和0.3mL三氟乙酸，-10℃反應(yīng)5h。停止反應(yīng)，旋干溶劑和三氟乙酸，用二氯甲烷溶解粗產(chǎn)品，再加入碳酸鈉溶液洗，有機(jī)相旋干過柱，DMC/MeOH＝10/1做洗脫劑。得黃色油狀產(chǎn)品115mg。MS-ESI,m/z:306.20[M+H]+。步驟3：甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲酯將3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷(80mg,0.26mmol,1.0eq)和methyl2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(74mg,0.26mmol,1.0eq)，磷酸氫二鉀(120mg，0.78mmol，3.0eq)加入到5mLDMSO中，135℃反應(yīng)17h。停止反應(yīng)，倒入水中，DCM萃取，旋干過柱，PE/EA(v/v)＝3/1做洗脫劑，得產(chǎn)品53mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.39(s,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.26(s,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(d,J＝1.9Hz,1H),6.15(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.79(d,J＝2.1Hz,1H),4.28–4.18(m,1H),3.93(dd,J＝12.6,5.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.70(s,2H),3.62(dd,J＝8.4,4.4Hz,2H),2.23(t,J＝6.5Hz,2H),2.04(s,2H),1.47(t,J＝6.5Hz,2H),0.98(s,6H)；MS-ESI,m/z:572.30[M+H]+.步驟4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸將甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(50mg,0.087mmol,1.0eq)加入到1mLTHF中，再加入3mL甲醇，再加入3mL氫氧化鈉(35mg,0.87mmol,10eq)水溶液，45℃反應(yīng)過夜。停止反應(yīng)，冷卻后倒入10mL水中，調(diào)節(jié)PH＝2，再用EA萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干，得白色固體產(chǎn)品49mg。MS-ESI,m/z:558.20[M+H]+。步驟5：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸(50mg,0.089mmol,1.0eq)和3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(31mg,0.098mmol,1.1eq)加入到8mLDCM中，再加入EDCI(34mg,0.18mmol,2.0eq)和DMAP(13mg,0.107mmol,1.2eq)，室溫反應(yīng)7h。停止反應(yīng)，倒入水中，分出有機(jī)相，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干，過柱，PE/EA(v/v)＝1/1做洗脫劑，得黃色粉末產(chǎn)品35mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.14(s,1H),8.99(s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(t,J＝5.5Hz,1H),8.22(dd,J＝10.0,5.7Hz,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.52–7.42(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),6.57(s,1H),6.14–6.05(m,1H),5.48(d,J＝1.9Hz,1H),4.17(s,1H),4.05(dd,J＝11.6,3.7Hz,2H),3.94–3.82(m,2H),3.66(s,2H),3.57(dd,J＝8.8,4.0Hz,2H),3.45(t,J＝11.1Hz,2H),3.34–3.24(m,2H),2.20(t,J＝6.3Hz,2H),2.02(s,2H),1.76(d,J＝13.5Hz,2H),1.46(dd,J＝12.4,6.0Hz,4H),1.28(s,1H),0.96(s,6H)；MS-ESI,m/z:855.20[M+H]+。實(shí)施例4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)丙-1-炔-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺步驟1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯將1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-醇(0.23g，1.8mmol，1.02eq)和2-氟-4-溴苯甲酸甲酯(0.4g，1.7mmol，1.0eq)加入到二甘醇二甲醚(10mL)中，再加入磷酸鉀(0.47g，2.2mmol，1.3eq)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下115℃反應(yīng)24h。停止反應(yīng)，冷卻后倒入水中，EA萃取，旋干過柱，PE/EA(v/v)＝2/1做洗脫劑，得白色固體產(chǎn)品0.30g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.25(s,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.49–7.36(m,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),6.52(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),3.91(s,3H).步驟2：4'-氯-3,3-二甲基-6-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-2,3,4,5-四氫-1,1'-聯(lián)苯將4'-氯-6-(碘甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1'-聯(lián)苯(0.50g,1.4mmol,1.0eq)加入到5mLTHF中，再加入丙炔醇(85mg,1.5mmol,1.1eq)，再加入氫化鈉(61mg,1.5mmol,1.1eq)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫反應(yīng)5h。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入水中，DCM萃取，旋干，PE過柱純化，得到無色液體產(chǎn)品0.36g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.25(s,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.49–7.36(m,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),6.52(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),3.91(s,3H).步驟3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(200mg,0.58mmol,1eq)和4'-氯-3,3-二甲基-6-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-2,3,4,5-四氫-1,1'-聯(lián)苯(166mg,0.58mmol,1.1eq)加入到8mL乙腈和2mL三乙胺中，再加入PdCl2(PPh3)2(20mg,0.028mmol,0.05eq)和CuI(1.8mg,0.005mmol,0.01eq)，50℃反應(yīng)3h。停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后倒入水中，DCM萃取，旋干過柱，PE/EA(v/v)＝5/1做洗脫劑，得橙色油狀物0.25g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.51(s,1H),8.21(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.40(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(dd,J＝10.3,4.8Hz,3H),6.84(s,1H),6.51(s,1H),4.15(s,2H),3.91(s,3H),3.86(s,2H),2.24(t,J＝6.3Hz,2H),2.04(s,2H),1.45(t,J＝6.5Hz,2H),0.97(s,6H)；MS-ESI,m/z:555.20[M+H]+。步驟4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(250mg,0.45mmol,1.0eq)加入到1mLTHF中，再加入3mL甲醇，再加入3mL氫氧化鈉(180mg,4.5mmol,10eq)水溶液，45℃反應(yīng)3h。TLC點(diǎn)板分析，原料已經(jīng)反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，冷卻后倒入10mL水中，用PE萃取兩次，再調(diào)節(jié)PH＝2，再用EA萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干，得淡黃色色固體產(chǎn)品0.23g。MS-ESI,m/z:541.20[M+H]+.步驟5：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)丙-1-炔-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲氧基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸(120mg,0.22mmol,1.0eq)和3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(76mg,0.24mmol,1.1eq)加入到8mLDCM中，再加入EDCI(84mg,0.44mmol,2.0eq)和4-DMAP(32mg,0.27mmol,1.2eq)，室溫反應(yīng)6h。將反應(yīng)液倒入水中，分出有機(jī)相，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干，過柱，PE/EA＝1/1過出產(chǎn)品，得黃色粉末產(chǎn)品110mg。純度96.29％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):10.28(s,1H),9.17(s,1H),8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(t,J＝5.2Hz,1H),8.22(dd,J＝11.7,2.3Hz,2H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝9.3Hz,1H),6.69(d,J＝0.9Hz,1H),6.60(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H),4.11(s,2H),4.06(dd,J＝11.3,3.6Hz,2H),3.83(s,2H),3.51–3.40(m,2H),3.35–3.26(m,2H),2.21(t,J＝6.3Hz,2H),2.07–1.93(m,3H),1.77(d,J＝11.4Hz,2H),1.51–1.42(m,4H),0.96(s,6H)；MS-ESI,m/z:838.30[M+H]+。實(shí)施例5：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺步驟1：5-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧基羰基)苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯于100mL的單口瓶中加入2-Boc-八氫吡咯基[3,4-c]吡咯(0.73g,3.4mmol)，2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.00g,3.8mmol)，磷酸氫二鉀(2.28g,10mmol)，及40mL的DMSO，于130℃下反應(yīng)6h，冷卻至室溫，分別加入50mL的水和30mLEA，分層分液，水層用50mL的EA提取兩次，合并有機(jī)相用50mL的飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干過柱純化，得0.702g產(chǎn)品，收率43％。Rf(PE/EA(v/v)＝1/1)＝0.3。步驟2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酸甲酯于50mL的單口瓶中加入5-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧基羰基)苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.70g,1.5mmol)，30mL的DCM和1.5mL的TFA，在室溫下反應(yīng)過夜，旋除DCM和TFA，分別加入30mL1M的氫氧化鈉溶液和15mLEA，分層分液，水層用30mL的EA提取兩次，合并有機(jī)相，用30ml的飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，旋干得0.48g產(chǎn)品，收率87％，直接投入下一步反應(yīng)。步驟3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酸甲酯于50mL的單口瓶中加入2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酸甲酯(0.48g,1.3mmol)，4'-氯-6-(碘甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1'-聯(lián)苯(0.50g,1.4mmol)，三乙胺(0.58mL,3.8mmol)，及20mL的DMF攪拌升溫至90℃反應(yīng)4h，減壓旋蒸出DMF，分別加入20mL的水和EA，分層分液，有機(jī)層用10mL的飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得棕色油狀物，過柱純化(PE/EA＝1/1)得0.53g產(chǎn)品，收率：68％，Rf＝0.35(PE/EA＝2/1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.57(s,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.38–7.33(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.49–6.41(m,1H),6.36(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.01(d,J＝2.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.49–3.38(m,2H),3.02–3.00(m,2H),2.95–1.98(m,14H),0.96(s,6H).步驟4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酸于25mL的單口瓶中加入2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酸甲酯(0.23g,0.38mmol)，氫氧化鈉固體(0.15g,2.3mmol)，2mL的水和6mL的THF，加熱到45℃反應(yīng)過夜，TLC檢測反應(yīng)完成，旋出THF和甲醇，加入5mL的水溶解，用0.3NHClaq.調(diào)pH為1，析出白色固體，用5ml的乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得黃色粗品。過柱純化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1洗脫)得0.127g產(chǎn)品，收率：57％，Rf＝0.28(DCM/MeOH＝20/1)步驟5：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((4-氟-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺于25mL的單口瓶中加入2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲酸(0.127g，0.21mmol)，4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.05g，0.21mmol)，6mL的三氯氧磷，于85℃中反應(yīng)2h，TLC檢測反完成，冷卻至0℃，緩慢滴加入水淬滅反應(yīng)，用30mL的EA提取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得棕黑色固體。過柱純化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1洗脫)，得0.148g產(chǎn)品，收率：82％。Rf＝0.3(DCM/MeOH＝20/1)。步驟6：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺于25mL的單口瓶中加入2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((4-氟-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺(0.148g,0.18mmol)，4-氨甲基四氫吡喃(0.13g,1.11mmol)，10mL的THF和三乙胺(0.07mL,0.55mmol)，在室溫下反應(yīng)2h，TLC檢測反應(yīng)完成，加入30mL的EA和20mL的飽和食鹽水分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得粗品，過柱純化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得0.057g黃色固體，收率：34％，Rf＝0.4(DCM/MeOH＝20/1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.27(s,1H),8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(t,J＝4.9Hz,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),6.94(dd,J＝8.9,3.0Hz,3H),6.57(s,1H),6.31(dd,J＝9.1,1.4Hz,1H),5.70(s,1H),4.05(dd,J＝11.4,3.4Hz,2H),3.77(t,J＝6.2Hz,2H),3.45(t,J＝11.6Hz,2H),3.40–3.34(m,2H),3.29(t,J＝6.1Hz,2H),2.92(d,J＝11.4Hz,2H),2.82(s,2H),2.77(s,2H),2.45–1.32(m,12H),0.95(s,6H).實(shí)施例6-11：參照實(shí)施例1或2的合成方法，采用合適的原料進(jìn)行制備得到實(shí)施例6化合物；參照實(shí)施例3或合成方案2的合成方法，采用合適的原料進(jìn)行制備得到實(shí)施例7化合物；參照實(shí)施例3或合成方案2的合成方法，采用合適的原料進(jìn)行制備得到實(shí)施例8化合物；參照實(shí)施例4的合成方法，采用合適的原料進(jìn)行制備得到實(shí)施例9和實(shí)施例10化合物；參照實(shí)施例5的合成方法，采用合適的原料進(jìn)行制備得到實(shí)施例11化合物。生物活性測試生物活性測試?yán)?：本發(fā)明化合物體外活性測試所用實(shí)驗(yàn)試劑及供試品：RPMI1640培養(yǎng)基、二甲基亞砜(DMSO)、胎牛血清(FBS)；CellTiterGloassay試劑盒購自Promega；細(xì)胞株RS4；11購自ATCC。具體實(shí)驗(yàn)過程如下：1、細(xì)胞鋪板a.配制完全培養(yǎng)基，充分混勻。b.復(fù)蘇細(xì)胞，傳兩代左右選擇生長狀態(tài)良好的細(xì)胞株。c.將細(xì)胞培養(yǎng)瓶從培養(yǎng)箱中取出，核對瓶上標(biāo)記的細(xì)胞名稱，培養(yǎng)基類型及細(xì)胞數(shù)。d.用移液管將細(xì)胞懸液移入離心管中，800-1000rpm的轉(zhuǎn)速離心3-5分鐘。e.吸棄離心管中的細(xì)胞上清液。f.向離心管中加適當(dāng)體積的培養(yǎng)基，輕柔吹打使細(xì)胞重懸均勻。g.使用Vi-CellXR細(xì)胞計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)。h.將細(xì)胞懸液調(diào)至合適濃度。i.將細(xì)胞懸液加入底透壁白的96孔板中，100μl/孔。標(biāo)記細(xì)胞名稱，種板密度，日期等詳細(xì)信息，將培養(yǎng)板放置于CO2培養(yǎng)箱中過夜。2、供試品準(zhǔn)備和添加:a.用DMSO將化合物配制成10mM的stock儲存液b.2mM化合物的配制:各取20μl10mM的化合物加入到80μlDMSO中稀釋成2mM。c.以2mM為最高濃度，用DMSO逐步3倍稀釋，得到10個(gè)濃度梯度的化合物。3、供試品的添加:a.從相應(yīng)的化合物板中移取0.5μl加入過夜培養(yǎng)的細(xì)胞培養(yǎng)板中。b.在37℃培養(yǎng)箱中孵育72小時(shí)。4、檢測及分析a.化合物處理72小時(shí)后，在倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)，DMSO對照孔中的細(xì)胞生長狀態(tài)正常，未見有污染現(xiàn)象。b.將細(xì)胞培養(yǎng)板放置室溫中平衡30分鐘。c.將細(xì)胞活性檢測試劑100μl/孔加入培養(yǎng)板中。d.在振板機(jī)上混勻2分鐘，誘導(dǎo)細(xì)胞溶解。e.將96孔板在室溫中放置10分鐘，使其發(fā)光信號穩(wěn)定。f.粘貼白色的底膜于培養(yǎng)板底部，使用Enspire測板。g.記錄分析所得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。5、數(shù)據(jù)分析方法抑制率計(jì)算公式：Inhibition％＝[1-(T72sample-T72blank)/(T72DMSO-T72blank)]×100％藥物和細(xì)胞作用72小時(shí)后，T72sample、T72blank和T72DMSO分別指加藥孔的讀值、空白對照的讀值及0.5％DMSO陰性對照的讀值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示：表1本發(fā)明化合物的體外細(xì)胞(RS4；11)活性結(jié)論：如表1所示，本發(fā)明化合物均能很好地抑制細(xì)胞RS4；11的增殖，其中實(shí)施例1化合物，實(shí)施例2化合物、實(shí)施例8化合物、實(shí)施例10化合物的抑制活性更好。生物活性測試?yán)?：本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué)測試所用實(shí)驗(yàn)試劑及供試品：Propranolol(普萘洛爾(內(nèi)標(biāo)))、甲醇、乙酸銨、K2EDTA、甲酸、乙腈、MTBE(甲基叔丁基醚)、KolliphorHS15(聚乙二醇12羥基硬脂酸酯)、DMSO(二甲亞砜)均為市售可得；SD大鼠：雄性，6只，180-220g，7-8周齡，購自湖南斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限公司。具體實(shí)驗(yàn)過程如下：1、供試品配制按5％DMSO+5％KolliphorHS15+90％生理鹽水配置供試品溶液，具體根據(jù)每個(gè)化合物的溶解情況進(jìn)行調(diào)整，使化合物能完全溶解。2、動物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)3、動物給藥劑量表組別性別動物數(shù)量給藥劑量給藥濃度給藥體積IV雄性31mg/kg1mg/mL1mL/kgPO雄性35mg/kg1mg/mL5mL/kg4、溶液配制(1)供試品儲備液的配置：精密稱取適量供試品，用DMSO溶解，用乙腈稀釋至1mg/mL，搖勻即得。置于-20℃條件下保存待用。(2)內(nèi)標(biāo)物溶液配制：精密吸取一定量1mg/mLPropranolol儲備液，用水稀釋至100ng/mL。5、樣品分析采用液液萃取法處理樣品，進(jìn)行色譜分離，在三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀上，以多重反應(yīng)離子監(jiān)測(MRM)方式進(jìn)行定量分析，用儀器定量軟件對結(jié)果進(jìn)行濃度計(jì)算。6、血漿樣品預(yù)處理精密吸取30μL的血漿樣品，加入250μL內(nèi)標(biāo)，渦旋混合均勻。用1mL的MTBE提取一次，13000rpm，4℃下離心2min，吸取上清液800μL，于96孔氮吹儀中揮干，殘留物用150μL甲醇:水＝50:50復(fù)溶，渦旋混合，進(jìn)樣，進(jìn)樣量為8μL。7、標(biāo)準(zhǔn)樣品的制備準(zhǔn)確吸取適量的化合物儲備液，加入乙腈稀釋制成標(biāo)準(zhǔn)系列溶液。準(zhǔn)確吸取上述標(biāo)準(zhǔn)系列溶液各20μL，加入空白血漿180μL，渦旋混勻，配制成相當(dāng)于血漿濃度為3、5、10、30、100、300、1000、3000、5000和10000ng/mL的血漿樣品，均按3.5.1.“血漿樣品預(yù)處理”操作，每一濃度進(jìn)行雙樣本分析，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。8、分析方法使用LC/MS/MS法測定不同化合物給藥后大鼠血漿中的待測化合物含量。9、數(shù)據(jù)處理采用WinNonlin6.1軟件，非房室模型法計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示：表2本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)論：本發(fā)明化合物大鼠靜注和口服暴露量均高于venetoclax；半衰期相比venetoclax有明顯延長；體內(nèi)清除率也較venetoclax低。因此本發(fā)明化合物具有較好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)前第1頁1 2 3